stringtranslate.com

Азатиоприн

Азатиоприн , продаваемый под торговой маркой Имуран , среди прочего, является иммунодепрессантом . [5] Он используется для лечения ревматоидного артрита , гранулематоза с полиангиитом , болезни Крона , язвенного колита и системной красной волчанки ; а также при трансплантации почек для предотвращения отторжения . Он включен в список Международным агентством по изучению рака как канцероген для человека группы 1. [5] [6] [7] [8] Он принимается внутрь или вводится внутривенно . [5]

Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга и рвоту . [5] Подавление костного мозга особенно распространено у людей с генетическим дефицитом фермента тиопурин S-метилтрансферазы . [5] Другие серьезные факторы риска включают повышенный риск некоторых видов рака . [5] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [5] Азатиоприн относится к подклассу аналогов пурина семейства антиметаболитов . [5] [9] Он действует через 6-тиогуанин, нарушая выработку РНК и ДНК клетками. [5] [9]

Азатиоприн был впервые произведен в 1957 году. [9] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] В 2018 году это был 358-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, было выписано более 800 000 рецептов. [11]

Медицинское применение

Азатиоприн используется отдельно или в сочетании с другой иммуносупрессивной терапией для предотвращения отторжения после трансплантации органов и для лечения ряда аутоиммунных заболеваний , включая ревматоидный артрит , пузырчатку , системную красную волчанку, болезнь Бехчета и другие формы васкулита , аутоиммунный гепатит , атопический дерматит , миастению гравис , нейромиелит оптический (болезнь Девика), рестриктивное заболевание легких и другие. [12] Он также является важным терапевтическим и стероидсберегающим средством при воспалительных заболеваниях кишечника (таких как болезнь Крона и язвенный колит) и при рассеянном склерозе . [13]

В Соединенных Штатах он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для использования при трансплантации почек от доноров-людей и при ревматоидном артрите. [14]

Трансплантация

Азатиоприн используется для предотвращения отторжения аллотрансплантатов почек или печени , обычно в сочетании с другими методами лечения, включая кортикостероиды , другие иммунодепрессанты и местную лучевую терапию . [15] [16] Протокол введения начинается либо во время трансплантации, либо в течение следующих двух дней. [14]

Ревматоидный артрит

Будучи противоревматическим препаратом, модифицирующим течение болезни (БПВП), азатиоприн использовался для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита у взрослых . [17] Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды можно комбинировать или продолжать принимать (если они уже использовались) с азатиоприном, но сочетание с другими БПВП не рекомендуется. [14]

Воспалительное заболевание кишечника

Азатиоприн использовался при лечении умеренной и тяжелой хронической активной болезни Крона [18] для поддержания клинической ремиссии (отсутствия активности заболевания) у пациентов, принимающих кортикостероиды [19] , и для оказания помощи людям с болезнью Крона со свищами . [20] Начало действия медленное, и для достижения клинического ответа может потребоваться несколько месяцев. [18]

Лечение азатиоприном связано с повышенным риском лимфомы , но неясно, связано ли это с препаратом или с предрасположенностью, связанной с болезнью Крона. [21] Более низкие дозы азатиоприна используются в качестве терапии у детей с рефрактерной или кортикостероид-зависимой болезнью Крона, не вызывая при этом множества побочных эффектов. [22] Его также можно использовать для предотвращения обострений у пациентов с язвенным колитом . [23]

Другие

Азатиоприн иногда используется при системной красной волчанке, требуя поддерживающей дозы преднизолона 15 мг или выше у тех, у кого наблюдаются рецидивирующие обострения. [24]

Он используется в качестве дополнительной терапии при назначении стероидной терапии внутрь при пузырчатке и миастении гравис, как «стероидсберегающее» средство. [12] [25] [26] Азатиоприн также используется для поддержания ремиссии у людей с гранулематозом с полиангиитом. [7]

Он может быть очень эффективен при экземе и атопическом дерматите, хотя и не используется широко. [12] Британское национальное общество по борьбе с экземой относит его к третьей линии лечения тяжелых и умеренных случаев этих кожных заболеваний. [27]

Он широко использовался для лечения рассеянного склероза до первой половины 1990-х годов. Опасения по поводу повышенного риска злокачественных новообразований привели к сокращению его использования, однако он по-прежнему используется в поддерживающей терапии для людей, у которых часто случаются рецидивы . [28] Обзор Cochrane 2007 года показал, что азатиоприн снижает количество рецидивов в первый год лечения и прогрессирование заболевания в первые два-три года и не обнаруживает увеличения рака, а также отмечает необходимость прямого сравнения азатиоприна и интерферона бета , противоречивые выводы относительно рака и потенциальные долгосрочные риски. [29]

