stringtranslate.com

Этанерцепт

Этанерцепт , продаваемый под торговой маркой Enbrel, среди прочего, является биологическим медицинским продуктом , который используется для лечения аутоиммунных заболеваний путем вмешательства в фактор некроза опухоли (ФНО), растворимый воспалительный цитокин, действуя как ингибитор ФНО . Он имеет одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ревматоидного артрита , ювенильного идиопатического артрита и псориатического артрита , бляшечного псориаза и анкилозирующего спондилита . Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) является «главным регулятором» воспалительного (иммунного) ответа во многих системах органов. Аутоиммунные заболевания вызваны сверхактивным иммунным ответом. Этанерцепт имеет потенциал для лечения этих заболеваний путем ингибирования ФНО-альфа. [19]

Этанерцепт — это слитый белок, полученный с помощью рекомбинантной ДНК . Он соединяет рецептор TNF с константным концом антитела IgG1. Во-первых, разработчики выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген растворимого рецептора TNF 2 , который является рецептором, связывающимся с фактором некроза опухоли-альфа. Во-вторых, они выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген для Fc- конца иммуноглобулина G1 (IgG1). В-третьих, они связали ДНК рецептора TNF 2 с ДНК Fc IgG1. Наконец, они экспрессировали связанную ДНК для получения белка, который связывает белок рецептора TNF 2 с белком Fc IgG1. [20]

Прототипический слитый белок был впервые синтезирован и показал свою высокую активность и необычайную стабильность в качестве средства для блокады ФНО in vivo в начале 1990-х годов Брюсом А. Бейтлером , академическим исследователем, работавшим тогда в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета в Далласе , и его коллегами. [21] [22]

Эти исследователи также запатентовали белок, [23] продав все права на его использование Immunex , биотехнологической компании из Сиэтла, которая была приобретена Amgen в 2002 году. [24]

Это большая молекула с молекулярной массой 150 кДа , которая связывается с TNFα и снижает его роль в расстройствах, связанных с избыточным воспалением у людей и других животных, включая аутоиммунные заболевания, такие как анкилозирующий спондилит , [25] ювенильный ревматоидный артрит , псориаз , псориатический артрит , ревматоидный артрит и, потенциально, в ряде других расстройств, опосредованных избытком TNFα. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [26]

Медицинское применение

В США этанерцепт показан для:

В Европейском Союзе этанерцепт показан для лечения:

Неопознанные использования

Американский врач Эдвард Тобиник пытался использовать этанерцепт для лечения хронической неврологической дисфункции после инсульта и черепно-мозговой травмы [33] и выдал патенты США [34] и других стран. Стивен Новелла, пишущий для Science-Based Medicine , сказал, что «врачам неэтично практиковать за пределами своей области компетенции и опыта». Тобиник подал в суд на Новеллу в ответ и проиграл. [35] Американская академия неврологии сообщила , что относительно этого лечения «недостаточно доказательств для определения его эффективности и что лечение может быть связано с неблагоприятными исходами и высокой стоимостью». [36]

Побочные эффекты

2 мая 2008 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) поместило предупреждение в черную рамку относительно этанерцепта из-за ряда серьезных инфекций, связанных с этим препаратом. [37] Серьезные инфекции и сепсис , включая летальные исходы, были зарегистрированы при использовании этанерцепта, включая реактивацию латентных инфекций туберкулеза и гепатита B. [16] [38]

Реакции в месте инъекции, такие как покраснение и боль, являются распространенными и наблюдаются примерно в 11,4% случаев. [39]

Механизм действия

Этанерцепт снижает эффект естественно присутствующего ФНО и, следовательно, является ингибитором ФНО , функционируя как рецептор-ловушка , который связывается с ФНО. [40]

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНОα) — это цитокин , вырабатываемый лимфоцитами и макрофагами , двумя типами белых кровяных клеток . Он опосредует иммунный ответ, привлекая дополнительные белые кровяные клетки к местам воспаления и через дополнительные молекулярные механизмы, которые инициируют и усиливают воспаление. Ингибирование его действия этанерцептом снижает воспалительную реакцию, что особенно полезно для лечения аутоиммунных заболеваний .

