Палбоциклиб , продаваемый под торговой маркой Ibrance , среди прочих, является препаратом, разработанным Pfizer для лечения HR - положительного и HER2 -отрицательного рака молочной железы . Это селективный ингибитор циклинзависимых киназ CDK4 и CDK6 . [5] [6] Палбоциклиб был первым ингибитором CDK4/6, одобренным в качестве терапии рака. [7]
Это селективный ингибитор циклинзависимых киназ CDK4 и CDK6 . [5] [6]
В фазе G1 клеточного цикла клетки млекопитающих должны пройти контрольную точку, известную как точка рестрикции «R», чтобы завершить клеточный цикл и разделить. Комплекс CDK4 и CDK6 с циклином D запускает фосфорилирование белка ретинобластомы , Rb, что позволяет клетке пройти R и совершить деление . [8] Регуляция одного или нескольких белков, участвующих в этой контрольной точке, утрачивается при многих видах рака. Однако, ингибируя CDK4/6, палбоциклиб гарантирует, что комплекс циклин D-CDK4/6 не сможет помочь в фосфорилировании Rb. Это не позволяет клетке пройти R и выйти из G1, и, в свою очередь, продолжить клеточный цикл. [8]
Палбоциклиб принимается ежедневно перорально с пищей в течение цикла из 21 дня активного приема лекарств, за которым следует неделя воздержания. В настоящее время палбоциклиб назначается в качестве комбинированной терапии с летрозолом или фулвестрантом . [9] Пациенты также не должны употреблять ингибиторы или индукторы CYP3A во время приема палбоциклиба. Информация FDA также предостерегает от употребления продуктов грейпфрута во время приема палбоциклиба, чтобы избежать негативных взаимодействий . [9]
Препарат был рассмотрен и одобрен в рамках ускоренных программ приоритетного рассмотрения и прорывной терапии Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 3 февраля 2015 года в качестве лечения (в сочетании с летрозолом) для пациентов с эстроген-рецептор-положительным (ER+) прогрессирующим раком молочной железы. [10] Это было ускоренное одобрение . [11]
В марте 2017 года FDA предоставило очередное одобрение палбоциклибу для лечения рака молочной железы с положительным результатом на гормональный рецептор (HR) и отрицательным результатом на рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) при прогрессирующем или метастатическом раке молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы . [12]
Испытание фазы III , PALOMA-2, было полностью набрано к февралю 2015 года и сообщило о положительных результатах в апреле 2016 года. [13] Результаты испытания PALOMA-2, опубликованные в ноябре 2016 года, показали значительно более длительную выживаемость без прогрессирования у пациентов, принимавших палбоциклиб в сочетании с летрозолом, по сравнению с пациентами, принимавшими летрозол и плацебо. Выживаемость без прогрессирования оценивалась по рентгенологически подтвержденному прогрессированию заболевания по критериям RECIST или смерти во время исследования. На момент публикации было недостаточно данных по общей выживаемости, и окончательный анализ планируется после того, как произойдет в общей сложности 390 смертей в соответствии с протоколом и по согласованию с регулирующими органами. Следует отметить, что было отмечено, что добавление палбоциклиба вызвало более высокие показатели миелотоксических событий в исследовании. [14]
Препарат был одобрен для использования в Европейском союзе в ноябре 2016 года в качестве лечения гормонального рецептора (HR) положительного, человеческого эпидермального фактора роста 2 рецептора (HER2) отрицательного местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, либо в сочетании с ингибитором ароматазы , либо, для женщин, которые ранее получали эндокринную терапию , в сочетании с фулвестрантом. Женщинам в пре- или перименопаузе следует также назначать агонист лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона . [15]
В декабре 2017 года палбоциклиб был одобрен для использования Национальной службой здравоохранения после прохождения процедуры Шотландского консорциума лекарственных средств для лекарств, используемых для лечения очень редкого и терминального рака молочной железы. [16]
