Химическое вещество, которое связывается с биохимическим рецептором и активирует его.
Кривые зависимости реакции от дозы полного агониста, частичного агониста, нейтрального антагониста и обратного агониста
Агонист — это химическое вещество, которое активирует рецептор для получения биологического ответа. Рецепторы — это клеточные белки , активация которых заставляет клетку изменять то, что она в данный момент делает. Напротив, антагонист блокирует действие агониста, тогда как обратный агонист вызывает действие , противоположное действию агониста.
Этимология
От греческого αγωνιστής (agōnistēs), участник; чемпион; соперник < αγων (agōn), состязание, бой; напряжение, борьба < αγω (аго), веду, веду, провожу; водить машину
Эндогенный агонист для определенного рецептора — это соединение, которое естественным образом вырабатывается организмом, которое связывается с этим рецептором и активирует его. Например, эндогенным агонистом для серотониновых рецепторов является серотонин , а эндогенным агонистом для дофаминовых рецепторов — дофамин . [1]
Полные агонисты связываются с рецептором и активируют его с максимальным ответом, который агонист может вызвать у рецептора. Одним из примеров препарата, который может действовать как полный агонист, является изопротеренол , который имитирует действие адреналина на β-адренорецепторы . Другим примером является морфин , который имитирует действие эндорфинов на μ-опиоидные рецепторы по всей центральной нервной системе . Однако препарат может действовать как полный агонист в некоторых тканях и как частичный агонист в других тканях, в зависимости от относительного количества рецепторов и различий в сопряжении рецепторов. [ необходима медицинская цитата ]
Селективный агонист селективен для определенного типа рецептора. Например, буспирон является селективным агонистом для серотонина 5-HT1A.
Частичные агонисты (такие как буспирон , арипипразол , бупренорфин или норклозапин ) также связывают и активируют данный рецептор, но имеют лишь частичную эффективность в отношении рецептора по сравнению с полным агонистом, даже при максимальной занятости рецептора. Такие агенты, как бупренорфин, используются для лечения опиатной зависимости по этой причине, поскольку они оказывают более мягкое воздействие на опиоидный рецептор с меньшим потенциалом зависимости и злоупотребления.
Обратный агонист — это агент, который связывается с тем же сайтом связывания рецептора, что и агонист для этого рецептора, и подавляет конститутивную активность рецептора. Обратные агонисты оказывают противоположный фармакологический эффект агониста рецептора, а не просто отсутствие эффекта агониста, как это наблюдается у антагониста . Примером может служить каннабиноидный обратный агонист римонабант .
Суперагонист — это термин , используемый некоторыми для обозначения соединения, способного вызывать больший ответ, чем эндогенный агонист для целевого рецептора. Можно утверждать, что эндогенный агонист — это просто частичный агонист в этой ткани.
Необратимый агонист — это тип агониста, который постоянно связывается с рецептором посредством образования ковалентных связей. [2] [3]
Смещенный агонист — это агент, который связывается с рецептором, не влияя на тот же путь передачи сигнала. Олицеридин — это агонист μ-опиоидных рецепторов, который, как было описано, функционально селективен по отношению к G-белку и отдаляется от путей β-аррестина2. [4]
Новые открытия, расширяющие общепринятое определение фармакологии, показывают, что лиганды могут одновременно вести себя как агонисты и антагонисты одного и того же рецептора, в зависимости от эффекторных путей или типа ткани. Термины, описывающие это явление, — « функциональная селективность », «протеан агонизм», [5] [6] [7] или селективные модуляторы рецепторов . [8]
Механизм действия
Как упоминалось выше, агонисты могут связываться в разных местах и разными способами в зависимости от типа агониста и типа рецептора. [9] Процесс связывания уникален для отношений рецептор-агонист, но связывание вызывает конформационное изменение и активирует рецептор. [9] [10] Это конформационное изменение часто является результатом небольших изменений заряда или изменений в сворачивании белка при связывании агониста. [10] [11] Два примера, демонстрирующие этот процесс, — это мускариновый ацетилхолиновый рецептор и рецептор NMDA и их соответствующие агонисты.
Упрощенное изображение механизма связывания агониста с GPCR.
Для мускаринового ацетилхолинового рецептора , который является рецептором, сопряженным с G-белком [10] (GPCR), эндогенным агонистом является ацетилхолин . Связывание этого нейротрансмиттера вызывает конформационные изменения, которые распространяют сигнал в клетку. [10] Конформационные изменения являются основным эффектом агониста и связаны с его связывающей аффинностью и эффективностью . [9] [12] Другие агонисты, которые связываются с этим рецептором, будут подпадать под одну из различных категорий агонистов, упомянутых выше, на основе их специфической связывающей аффинности и эффективности.
Упрощенное изображение коагонистов, активирующих рецептор.