Существует два типа рецепторов ФНО : те, которые встроены в белые кровяные клетки, которые реагируют на ФНО, высвобождая другие цитокины , и растворимые рецепторы ФНО, которые используются для дезактивации ФНО и притупления иммунного ответа. Кроме того, рецепторы ФНО находятся на поверхности практически всех ядросодержащих клеток (эритроциты, которые не имеют ядра, не содержат рецепторов ФНО на своей поверхности). Этанерцепт имитирует ингибирующее действие естественных растворимых рецепторов ФНО, разница в том, что этанерцепт, поскольку он является слитым белком, а не простым рецептором ФНО, имеет значительно более длительный период полураспада в кровотоке и, следовательно, более глубокий и продолжительный биологический эффект, чем естественный растворимый рецептор ФНО. [41]

Структура

Этанерцепт производится из комбинации двух естественных растворимых человеческих рецепторов ФНО массой 75 килодальтон, связанных с Fc-фрагментом IgG1. [42] Эффект представляет собой искусственно созданный димерный слитый белок. [42] Этанерцепт представляет собой сложную молекулу, содержащую 6 N-гликанов, до 14 O-гликанов и 29 дисульфидных мостиковых структур. [43] [44] [45]

История

Первый патент, связанный с этанерцептом, был подан компанией Immunex в сентябре 1989 года. [46] Белок слияния был разработан Брюсом А. Бейтлером, академическим исследователем, работавшим тогда в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета в Далласе, и его коллегами, которые запатентовали его и передали права по лицензии в 1995 году компании Immunex. [47] Другой патент на такую ​​технологию белка слияния от Брайана Сида из Массачусетской больницы общего профиля был передан по лицензии компании Immmunex в 1997 году. [48]

Этанерцепт был одобрен для использования в Соединенных Штатах в ноябре 1998 года. [16] [49]

Этанерцепт был одобрен для использования в Европейском Союзе в феврале 2000 года. [17]

Общество и культура

Экономика

Розничная цена этанерцепта в США со временем выросла. В 2008 году стоимость этанерцепта составляла 1500 долларов США в месяц или 18 000 долларов США в год. [50] К 2011 году стоимость превысила 20 000 долларов США в год. [51] [52] В 2013 году исследование Международной федерации планов здравоохранения (IFHP) показало, что средняя стоимость этанерцепта в США составляла 2225 долларов США в месяц или 26 700 долларов США в год. [53] В отчете IFHP также были обнаружены значительные различия в ценах, взимаемых с различных планов медицинского страхования США, от 1946 долларов США в месяц на 25-м процентиле до 4006 долларов США в месяц на 95-м процентиле. [53]

Этанерцепт в США стоит дороже, чем в других странах. [53] По состоянию на 2013 год средние ежемесячные расходы в обследованных странах варьировались от 1017 долларов США в Швейцарии до 1646 долларов США в Канаде, по сравнению со средней ежемесячной стоимостью в 2225 долларов США в месяц в США. [53]

Amgen продает этанерцепт в США и Канаде, в то время как Pfizer , Inc. продает препарат за пределами США и Канады. [51] Продажи в США и Канаде составили 3,5 млрд долларов в 2010 году. [51] Продажи этанерцепта за пределами США и Канады составили 3,3 млрд долларов в 2010 году. [54]

Патенты

Срок действия патента на этанерцепт должен был истечь в октябре 2012 года [55] , но в Соединенных Штатах был выдан второй патент, предоставляющий эксклюзивность еще на 16 лет. [56]

До продления казалось маловероятным, что дженерик будет доступен. Как биологический препарат, этанерцепт подчиняется законам, отличным от законов, применяемых к химическим формулам. Во многих странах не разрешается производство дженериков-биопрепаратов. Однако в Европейском союзе и Соединенных Штатах (Закон о ценовой конкуренции и инновациях в области биологических препаратов 2009 года) действует система одобрения дженериков-биопрепаратов ( биоаналогов ), которая «требует обязательного клинического тестирования и периодического обзора». [57]

В апреле 2013 года крупнейшая индийская фармацевтическая компания Cipla объявила о запуске первого биоаналога Этанерцепта в Индии под торговой маркой Этасепт для лечения ревматических заболеваний. [58]

