Активатор мускаринового ацетилхолинового рецептора
Мускариновый агонист [1] — это агент, который активирует активность мускаринового ацетилхолинового рецептора . Мускариновый рецептор имеет различные подтипы, обозначенные как M1-M5, что позволяет проводить дальнейшую дифференциацию.
Клиническое значение
М1
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы типа M1 играют роль в когнитивной обработке. При болезни Альцгеймера (БА) образование амилоида может снизить способность этих рецепторов передавать сигналы, что приводит к снижению холинергической активности. Поскольку сами эти рецепторы кажутся относительно неизменными в процессе заболевания, они стали потенциальной терапевтической целью при попытках улучшить когнитивные функции у пациентов с БА. [2] [3] [4]
Разработано и исследуется ряд мускариновых агонистов для лечения болезни Альцгеймера. Эти агенты кажутся многообещающими, поскольку они являются нейротрофическими , уменьшают отложения амилоида и улучшают повреждения, вызванные окислительным стрессом . Снижается фосфорилирование тау -белка и усиливается холинергическая функция. В частности, несколько агентов серии мускариновых агонистов AF стали объектом таких исследований: AF102B, AF150(S), AF267B . В моделях животных, имитирующих повреждения, вызванные болезнью Альцгеймера, эти агенты кажутся многообещающими.
Двойной агонист M1, M4 ксаномелин был предложен в качестве потенциального средства лечения шизофрении . [5] [6] Ксаномелин/троспия хлорид был одобрен в США в 2024 году . [7] На основании доклинических фармакологических и генетических исследований, M1 преимущественно модулирует домены когнитивных симптомов и умеренно регулирует домены симптомов психоза. [8]
М3
Агонисты мускариновых рецепторов в форме пилокарпина в течение короткого времени использовались в медицине.
М4
Ксаномелин оказывает свое действие частично через рецептор М4. На основании доклинических фармакологических и генетических исследований, рецепторы М4, по-видимому, модулируют как психотические , так и когнитивные симптоматические домены. [9] [8]
Мускариновая и никотиновая активность
Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
Мишенями для мускариновых агонистов являются мускариновые рецепторы: M 1 , M 2 , M 3 , M 4 и M 5 . Эти рецепторы представляют собой GPCR, связанные с субъединицами Gi или Gq .
Смотрите также
Ссылки
- ^ Бродли, Кеннет Дж.; Келли, Дэвид Р. (28.02.2001). «Агонисты и антагонисты мускариновых рецепторов». Molecules . 6 (3): 142–193. doi : 10.3390/60300142 . ISSN 1420-3049. PMC 6236374 .
- ^ Фишер А., Брандейс Р., Бар-Нер Р.Х., Клигер-Шпатц М., Натан Н., Сонего Х., Маркович И., Питтель З. (2002). «AF150(S) и AF267B: мускариновые агонисты M1 как инновационные методы лечения болезни Альцгеймера». J Mol Neurosci . 19 (1–2): 145–53. doi :10.1007/s12031-002-0025-3. PMID 12212772. S2CID 21773972.
- ^ Фишер А (2000). «Мускариновые агонисты M1: их потенциал в лечении и в качестве агентов, изменяющих течение болезни при болезни Альцгеймера». Исследования разработки лекарств . 50 (3–4): 291–297. doi : 10.1002/1098-2299(200007/08)50:3/4<291::aid-ddr12>3.0.co;2-6 . S2CID 85100519.
- ^ Фишер А. (июль 2008 г.). «Холинергические методы лечения с упором на мускариновые агонисты m1 как потенциальные агенты, изменяющие течение болезни Альцгеймера». Neurotherapeutics . 5 (3): 433–42. doi :10.1016/j.nurt.2008.05.002. PMC 5084245 . PMID 18625455.
- ^
- ^ Sellin AK, Shad M, Tamminga C (ноябрь 2008 г.). «Мускариновые агонисты для лечения когнитивных функций при шизофрении». CNS Spectrums . 13 (1): 985–96. doi :10.1017/S1092852900014048. PMID 19037177. S2CID 12642499.
- ^ «Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило препарат Cobenfy (ксаномелин и троспия хлорид) компании Bristol Myers Squibb — первый в своем классе мускариновый агонист для лечения шизофрении у взрослых» (пресс-релиз). Bristol Myers Squibb. 27 сентября 2024 г. Получено 27 сентября 2024 г. — через Business Wire.
- ^ ab Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (сентябрь 2022 г.). «Агонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как новые методы лечения шизофрении». Американский журнал психиатрии . 179 (9): 611–627. doi :10.1176/appi.ajp.21101083. PMID 35758639. S2CID 250070840.
- ^ Woolley ML, Carter HJ, Gartlon JE, Watson JM, Dawson LA (январь 2009 г.). «Ослабление активности, вызванной амфетамином, неселективным агонистом мускариновых рецепторов, ксаномелином, отсутствует у мышей с нокаутом мускаринового рецептора M4 и ослаблено у мышей с нокаутом мускаринового рецептора M1». European Journal of Pharmacology . 603 (1–3): 147–149. doi :10.1016/j.ejphar.2008.12.020. PMID 19111716.
- ^ Если в полях не указано иное, то ссылка: Таблица 10-3 в: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Фармакология Rang & Dale . Эдинбург: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
- ^ Бирнбаум С., Баррейро Т.Дж. (июнь 2007 г.). «Тестирование метахолина: определение его диагностической роли, тестирование, кодирование и возмещение». Chest . 131 (6): 1932–5. doi :10.1378/chest.06-1385. PMID 17565027.
- ^ Акк, Густав; Ауэрбах, Энтони (1999-12-01). «Активация мышечных никотиновых ацетилхолиновых рецепторных каналов никотиновыми и мускариновыми агонистами». British Journal of Pharmacology . 128 (7): 1467–1476. doi :10.1038/sj.bjp.0702941. ISSN 0007-1188. PMC 1571784. PMID 10602325 .
Внешние ссылки