Большинство пациентов, принимающих палбоциклиб, испытывают нейтропению , состояние, при котором у пациента аномально низкое количество нейтрофилов . Этот побочный эффект влияет на иммунную систему и, таким образом, вероятно, ответственен за второй по частоте побочный эффект — инфекцию . [17] Лейкопения и анемия также часто встречаются у пациентов, принимающих палбоциклиб. [17] Более 10% пациентов также испытывают побочные эффекты, такие как усталость , тошнота , диарея , респираторная инфекция , головная боль , тромбоцитопения , рвота и снижение аппетита. [18] [17] FDA также указывает, что пациенты должны быть бдительны и следить за собой на предмет любых признаков тромбоэмболии легочной артерии . FDA также предупреждает, что женщины должны знать, что лекарство может оказывать вредное воздействие на плод , и поэтому его не следует принимать во время беременности. [9]
Одобрение FDA и EMA для палбоциклиба зависит от результатов клинических испытаний относительно выживаемости без прогрессирования (PFS). Однако, хотя данные оказались многообещающими (одно исследование [19] имело p-значения, очень близкие к порогу значимости, которые при дальнейших клинических испытаниях могут продемонстрировать статистическую значимость), по состоянию на 2019 год [обновлять]не было выявлено существенного улучшения общей выживаемости (OS) при приеме палбоциклиба. Например, в исследовании PALOMA-2 более 70% пациентов, получавших лечение палбоциклибом и летрозолом, прогрессировали на 40 месяцев. [20] Это препятствовало всемирному признанию препарата, поскольку экономический анализ не показал, что палбоциклиб экономически эффективен.
Устойчивость de novo к палбоциклибу подразумевает множество целей как выше, так и ниже пути CDK4/6 к Rb. Повышенная экспрессия фактора транскрипции E2F2 способна способствовать устойчивости к ингибированию CDK4/6 больше, чем просто потеря Rb (прямая нисходящая цель CDK4/6). [21] Палбоциклиб менее эффективен у пациентов, чьи клетки рака молочной железы сверхэкспрессируют циклин E1 или E2 , и Brk (киназу, связанную с опухолью молочной железы). Brk — это внутриклеточная киназа, которая сверхэкспрессируется в 60% случаев рака молочной железы и амплификация которой приводит к повышению фосфорилирования Y88 белка p27, а также повышению активности циклина D и CDK4, тем самым делая раковые клетки более устойчивыми к палбоциклибу. [21]
Исследование 2018 года показало, что мутации в пути, совершенно не связанном с осью CDK4/6-Rb, также связаны с устойчивостью к палбоциклибу. Потеря супрессора опухоли FAT1 способствовала устойчивости к ингибиторам CDK4/6 через путь Hippo , сигнальный путь, известный тем, что функционирует как супрессор опухоли. [22] Ранее предполагалось, что FAT1 является супрессором опухоли и онкогеном, хотя никогда ранее явно не связывался с устойчивостью. Группа обнаружила, что подавленные FAT1 клетки требовали значительно более высоких доз ингибиторов CDK4/6 для того, чтобы блокировать пролиферацию клеток рака молочной железы in vivo . [22]
Палбоциклиб показан при метастатических клетках рака молочной железы HR+, HER2-. Поскольку ингибирование CDK4/6 действует непосредственно ниже целей эндокринной терапии, перекрестная резистентность к терапии может развиться в результате прогрессирования у пациента на гормональной терапии. Однако в целом эндокринно-резистентные опухоли способны сохранять чувствительность к ингибированию CDK4/6, с особым успехом, засвидетельствованным у пациентов, получавших комбинированную терапию палбоциклибом с эндокринной терапией. [20] Например, исследование PALOMA-3, в котором изучалось преимущество палбоциклиба и фулвестранта по сравнению с одним фулвестрантом, показало, что комбинированный режим лечения улучшил PFS как у пациентов с мутацией ESR1 , так и у пациентов с диким типом ctDNA ESR1 . Такие результаты указывают на то, что ингибиторы CDK4/6 эффективны независимо от статуса мутации ESR1 , маркера, который в противном случае показал бы, что у пациента есть эндокринная резистентность. [23]
Определенные проявления резистентности к эндокринной терапии могут дополнительно сенсибилизировать рак молочной железы к ингибиторам CDK4/6. Например, дефициты в репарации несоответствий, вызванные мутацией MutL в раке молочной железы ER+, избегают ингибирования CDK4, опосредованного CHK2, тем самым приводя к эндокринной резистентности. [20] Однако было показано, что ингибиторы CDK4/6 высокоэффективны в клетках рака молочной железы ER+ с дефектом MutL, и MutL имеет потенциал в качестве биомаркера для выявления пациентов, которые в высшей степени подходят для лечения ингибиторами CDK4/6.