Биоаналоги

В январе 2016 года Бенепали был одобрен для использования в Европейском Союзе. [1]

В феврале 2017 года препарат Лифмиор был одобрен для использования в Европейском Союзе. [59] Он был отозван с рынка в феврале 2020 года. [60]

В июне 2017 года препарат Erelzi был одобрен для использования в Европейском Союзе. [3]

В марте 2019 года YLB113 (биоаналог этанерцепта от YL Biologics) был одобрен в Японии. [61]

В апреле 2019 года Eticovo получил одобрение FDA. [62] [63]

В мае 2020 года Nepexto был одобрен для использования в Европейском Союзе. [7]

Препараты Rymti и Etera были одобрены для медицинского применения в Австралии в октябре 2020 года. [9] [64] [8] [6]

Ссылки

  1. ^ ab "Benepali EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Получено 2 апреля 2020 г.
  2. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada . 14 марта 2017 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  3. ^ ab "Erelzi EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Получено 2 апреля 2020 г.
  4. ^ "Артрит". Health Canada . 8 мая 2018 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  5. ^ "Regulatory Decision Summary for Erelzi". Портал лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 6 апреля 2017 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  6. ^ abc "Etera ARTG". Therapeutic Goods Administration (TGA) . Архивировано из оригинала 13 июня 2021 г. . Получено 12 июня 2021 г. .
  7. ^ abc "Nepexto EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 24 марта 2020 г. Получено 4 марта 2023 г.
  8. ^ abc "Rymti ARTG". Therapeutic Goods Administration (TGA) . Архивировано из оригинала 13 июня 2021 г. . Получено 12 июня 2021 г. .
  9. ^ ab "Австралийский отчет об оценке препарата этанерцепт" (PDF) . Февраль 2021 г.
  10. ^ "Использование этанерцепта во время беременности". Drugs.com . 24 января 2020 г. . Получено 13 августа 2020 г. .
  11. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  12. ^ "Rymti Summary Basis of Decision". Health Canada . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 27 мая 2023 г. Получено 10 марта 2023 г.
  13. ^ "Бенепали 25 мг раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 25 января 2021 г. . Получено 12 июня 2021 г. .
  14. ^ "Энбрел 25 мг раствор для инъекций в предварительно заполненной ручке - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 8 июня 2021 г. . Получено 12 июня 2021 г. .
  15. ^ "Erelzi 50 мг раствор для инъекций в предварительно заполненной ручке - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 25 мая 2021 г. . Получено 12 июня 2021 г. .
  16. ^ abcdefgh "Enbrel-etanercept solution Enbrel-etanercept kit". DailyMed . Получено 17 апреля 2021 г.
  17. ^ abcdefghijkl "Enbrel EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Получено 2 апреля 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  18. ^ "Информация о продукте Nepexto". Единый реестр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 г.
  19. ^ Feldmann M, Maini RN (октябрь 2003 г.). «Премия Lasker Clinical Medical Research Award. TNF определен как терапевтическая мишень при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях». Nature Medicine . 9 (10): 1245–1250. doi :10.1038/nm939. PMID  14520364. S2CID  52860838.
  20. ^ «Лекарства@FDA: Лекарства, одобренные FDA».
  21. ^ Peppel K, Crawford D, Beutler B (декабрь 1991 г.). «Рецептор фактора некроза опухоли (ФНО) — химерный белок тяжелой цепи IgG как двухвалентный антагонист активности ФНО». Журнал экспериментальной медицины . 174 (6): 1483–1489. doi :10.1084/jem.174.6.1483. PMC 2119031. PMID  1660525 . 
  22. ^ Peppel K, Poltorak A, Melhado I, Jirik F, Beutler B (ноябрь 1993 г.). «Экспрессия ингибитора ФНО у трансгенных мышей». Журнал иммунологии . 151 (10): 5699–5703. doi :10.4049/jimmunol.151.10.5699. PMID  7693816. S2CID  10859938.
  23. ^ Номер патента США: 5,447,851
  24. ^ "Препарат от артрита эффективен при депрессии у больных псориазом". Архивировано из оригинала 20 октября 2007 г. Получено 10 января 2008 г.