Широко используемой терапией идиопатического легочного фиброза был азатиоприн в сочетании с преднизоном и N - ацетилцистеином . Исследование 2012 года показало, что результаты были хуже при использовании этой комбинации, чем при использовании плацебо. [30]

Побочные эффекты

Две оральные таблетки азатиоприна общего действия по 50 мг каждая

Тошнота и рвота являются распространенными побочными эффектами, особенно в начале лечения. Такие случаи встречаются при приеме азатиоприна после еды или кратковременном внутривенном введении. Побочные эффекты, которые, вероятно, являются реакциями гиперчувствительности, включают головокружение, диарею, усталость и сыпь . Выпадение волос часто наблюдается у пациентов после трансплантации, получающих препарат, но редко происходит при других показаниях. Поскольку азатиоприн подавляет костный мозг , у пациентов может развиться анемия и они становятся более восприимчивыми к инфекции ; во время лечения рекомендуется регулярный мониторинг анализа крови . [14] [31] Также может возникнуть острый панкреатит , особенно у пациентов с болезнью Крона. [32] Лечение прекращается у 30% пациентов из-за этих эффектов, но терапевтический лекарственный мониторинг биологически активных метаболитов, т. е. нуклеотидов тиопурина, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. В клинической практике большинство больниц прибегают к ионообменной ЖХ-МС (жидкостной хроматографии – масс-спектрометрии), но недавно разработанный подход хроматографии на основе пористого графитового углерода в сочетании с масс-спектрометрией представляется более эффективным с точки зрения ухода за пациентами в этом отношении. [33]

Международное агентство по изучению рака относит его к канцерогенам группы 1 (канцерогенным для человека). [34]

Фармакогенетика

Фермент тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за различные этапы активации и дезактивации в механизме действия азатиоприна. [35] Первый метаболический этап, который азатиоприн проходит в организме, — это преобразование в 6-меркаптопурин (6-MP; см. Фармакокинетика), который сам по себе является пролекарством иммунодепрессанта . [36] [37] Фермент TPMT частично отвечает за метилирование 6-MP в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин — это метилирование предотвращает дальнейшее преобразование 6-MP в активные цитотоксичные метаболиты нуклеотида тиогуанина (TGN). [36] [38] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут привести к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и у людей, которые являются гомозиготными или гетерозиготными по этим типам генетических вариаций, могут быть повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелого угнетения костного мозга ( миелосупрессии ) при приеме азатиоприна. [39] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой приблизительно 5%, что означает, что около 0,25% пациентов являются гомозиготными по этим вариантам. [39] [40] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах или генетический тест TPMT могут выявить пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу азатиоприна или полностью отказаться от препарата. [39] [41] В инструкции по применению азатиоприна, одобренной FDA, рекомендуется проводить тестирование на активность TPMT для выявления пациентов с риском миелотоксичности . [42] Действительно, тестирование на активность TPMT является одним из немногих примеров того, как фармакогенетика транслируется в повседневную клиническую помощь. [43] Было установлено, что миссенс-SNP в NUDT15 (например, rs116855232, индуцирующий R139C) является причинным фактором лейкопении, вызванной AZA, в ходе полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) у жителей Восточной Азии. [44]

Раковые заболевания

Азатиоприн указан как канцероген для человека в 12-м отчете о канцерогенах Национальной токсикологической программы Министерства здравоохранения и социальных служб США , в котором утверждается, что он «известен как канцероген для человека на основании достаточных доказательств канцерогенности, полученных в ходе исследований на людях». [45] С августа 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) требует размещать на упаковке предупреждения о повышенном риске возникновения некоторых видов рака. [46]

Риски, связанные с этим, по-видимому, связаны как с продолжительностью, так и с используемой дозировкой. Люди, которые ранее лечились алкилирующим агентом, могут иметь повышенный риск развития рака при лечении азатиоприном. Эпидемиологические исследования Международного агентства по изучению рака предоставили «достаточные» доказательства канцерогенности азатиоприна для людей ( группа 1 ), [47] хотя методология прошлых исследований и возможные основные механизмы подвергаются сомнению. [48]

Различные заболевания, требующие трансплантации, могут сами по себе повышать риск неходжкинской лимфомы , плоскоклеточного рака кожи, гепатобилиарного рака и мезенхимальных опухолей , к которым азатиоприн может добавлять дополнительные риски. Те, кто получает азатиоприн от ревматоидного артрита, могут иметь более низкий риск, чем те, кто переносит трансплантацию. [34]