Рецептор NMDA является примером альтернативного механизма действия, поскольку рецептору NMDA требуются коагонисты для активации. Вместо того, чтобы просто требовать одного специфического агониста, рецептору NMDA требуются оба эндогенных агониста , N-метил-D-аспартат (NMDA) и глицин . [11] Оба этих коагониста необходимы для того, чтобы вызвать конформационное изменение, необходимое для рецептора NMDA, чтобы обеспечить поток через ионный канал , в данном случае кальций. [11] Аспект, продемонстрированный рецептором NMDA, заключается в том, что механизм или реакция агонистов могут быть заблокированы различными химическими и биологическими факторами. [11] Рецепторы NMDA специально блокируются ионом магния , если только клетка также не испытывает деполяризацию . [11]
Эти различия показывают, что агонисты обладают уникальными механизмами действия в зависимости от активированного рецептора и необходимого ответа. [9] [10] Однако цель и процесс остаются в целом неизменными, при этом первичный механизм действия требует связывания агониста и последующих изменений в конформации, чтобы вызвать желаемый ответ на рецепторе. [9] [12] Этот ответ, как обсуждалось выше, может варьироваться от пропускания потока ионов до активации GPCR и передачи сигнала в клетку . [9] [10]
Активность
Спектр эффективности лигандов рецепторов.
Потенция
Эффективность — это количество агониста, необходимое для получения желаемого ответа. Эффективность агониста обратно пропорциональна значению его полумаксимальной эффективной концентрации (EC 50 ). EC 50 можно измерить для данного агониста, определив концентрацию агониста, необходимую для получения половины максимального биологического ответа агониста. Значение EC 50 полезно для сравнения эффективности препаратов с аналогичной эффективностью, оказывающих физиологически схожие эффекты. Чем меньше значение EC 50 , тем выше эффективность агониста, тем ниже концентрация препарата, необходимая для получения максимального биологического ответа.
Терапевтический индекс
Когда лекарство используется в терапевтических целях, важно понимать границу безопасности, которая существует между дозой, необходимой для желаемого эффекта, и дозой, которая вызывает нежелательные и, возможно, опасные побочные эффекты (измеряется TD 50 , дозой, которая вызывает токсичность у 50% людей). Эта связь, называемая терапевтическим индексом , определяется как отношение TD 50 : ED 50 . В целом, чем уже эта граница, тем больше вероятность того, что лекарство вызовет нежелательные эффекты. Терапевтический индекс подчеркивает важность границы безопасности, в отличие от эффективности, при определении полезности лекарства.
^ Руководство по фармакологии и терапии Гудмена и Гилмена. (11-е издание, 2008). стр. 14. ISBN 0-07-144343-6
^ De Mey JGR, Compeer MG, Meens MJ (2009). «Эндотелин-1, эндогенный необратимый агонист в поисках аллостерического ингибитора». Mol Cell Pharmacol . 1 (5): 246–257.
^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH и др. (январь 2011 г.). «Структура и функция необратимого комплекса агониста-β(2) адренорецептора». Nature . 469 (7329): 236–240. Bibcode :2011Natur.469..236R. doi :10.1038/nature09665. PMC 3074335 . PMID 21228876.
^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM и др. (март 2013 г.). «AG-белок-смещенный лиганд на μ-опиоидном рецепторе обладает сильным анальгезирующим действием, снижая желудочно-кишечную и респираторную дисфункцию по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–717. doi :10.1124/jpet.112.201616. PMID 23300227. S2CID 8785003.
^ Kenakin T (март 2001 г.). «Обратный, протеановый и лиганд-селективный агонизм: вопросы конформации рецептора». FASEB Journal . 15 (3): 598–611. CiteSeerX 10.1.1.334.8525 . doi : 10.1096/fj.00-0438rev . PMID 11259378. S2CID 18260817.
^ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, et al. (Январь 2007). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. doi :10.1124/jpet.106.104463. PMID 16803859. S2CID 447937.
^ De Min A, Matera C, Bock A, Holze J, Kloeckner J, Muth M и др. (апрель 2017 г.). «Новый молекулярный механизм для проектирования агонизма протеев в рецепторе, связанном с G-белком». Молекулярная фармакология . 91 (4): 348–356. doi : 10.1124/mol.116.107276 . PMID 28167741.
^ Смит CL, О'Мэлли BW (февраль 2004 г.). «Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов». Endocrine Reviews . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827.
^ abcdef Colquhoun D (январь 2006). «Агонист-активируемые ионные каналы». British Journal of Pharmacology . 147 (S1): S17–S26. doi :10.1038/sj.bjp.0706502. PMC 1760748. PMID 16402101 .
^ abcdef Kruse AC, Ring AM, Manglik A, Hu J, Hu K, Eitel K, et al. (декабрь 2013 г.). «Активация и аллостерическая модуляция мускаринового ацетилхолинового рецептора». Nature . 504 (7478): 101–106. Bibcode :2013Natur.504..101K. doi :10.1038/nature12735. PMC 4020789 . PMID 24256733.
^ abcde Чжу С., Штейн Р.А., Йошиока С., Ли Ч., Геринг А., Мчаураб Х.С., Гуо Э. (апрель 2016 г.). «Механизм ингибирования и активации рецепторов NMDA». Клетка . 165 (3): 704–714. дои : 10.1016/j.cell.2016.03.028. ПМЦ 4914038 . ПМИД 27062927.
^ ab Strange PG (апрель 2008 г.). «Связывание агониста, сродство агониста и эффективность агониста в рецепторах, сопряженных с G-белком». British Journal of Pharmacology . 153 (7): 1353–1363. doi :10.1038/sj.bjp.0707672. PMC 2437915 . PMID 18223670.