  25. ^ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R (июнь 2007 г.). «Улучшение результатов, сообщаемых пациентами, у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших этанерцепт в дозе 50 мг один раз в неделю и 25 мг два раза в неделю». Ревматология . 46 (6): 999–1004. doi : 10.1093/rheumatology/kem069 . PMID  17389658.
  26. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  27. ^ Siegel YP (2 ноября 1998 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения ревматоидного артрита» (PDF) . Письмо Салли Гулд. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 14 апреля 2015 г.
  28. ^ Weiss KD (27 мая 1999 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения полиартикулярного течения ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА)» (PDF) . Письмо Салли Гулд. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 14 апреля 2015 г.
  29. ^ Weiss KD (15 января 2002 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения псориатического артрита». Письмо Салли Гулд. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 14 апреля 2015 г.
  30. ^ Keegan P (24 июля 2003 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения анкилозирующего спондилита» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 14 апреля 2015 г.
  31. ^ Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E и др. (апрель 2015 г.). «Ингибиторы ФНО-альфа при анкилозирующем спондилите». База данных систематических обзоров Cochrane . 2015 (4): CD005468. doi :10.1002/14651858.CD005468.pub2. PMC 11200207. PMID  25887212. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  32. ^ Уолтон М. (30 апреля 2004 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения умеренного и тяжелого бляшечного псориаза» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 14 апреля 2015 г.
  33. ^ «Новая надежда для выживших после инсульта и черепно-мозговой травмы». Springer Select. 31 октября 2012 г. Получено 17 ноября 2018 г.
  34. ^ US 8900583, Tobinick EL, «Методы лечения черепно-мозговых травм с использованием биологических препаратов», опубликовано 2014-12-02 
  35. ^ «Еще одна победа в деле о свободе слова в иске о клевете, замаскированном под жалобу на товарный знак». Above the Law . 24 февраля 2017 г. Получено 27 июня 2022 г.
  36. ^ "Практическое руководство: этанерцепт при постинсультной инвалидности" (pdf) . Американская академия неврологии. 6 июня 2016 г.
  37. ^ "Wyeth и Amgen усиливают предупреждение об опасных для жизни инфекциях при приеме кожного препарата Enbrel". Архивировано из оригинала 5 мая 2008 года . Получено 2 мая 2008 года .
  38. ^ Обновление безопасности антагонистов ФНО-α: инфликсимаб и этанерцепт (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). стр. 13–14. Архивировано из оригинала (PDF) 24 сентября 2015 г. Получено 20 декабря 2013 г.
  39. ^ Ким П. Дж., Лансанг Р. П., Вендер Р. (июль 2023 г.). «Систематический обзор и метаанализ реакций в месте инъекции в рандомизированных контролируемых испытаниях биологических инъекций». Журнал кожной медицины и хирургии . 27 (4): 358–367. doi :10.1177/12034754231188444. PMC 10486173. PMID  37533141 . 
  40. ^ Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C и др. (август 2007 г.). «Доминантно-негативные ингибиторы растворимого ФНО ослабляют экспериментальный артрит, не подавляя врожденный иммунитет к инфекции». Журнал иммунологии . 179 (3): 1872–1883. doi : 10.4049/jimmunol.179.3.1872 . PMID  17641054.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  41. ^ Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Wilner S, Kaur K, Han C, et al. (сентябрь 2005 г.). «Исследование этанерцепта, ингибитора фактора некроза опухоли-альфа, при рецидивирующем раке яичников». Журнал клинической онкологии . 23 (25): 5950–5959. doi :10.1200/JCO.2005.04.127. PMID  16135466.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  42. ^ ab Smola MG, Soyer HP, Scharnagl E (октябрь 1991 г.). «Хирургическое лечение выбухающей дерматофибросаркомы. Ретроспективное исследование 20 случаев с обзором литературы». Европейский журнал хирургической онкологии . 17 (5): 447–453. PMID  1936291.