Случаи гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы — редкого типа лимфомы — были зарегистрированы у пациентов, получавших азатиоприн. Большинство из них наблюдалось у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника . Большинство случаев были подростками и молодыми взрослыми мужчинами. [49] У них наблюдалось очень агрессивное течение заболевания, и за одним исключением они умерли от лимфомы. FDA потребовало внести изменения в маркировку, чтобы информировать пользователей и врачей об этой проблеме. [50]

Рак кожи

У пациентов, перенесших трансплантацию, рак кожи встречается в 50–250 раз чаще, чем в общей популяции, и от 60 до 90% пациентов заболевают им в течение 20 лет после трансплантации. Использование иммунодепрессантов, включая азатиоприн, при трансплантации органов связано с повышением частоты развития рака кожи. [51] Азатиоприн вызывает накопление 6-тиогуанина (6-ТГ) в ДНК пациентов, что может спровоцировать рак, когда пациент впоследствии подвергается воздействию ультрафиолетового света . Было обнаружено, что пациенты, принимающие азатиоприн, аномально чувствительны к УФА-излучению. [52]

Передозировка

Большие однократные дозы обычно хорошо переносятся; у пациента, который принял 7,5 г азатиоприна (150 таблеток) за один раз, не было выявлено никаких соответствующих симптомов, кроме рвоты, небольшого снижения количества лейкоцитов и незначительных изменений показателей функции печени. Основными симптомами длительной передозировки являются инфекции неясного происхождения, язвы во рту и спонтанные кровотечения, все из которых являются последствиями подавления костного мозга. [31]

Взаимодействия

Другие аналоги пурина, такие как аллопуринол , ингибируют ксантиноксидазу , фермент, который расщепляет азатиоприн, тем самым увеличивая токсичность азатиоприна. [53] Однако было показано, что низкие дозы аллопуринола безопасно повышают эффективность азатиоприна, особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, не отвечающих на лечение. [54] [55] [56] Это все равно может привести к снижению количества лимфоцитов и повышению уровня инфицирования, поэтому комбинация требует тщательного мониторинга. [57] [58]

Азатиоприн снижает действие антикоагулянта варфарина и недеполяризующих миорелаксантов , но усиливает действие деполяризующих миорелаксантов. [31] Он также может мешать действию ниацина (витамина B3 ) , что привело по крайней мере к одному случаю пеллагры и фатальной аплазии костного мозга. [59]

Беременность и кормление грудью

Азатиоприн может вызывать врожденные дефекты. [60] [61] [62] Исследование, проведенное в Дании в 2003 году, показало, что использование азатиоприна и родственного ему меркаптопурина привело к семикратному увеличению частоты аномалий плода, а также к 20-кратному увеличению числа выкидышей . [63] Также сообщалось о врожденных дефектах у ребенка, отец которого принимал азатиоприн. [64] Хотя адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях не проводилось, при назначении животным в дозах, эквивалентных человеческим, наблюдался тератогенез. [65] Пациенты, перенесшие трансплантацию, уже принимающие этот препарат, не должны прекращать его прием при наступлении беременности. Это контрастирует с более поздними препаратами такролимусом и микофенолатом, которые противопоказаны во время беременности. [60]

Традиционно, как и для всех цитотоксических препаратов , производитель не рекомендует кормить грудью во время приема азатиоприна, однако «категория риска лактации», о которой сообщает Томас Хейл в своей книге «Лекарства и материнское молоко», относит азатиоприн к категории «L3», что означает «умеренно безопасный». [66]

Фармакология

Фармакокинетика

Метаболический путь азатиоприна (AZA). [67] [68] Активные метаболиты выделены.

Азатиоприн всасывается из кишечника примерно на 88%. Биодоступность сильно варьируется между отдельными пациентами, от 30 до 90%, поскольку препарат частично инактивируется в печени. Самые высокие концентрации в плазме крови, включая не только сам препарат, но и его метаболиты, достигаются через 1–2 часа, а средний период полувыведения из плазмы составляет от 26 до 80 минут для азатиоприна и от 3 до 5 часов для препарата плюс метаболиты. От 20 до 30% связываются с белками плазмы , циркулируя в кровотоке. [12] [31] [69] [70]

Азатиоприн — это пролекарство , вещество, которое само по себе не является активным препаратом, но активируется в организме. Это происходит в несколько этапов; сначала он медленно и почти полностью превращается в 6-меркаптопурин (6-MP) путем восстановительного расщепления тиоэфира (– S –). Это опосредуется глутатионом и подобными соединениями в стенке кишечника, печени и на эритроцитах без помощи ферментов. 6-MP метаболизируется аналогично природным пуринам, давая тиогуанозинтрифосфат ( TGTP) и тиодезоксигуанозинтрифосфат ( TdGTP) через тиоинозинмонофосфат (TIMP) и несколько дополнительных промежуточных продуктов. На втором пути атом серы 6-MP и TIMP метилируется . Конечными продуктами метаболизма азатиоприна являются тиоуровая кислота (38%) и различные метилированные и гидроксилированные пурины, которые выводятся с мочой. [40] [69] [70]

Механизм действия

Азатиоприн подавляет синтез пуринов . Пурины необходимы для производства ДНК и РНК. При подавлении синтеза пуринов производится меньше ДНК и РНК для синтеза лейкоцитов , что приводит к иммуносупрессии.