Исследователи из Института Даны Фарбер обнаружили, что клетки рака молочной железы, у которых развилась резистентность к палбоциклибу, были повторно сенсибилизированы к препарату после семидневного «каникул лечения». [24] Ученые связали первоначальное развитие резистентности с увеличением экспрессии CDK6 (но не CDK4, другой мишени палбоциклиба), со специфическим механизмом повышения регуляции CDK6, происходящим из подавления пути TGF-β через микроРНК miR-432-5p . Ученые сделали это открытие, заметив, что в лабораторных условиях все клетки рака молочной железы в чашке Петри приобретали резистентность в одно и то же время, что противоречит классическим моделям приобретения резистентности, в которых одна или две клетки становятся резистентными, а затем расширяются, охватывая большую часть опухоли по мере деления. Эти клетки, устойчивые к палбоциклибу, также не содержали определенной мутации, а скорее становились резистентными через экзосомы и продолжали распространять эту резистентность на соседние клетки через экзосомы. Хотя механизм этой резистентности пока не выяснен, он открывает путь для дальнейших исследований совершенно нового метода, посредством которого раковые клетки приобретают резистентность. С другой стороны, это говорит о том, что пациенты, которые, по-видимому, прогрессируют на палбоциклибе, могут выиграть от более длительного лечения после лечебного отпуска, во время которого их опухоли «перезагружаются».
Существует множество способов, с помощью которых раковые клетки становятся устойчивыми к палбоциклибу, с механизмами устойчивости, включающими множественные цели и процессы на протяжении всего пути, в котором действует палбоциклиб. Предыдущие исследования оценивают, что клетки рака молочной железы демонстрируют адаптацию к палбоциклибу уже через 72 часа после лечения. [21] Было показано, что доказательства этого «опосредованы неканонической активацией комплексов циклин D1/CDK2, которые, в свою очередь, вызывают восстановление экспрессии циклин E2 и [последующий] вход в S-фазу, несмотря на ингибирование CDK4/6» выше этих двух целей. [21] Кроме того, по оценкам, приблизительно 10% пациентов имеют первичную резистентность к ингибиторам CDK4/6 (резистентность до лекарственной терапии). [25] Например, пациенты, у которых на исходном уровне наблюдаются признаки функциональной потери Rb, вряд ли получат пользу от ингибирования CDK4/6, как и пациенты, у которых на исходном уровне наблюдаются признаки повышенной экспрессии циклина E1 или высокое соотношение CCNE1/RB. [25]
В апреле 2015 года в исследовании PALOMA-3 было объявлено, что добавление палбоциклиба превосходило монотерапию фулвестрантом в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания . [26]
В исследовании фазы II PALOMA-1, представленном на ежегодном собрании Американской ассоциации по исследованию рака в апреле 2014 года, было показано, что добавление палбоциклиба к летрозолу значительно замедляет прогрессирование распространенного рака (медианная продолжительность жизни без прогрессирования увеличилась с 10,2 месяцев до 20,2 месяцев), но не было показано, что оно оказывает статистически значимое влияние на увеличение общей продолжительности жизни пациентов . [27] [28] [29]
Компания Pfizer 31 мая 2020 года объявляет результаты запланированного анализа эффективности и бесполезности. Результаты показывают, что при использовании в сочетании с послеоперационной эндокринной терапией «маловероятно, что она покажет статистически значимое улучшение первичной конечной точки инвазивной безрецидивной выживаемости (iDFS)». [30] Испытание проводилось на пациентах мужского и женского пола с HR-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы ранней стадии.