  43. ^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM и др. (январь 2014 г.). «Анализ N- и O-гликозилирования этанерцепта с использованием жидкостной хроматографии и квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии, оснащенной функцией диссоциации с переносом электронов». Аналитическая химия . 86 (1): 576–584. doi :10.1021/ac402726h. PMID  24308717.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  44. ^ Мукаи Ю., Накамура Т., Ёсикава М., Ёсиока Ю., Цунода С., Накагава С. и др. (ноябрь 2010 г.). «Раскрытие структуры комплекса TNF-TNFR2». Научная сигнализация . 3 (148): ра83. doi : 10.1126/scisignal.2000954. PMID  21081755. S2CID  24226117.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  45. ^ Ламанна В.К., Майер Р.Э., Рупрехтер А., Фукс М., Хигель Ф., Фрич С. и др. (июнь 2017 г.). «Структурно-функциональная связь дисульфидных связей в этанерцепте». Научные отчеты . 7 (1): 3951. Бибкод : 2017NatSR...7.3951L. дои : 10.1038/s41598-017-04320-5. ПМЦ 5479810 . ПМИД  28638112. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  46. ^ Норман П. (январь 2017 г.). «Биоаналоги Энбрела и этанерцепта: история двух патентных систем». Pharmaceutical Patent Analyst . 6 (1): 5–7. doi :10.4155/ppa-2016-0043. PMID  28201948.
  47. ^ Gardner J (1 ноября 2021 г.). «Тридцатилетняя монополия: как Amgen построила патентные чащи вокруг своего самого продаваемого препарата».
  48. ↑ Ковальчик Л. (24 марта 2002 г.). «Выгодные лицензионные сделки с фармацевтическими и биотехнологическими фирмами поднимают этические вопросы для больниц».
  49. ^ "Информация об одобрении продукта Etanercept - Лицензионное действие 12/2/98". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 18 января 2017 г. Получено 4 июня 2020 г.
  50. ^ "Что стоит за колоссальными ценниками на новейшее поколение лекарств: история производства Enbrel, популярного препарата Amgen от ревматоидного артрита, дает представление о том, почему биоинженерные препараты такие дорогие". Кэрол М. Остром, Seattle Times, 18 августа 2008 г.
  51. ^ abc Pollock A (23 ноября 2011 г.). «Новый патент Amgen на препарат Enbrel может подорвать план здравоохранения». The New York Times . Получено 10 марта 2023 г.
  52. ^ «Повышение доплаты — болезненная реальность; ежемесячная стоимость препарата Miracle выросла с 42 до 600 долларов». Архивировано 18 января 2013 г. на archive.today , Марджери Иган, Boston Herald, 3 ноября 2011 г.
  53. ^ abcd "2013 Comparative Price Report" (PDF) . Международная федерация планов здравоохранения. Архивировано из оригинала (PDF) 22 октября 2017 г. . Получено 24 ноября 2017 г. .
  54. ^ "Части финансового отчета за 2010 год". Sec.gov . Получено 5 июня 2019 г. .
  55. ^ "Сроки действия патента продлены в соответствии с 35 USC §156". Архивировано из оригинала 24 февраля 2010 г. Получено 9 декабря 2009 г.
  56. ^ "Новый патент Amgen Enbrel может заблокировать биоаналоги до 2028 года". 25 ноября 2011 г. Получено 14 июля 2019 г.
  57. ^ Kaldre I (2008). «Будущее дженериков-биопрепаратов: должны ли Соединенные Штаты «продолжать» европейский путь?». www.law.duke.edu . Получено 5 июня 2019 г.
  58. ^ "Cipla - Home" (PDF) . Cipla.com. Архивировано из оригинала (PDF) 1 мая 2013 года . Получено 5 июня 2019 года .
  59. ^ "Lifmior EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Получено 2 апреля 2020 г.
  60. ^ "Публичное заявление о препарате Lifmior: отзыв разрешения на продажу в Европейском союзе" (PDF) . Получено 2 апреля 2020 г.
  61. ^ «Японское одобрение биоаналога этанерцепта Люпина».
  62. ^ "Пакет одобрения препарата: Eticovo". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 18 июня 2019 г. Получено 26 сентября 2024 г.
  63. ^ "FDA одобряет биоаналог этанерцепта Eticovo". www.gabionline.net . Получено 16 июля 2024 г. .
  64. ^ "AusPAR: Etanercept". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 25 февраля 2021 г. Получено 12 июня 2021 г.