Азатиоприн преобразуется в тканях в 6-МП, часть которого, в свою очередь, преобразуется в 6-тиогуанин путем добавления аминогруппы. Как 6-МП, так и 6-тиогуанин конъюгируются с рибозой , а затем фосфорилируются с образованием нуклеотидов тиоинозиновой кислоты и тиогуаниловой кислоты соответственно. [13] Эти нуклеотиды маскируются, соответственно, под инозиновую кислоту и гуаниловую кислоту ; первая является отправной точкой для биосинтеза пуриновых нуклеотидов, тогда как вторая является одним из строительных блоков ДНК и РНК.

Химия

Азатиоприн — это тиопурин , связанный со вторым гетероциклом ( производным имидазола ) через тиоэфир . Это бледно-желтое твердое вещество со слегка горьким вкусом и температурой плавления 238–245 °C. Он практически нерастворим в воде и лишь немного растворим в липофильных растворителях, таких как хлороформ, этанол и диэтиловый эфир. Он растворяется в щелочных водных растворах, где гидролизуется до 6-меркаптопурина. [69]

Азатиоприн синтезируется из 5-хлор-1-метил-4-нитро-1H - имидазола и 6-меркаптопурина в диметилсульфоксиде . [73] Синтез первого начинается с амида из метиламина и диэтилоксалата , который затем циклизуется и хлорируется пентахлоридом фосфора ; [74] нитрогруппа вводится с помощью азотной и серной кислоты .

Весь процесс синтеза азатиоприна

История

Азатиоприн был синтезирован Джорджем Гербертом Хитчингсом и Гертрудой Элайон в 1957 году (назван BW 57-322) для получения 6-МП в метаболически активной, но замаскированной форме, и сначала использовался в качестве химиотерапевтического препарата. [75] [76] [77]

Роберт Шварц исследовал влияние 6-МП на иммунный ответ в 1958 году и обнаружил, что он глубоко подавляет образование антител, если давать его кроликам вместе с антигенами . [78] После работы, проделанной сэром Питером Медаваром и Гертрудой Элион по обнаружению иммунологической основы отторжения трансплантированных тканей и органов, и исследований Шварца по 6-МП, сэр Рой Калн , британский пионер в области трансплантации, представил 6-МП в качестве экспериментального иммунодепрессанта для трансплантации почек и сердца . [79] Когда Калн попросил Элион о родственных соединениях для исследования, она предложила азатиоприн, который впоследствии оказался превосходным (эффективным и менее токсичным для костного мозга) Калн. [75] [12]

В апреле 1962 года при использовании схем, включающих азатиоприн и преднизон, впервые была успешно проведена трансплантация почек неродственным реципиентам (аллотрансплантация). [12] [80] В течение многих лет этот вид двойной терапии с использованием азатиоприна и глюкокортикоидов был стандартным режимом лечения отторжения, пока в 1978 году в клиническую практику не был введен циклоспорин (также Калном).

Циклоспорин теперь заменил часть азатиоприна из-за более длительного периода выживания, особенно при трансплантациях, связанных с сердцем. [81] [82] [83] Более того, несмотря на то, что он значительно дороже, микофенолата мофетил также все чаще используется вместо азатиоприна при трансплантации органов, поскольку он связан с меньшим подавлением костного мозга, меньшим количеством оппортунистических инфекций и более низкой частотой острого отторжения. [16] [84]