По данным Национального института рака NIH, в настоящее время проводится 39 активных клинических испытаний палбоциклиба как отдельного препарата или в сочетании с другими препаратами. В то время как большинство из них изучают дальнейшее использование палбоциклиба для лечения рака груди, другие испытания изучают потенциальное применение палбоциклиба при раке головы и шеи, немелкоклеточном раке легких , рецидивирующих метастазах в мозг, плоскоклеточной карциноме, опухолях центральной нервной системы и других солидных типах опухолей. [31]
В декабре 2017 года компания Pfizer объявила, что исследование PALOMA-2, продолжающееся исследование фазы III, сочетающее палбоциклиб с летрозолом, показало снижение риска прогрессирования заболевания среди участников исследования на 44%. Исследование также продемонстрировало более чем годовое улучшение медианной выживаемости без прогрессирования для пациентов, получавших комбинированную терапию (по сравнению с летрозолом в отдельности). Медианное время наблюдения за пациентами в исследовании PALOMA-2 теперь превышает три года, что делает его самыми длительными отслеживаемыми данными для исследования фазы III ингибитора CDK4/6. [7]
Палбоциклиб в настоящее время проходит 2 фазу клинических испытаний в качестве комбинированного лечения с пероральными SERD для ER+ / HER2- рака груди. Исследования включают палбоциклиб плюс ринтодестрант G1 Therapeutic [32] и Zn-c5 Zentalis. [33]
У палбоциклиба в настоящее время на рынке или в клинических испытаниях есть несколько прямых конкурентов. В сентябре 2017 года абемациклиб , еще один селективный ингибитор CDK4/6, принадлежащий и производимый Eli Lilly , был одобрен для HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного метастатического рака молочной железы как в сочетании с фулвестрантом, так и в качестве монотерапии . В марте 2017 года FDA также одобрило рибоциклиб , принадлежащий Novartis , в качестве комбинированной терапии с ингибиторами ароматазы для показаний, аналогичных показаниям палбоциклиба и рибоциклиба. Примечательно, что рибоциклиб, по-видимому, также оказывает ингибирующее действие на активность циклина D3 /CDK6. [34] У G1 Therapeutics [35] также есть ингибитор CDK4/6, трилациклиб , который находится на рассмотрении FDA (целевая дата принятия решения 15 февраля 2021 года) для использования при мелкоклеточном раке легких. [36]
Ibrance «можно заказать через избранные» специализированные аптеки , и «он продается по цене $9850 за 30 дней или $118200 за годовой запас до скидок». [37] Согласно заявлению нью-йоркской компании Pfizer, цена «не является той стоимостью, которую платит большинство пациентов или плательщиков», поскольку большинство рецептов выдаются через медицинские планы, которые договариваются о скидках на лекарства или получают предписанные правительством ценовые уступки. [37] В Соединенных Штатах специализированные аптеки выписывают рецепты на лекарства, которые обычно стоят дорого. [38] [39]
В феврале 2017 года Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) в Соединенном Королевстве опубликовал заявление, в котором говорилось, что стоимость препарата Ибранс (приблизительно 3700 долларов США/28 дней) не оправдывает дополнительных преимуществ для здоровья. [40] Было заявлено, что с учетом побочных эффектов, вызываемых препаратом Ибранс, это не является экономически эффективным лекарством для одобрения NICE. [41] В то время годовое лечение палбоциклибом и таким препаратом, как фулвестрант, стоило 106 105 долларов США (79 650 фунтов стерлингов). [41] В ноябре 2017 года NICE объявил, что после переговоров с Pfizer цена будет снижена, и препарат будет рекомендован к применению. [42]