Ссылки

  1. ^ "Азатиоприн". Словарь Merriam-Webster.com . Merriam-Webster.
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Jayempi EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 20 апреля 2021 г. Получено 4 марта 2023 г.
  4. ^ "Информация о продукте Jayempi". Единый реестр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 г.
  5. ^ abcdefghi "Азатиоприн". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 августа 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  6. ^ Axelrad JE, Lichtiger S, Yajnik V (май 2016 г.). «Воспалительные заболевания кишечника и рак: роль воспаления, иммуносупрессии и лечения рака». World Journal of Gastroenterology (обзор). 22 (20): 4794–4801. doi : 10.3748/wjg.v22.i20.4794 . PMC 4873872 . PMID  27239106. 
  7. ^ ab Singer O, McCune WJ (май 2017 г.). «Обновление поддерживающей терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом». Current Opinion in Rheumatology . 29 (3): 248–253. doi :10.1097/BOR.00000000000000382. PMID  28306595. S2CID  35805200.
  8. ^ Jordan N, D'Cruz D (2016). «Текущие и новые варианты лечения волчанки». ImmunoTargets and Therapy . 5 : 9–20. doi : 10.2147/ITT.S40675 . PMC 4970629. PMID  27529058 . 
  9. ^ abc Sami N (2016). Аутоиммунные буллезные заболевания: подход и лечение. Springer. стр. 83. ISBN 9783319267289. Архивировано из оригинала 2016-12-21.
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ "Азатиоприн - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 7 октября 2022 г.
  12. ^ abcdefg Patel AA, Swerlick RA, McCall CO (сентябрь 2006 г.). «Азатиоприн в дерматологии: прошлое, настоящее и будущее». Журнал Американской академии дерматологии . 55 (3): 369–389. doi :10.1016/j.jaad.2005.07.059. PMID  16908341.
  13. ^ ab Evans WE (апрель 2004 г.). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и терапия тиопурином». Терапевтический лекарственный мониторинг . 26 (2): 186–191. doi :10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  14. ^ abcd Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (январь 2012 г.). "Азатиоприн, азатиоприн натрия". AHFS Drug Information 2012. Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. ISBN 978-1-58528-267-8.
  15. ^ Nuyttens JJ, Harper J, Jenrette JM, Turrisi AT (январь 2005 г.). «Результаты лучевой терапии при отторжении почечного трансплантата, рефрактерного к химической иммуносупрессии». Радиотерапия и онкология . 74 (1): 17–19. doi :10.1016/j.radonc.2004.08.011. PMID  15683663.
  16. ^ ab Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, et al. (август 2004 г.). «Микофенолата мофетил против азатиоприна для профилактики острого отторжения при трансплантации почек (MYSS): рандомизированное исследование». Lancet . 364 (9433): 503–512. doi :10.1016/S0140-6736(04)16808-6. PMID  15302193. S2CID  22033113.
  17. ^ Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E (2000). Suarez-Almazor ME (ред.). «Азатиоприн для лечения ревматоидного артрита». База данных систематических обзоров Cochrane . 2010 (4): CD001461. doi :10.1002/14651858.CD001461. PMC 8406472. PMID  11034720 . 
  18. ^ ab Sandborn WJ (1998). «Азатиоприн: современное состояние воспалительных заболеваний кишечника». Scandinavian Journal of Gastroenterology. Приложение . 225 (234): 92–99. doi :10.1080/003655298750027290. PMID  9515759.
  19. ^ Biancone L, Tosti C, Fina D, Fantini M, De Nigris F, Geremia A и др. (июнь 2003 г.). «Обзорная статья: поддерживающая терапия болезни Крона». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 17 (Suppl 2): ​​31–37. doi :10.1046/j.1365-2036.17.s2.20.x. PMID  12786610. S2CID  23554085.
  20. ^ Rutgeerts P (октябрь 2004 г.). «Обзорная статья: лечение перианальной свищевой болезни Крона». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 20 (Suppl 4): 106–110. doi : 10.1111/j.1365-2036.2004.02060.x . PMID  15352905. S2CID  71968695.
  21. ^ Kandiel A, Fraser AG, Korelitz BI, Brensinger C, Lewis JD (август 2005 г.). «Повышенный риск лимфомы среди пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, лечившихся азатиоприном и 6-меркаптопурином». Gut . 54 (8): 1121–1125. doi :10.1136/gut.2004.049460. PMC 1774897 . PMID  16009685. 
  22. ^ Kirschner BS (октябрь 1998 г.). «Безопасность азатиоприна и 6-меркаптопурина у детей с воспалительными заболеваниями кишечника». Гастроэнтерология . 115 (4): 813–821. doi : 10.1016/S0016-5085(98)70251-3 . PMID  9753482.
  23. ^ Timmer A, Patton PH, Chande N, McDonald JW, MacDonald JK (май 2016 г.). «Азатиоприн и 6-меркаптопурин для поддержания ремиссии при язвенном колите». База данных систематических обзоров Cochrane . 2016 (5): CD000478. doi :10.1002/14651858.CD000478.pub4. PMC 7034525. PMID  27192092 . 
  24. ^ Абу-Шакра М., Шенфельд Й. (2001). «Терапия азатиоприном пациентов с системной красной волчанкой». Lupus . 10 (3): 152–153. doi :10.1191/096120301676669495. PMID  11315344. S2CID  71558242.
  25. ^ Ольшевска М, Колацинска-Страш З, Сулей Дж, Лабекка Х, Цвикла Дж, Наторска У и др. (2007). «Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве вспомогательных препаратов при обыкновенной пузырчатке». Американский журнал клинической дерматологии . 8 (2): 85–92. дои : 10.2165/00128071-200708020-00004. PMID  17428113. S2CID  10699017.
  26. ^ Richman DP, Agius MA (декабрь 2003 г.). «Лечение аутоиммунной миастении». Неврология . 61 (12): 1652–1661. doi :10.1212/01.wnl.0000098887.24618.a0. PMID  14694025. S2CID  24755812.
  27. ^ Meggitt SJ, Gray JC, Reynolds NJ (март 2006 г.). «Азатиоприн, дозируемый по активности тиопуринметилтрансферазы при умеренной и тяжелой атопической экземе: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Lancet . 367 (9513): 839–846. doi :10.1016/S0140-6736(06)68340-2. PMID  16530578. S2CID  1616660.
  28. ^ Casetta I, Iuliano G, Filippini G (февраль 2009 г.). «Азатиоприн при рассеянном склерозе». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 80 (2): 131–2, обсуждение 132. doi : 10.1136/jnnp.2008.144972. PMID  19151017. S2CID  207001537.
  29. ^ Casetta I, Iuliano G, Filippini G (октябрь 2007 г.). «Азатиоприн при рассеянном склерозе». База данных систематических обзоров Cochrane . 2007 (4): CD003982. doi :10.1002/14651858.CD003982.pub2. PMC 6823213. PMID  17943809 . 
  30. ^ Raghu G, Anstrom KJ, King TE, Lasky JA, Martinez FJ (май 2012 г.). «Преднизон, азатиоприн и N-ацетилцистеин при легочном фиброзе». The New England Journal of Medicine . 366 (21): 1968–1977. doi :10.1056/NEJMoa1113354. PMC 3422642. PMID  22607134 . 
  31. ^ abcd Ясек, W, изд. (2007). Австрийский Кодекс (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. стр. 4103–9. ISBN 978-3-85200-181-4.
  32. ^ Weersma RK, Peters FT, Oostenbrug LE, van den Berg AP, van Haastert M, Ploeg RJ и др. (октябрь 2004 г.). «Увеличение частоты панкреатита, вызванного азатиоприном, при болезни Крона по сравнению с другими заболеваниями». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 20 (8): 843–850. doi :10.1111/j.1365-2036.2004.02197.x. PMID  15479355. S2CID  21873238.
  33. ^ Pecher D, Zelinkova Z, Lucenicova J, Peppelenbosch M, Dokupilova S, Mikusova V и др. (ноябрь 2020 г.). «Хроматография на основе пористого графитового углерода, совмещенная с масс-спектрометрией: новая стратегия профилирования тиопуриновых нуклеотидов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Analytica Chimica Acta . 1137 (1137): 64–73. Bibcode : 2020AcAC.1137...64P. doi : 10.1016/j.aca.2020.08.064. PMID  33153610. S2CID  225287631.
  34. ^ ab Международное агентство по изучению рака (IARC) (1987). "Азатиоприн". Резюме и оценки (доп. 7): 119. Архивировано из оригинала 2006-06-04.
  35. ^ Дин Л. (2012). «Терапия азатиоприном и генотип TPMT». В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS и др. (ред.). Medical Genetics Summaries. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520349. Идентификатор книжной полки: NBK100661.
  36. ^ ab Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (9): 573–574. doi :10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750 . PMID  19952870. 
  37. ^ Стокко Г., Пелин М., Франка Р., Де Юдичибус С., Куццони Е., Фавретто Д. и др. (апрель 2014 г.). «Фармакогенетика азатиоприна при воспалительных заболеваниях кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (13): 3534–3541. дои : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . ПМЦ 3974520 . ПМИД  24707136. 
  38. ^ Fujita K, Sasaki Y (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Current Drug Metabolism . 8 (6): 554–562. doi :10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Архивировано из оригинала 2013-01-12.{{cite journal}}: CS1 maint: unfit URL (link)
  39. ^ abc Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопурин-метилтрансферазы и дозированию тиопурина». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3). Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики: 387–391. doi :10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID 21270794  . 
  40. ^ аб Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 107, 936. ISBN. 978-3-8047-1763-3.
  41. ^ Payne K, Newman W, Fargher E, Tricker K, Bruce IN, Ollier WE (май 2007 г.). «Тестирование TPMT в ревматологии: лучше ли рутинного мониторинга?». Ревматология . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093/rheumatology/kel427 . PMID  17255139.
  42. ^ "Label: Imuran - azathioprine tablet". Архивировано из оригинала 20 октября 2014 года . Получено 19 октября 2014 года .
  43. ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB и др. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогенов: тиопурин S-метилтрансфераза». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (6): 401–405. doi :10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC 3086840 . PMID  20154640. 
  44. ^ Yang SK, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W, Jung Y и др. (сентябрь 2014 г.). «Распространенный миссенс-вариант в гене NUDT15 обусловливает восприимчивость к лейкопении, вызванной тиопурином». Nature Genetics . 46 (9): 1017–1020. doi :10.1038/ng.3060. PMC 4999337 . PMID  25108385. 
  45. ^ Национальная токсикологическая программа (10 июня 2011 г.). «Отчет о канцерогенах – Двенадцатое издание – 2011». Национальная токсикологическая программа . Архивировано (PDF) из оригинала 16 июля 2012 г. Получено 20 июня 2012 г.
  46. ^ "FDA: Требуются предупреждения о раке для блокаторов ФНО". FDA. 4 августа 2009 г. Архивировано из оригинала 3 июля 2012 г. Получено 20 июня 2012 г.
  47. ^ Международное агентство по изучению рака (МАИР) (1981). «Азатиоприн – 5. Резюме представленных данных и оценка». Резюме и оценки . 26 : 47. Архивировано из оригинала 2006-09-06.
  48. ^ Gombar VK, Enslein K, Blake BW (май 1993). "Канцерогенность азатиоприна: исследование S-AR". Mutation Research . 302 (1): 7–12. doi :10.1016/0165-7992(93)90083-8. PMID  7683109.
  49. ^ Макговерн Д.П., Джуэлл Д.П. (август 2005 г.). «Риски и преимущества терапии азатиоприном». Gut . 54 (8): 1055–1059. doi :10.1136/gut.2004.053231. PMC 1774869 . PMID  16009676. 
  50. ^ "Имуран (азатиоприн) Таблетки и инъекции". FDA. Май 2011. Архивировано из оригинала 2 марта 2012 года . Получено 20 июня 2012 года .
  51. ^ "Предупреждение о раке кожи из-за препарата для органов". BBC Online . BBC News . 15 сентября 2005 г. Архивировано из оригинала 14 октября 2012 г. Получено 10 июня 2012 г.
  52. ^ O'Donovan P, Perrett CM, Zhang X, Montaner B, Xu YZ, Harwood CA и др. (сентябрь 2005 г.). «Азатиоприн и УФА-излучение вызывают мутагенные окислительные повреждения ДНК». Science . 309 (5742): 1871–1874. Bibcode :2005Sci...309.1871O. doi :10.1126/science.1114233. PMC 2426755 . PMID  16166520. 
  53. ^ Sahasranaman S, Howard D, Roy S (август 2008 г.). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–767. doi :10.1007/s00228-008-0478-6. PMID  18506437. S2CID  27475772.
  54. ^ Чокайр П., Дули Дж., Симмондс Х.А., Кэмерон Дж.С., Янез Л., Арап С. и др. (июль 1993 г.). «Низкие дозы аллопуринола плюс азатиоприн/циклоспорин/преднизолон, новый режим иммуносупрессии». Ланцет . 342 (8863): 83–84. дои : 10.1016/0140-6736(93)91287-В. PMID  8100914. S2CID  13419507.
  55. ^ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Lim WC, Reddy SI, Cao D и др. (сентябрь 2005 г.). «Аллопуринол безопасно и эффективно оптимизирует метаболиты тиогуанина у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, не реагирующих на азатиоприн и меркаптопурин». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 22 (5): 441–446. doi : 10.1111/j.1365-2036.2005.02583.x . PMID  16128682. S2CID  9356163.
  56. ^ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Cao D, Hanauer SB (февраль 2007 г.). «Влияние аллопуринола на клинические исходы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, не ответивших на азатиоприн или 6-меркаптопурин». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (2): 209–214. doi : 10.1016/j.cgh.2006.11.020 . PMID  17296529.
  57. ^ Govani SM, Higgins PD (октябрь 2010 г.). «Комбинация тиопуринов и аллопуринола: побочные эффекты и клиническая польза при ВЗК». Journal of Crohn's & Colitis . 4 (4): 444–449. doi :10.1016/j.crohns.2010.02.009. PMC 3157326. PMID  21122542 . 
  58. ^ Ansari A, Patel N, Sanderson J, O'Donohue J, Duley JA, Florin TH (март 2010 г.). «Низкие дозы азатиоприна или меркаптопурина в сочетании с аллопуринолом могут обойти многие нежелательные лекарственные реакции у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 31 (6): 640–647. doi : 10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x . PMID  20015102. S2CID  6000856.
  59. ^ Оливейра А, Санчес М, Селорес М (октябрь 2011 г.). «Пеллагра, вызванная азатиоприном». Журнал дерматологии . 38 (10): 1035–1037. doi :10.1111/j.1346-8138.2010.01189.x. PMID  21658113. S2CID  3396280.
  60. ^ ab Mehta DK, et al. ( Фармацевтическое общество Великобритании ) (март 2003 г.). Британский национальный формуляр, выпуск 45. Лондон : Британская медицинская ассоциация . ISBN 978-0-85369-555-4.
  61. ^ Cleary BJ, Källén B (июль 2009 г.). «Использование азатиоприна на ранних сроках беременности и исходы беременности». Исследования врожденных дефектов. Часть A, Клиническая и молекулярная тератология . 85 (7): 647–654. doi :10.1002/bdra.20583. PMID  19343728.
  62. ^ Tagatz GE, Simmons RL (январь 1975). «Беременность после трансплантации почки». Annals of Internal Medicine . 82 (1): 113–114. doi :10.7326/0003-4819-82-1-113. PMID  799904.
  63. ^ Nørgård B, Pedersen L, Fonager K, Rasmussen SN, Sørensen HT (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 17 (6): 827–834. doi : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . PMID  12641505. S2CID  25314258.
  64. ^ Таллент МБ, Симмонс РЛ, Наджарян ДжС (март 1970 г.). «Врожденные дефекты у ребенка мужского пола, получившего трансплантацию почки». JAMA . 211 (11): 1854–1855. doi :10.1001/jama.211.11.1854. PMID  4905893.
  65. ^ Polifka JE, Friedman JM (май 2002 г.). «Обновление тератогенов: азатиоприн и 6-меркаптопурин». Teratology . 65 (5): 240–261. CiteSeerX 10.1.1.566.7676 . doi :10.1002/tera.10043. PMID  11967923. 
  66. ^ Hale TW (апрель 2010). Лекарства и материнское молоко: руководство по лактационной фармакологии . Hale Pub. ISBN 978-0-9823379-9-8.
  67. ^ Cronstein BN (ноябрь 2004 г.). «Фармакогенетика при ревматических заболеваниях». Annals of the Rheumatic Diseases . 63 (Suppl 2): ​​ii25–ii27. doi :10.1136/ard.2004.028217. PMC 1766779. PMID  15479867 . 
  68. ^ Karran P, Attard N (январь 2008 г.). «Тиопурины в современной медицинской практике: молекулярные механизмы и вклад в рак, связанный с терапией». Nature Reviews. Cancer . 8 (1): 24–36. doi :10.1038/nrc2292. PMID  18097462. S2CID  23327335.
  69. ^ abc Диннендал, В., Фрике, Ю, ред. (2011). Arzneistoff-Профиль (на немецком языке). Том. 2 (25-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  70. ^ аб Штайнхильбер Д., Шуберт-Зсилавец М., Рот Х.Дж. (2005). Medizinische Chemie (на немецком языке). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. п. 340. ИСБН 978-3-7692-3483-1.
  71. ^ "Azathioprine Pathway". База данных Small Molecule Pathway. Архивировано из оригинала 2 июля 2012 года . Получено 31 августа 2012 года .
  72. ^ ab Maltzman JS, Koretzky GA (апрель 2003 г.). «Азатиоприн: старый препарат, новые действия». Журнал клинических исследований . 111 (8): 1122–1124. doi :10.1172/JCI18384. PMC 152947. PMID  12697731 . 
  73. ^ Патент США 3056785, GH Hitchings; Yonkers & GB Elion, «Производные пурина», выдан 1962-10-06  .
  74. ^ Blicke FF, Godt HC (1954). «Диуретики. I. 3-замещенные параксантины». Журнал Американского химического общества . 76 (14): 3653–3655. doi :10.1021/ja01643a015.
  75. ^ ab Elion GB (апрель 1989). «Пуриновый путь к химиотерапии». Science . 244 (4900): 41–47. Bibcode :1989Sci...244...41E. doi :10.1126/science.2649979. PMID  2649979.
  76. ^ Elion GB, Callahan SW, Hitchings GH, Rundles RW (июль 1960 г.). «Метаболизм 2-амино-6-[(1-метил-4-нитро-5-имидазолил)тио]пурина (BW 57-323) у человека». Cancer Chemotherapy Reports . 8 : 47–52. PMID  13849699.
  77. ^ Thiersch JB (декабрь 1962 г.). «Влияние 6-(1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил)-меркаптопурина и 2-амино-6-(1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил)-меркаптопурина на крысиный помет в утробе матери». Журнал репродукции и фертильности . 4 (3): 297–302. doi :10.1530/jrf.0.0040297. PMID  13980986.
  78. ^ Шварц Р., Стэк Дж., Дамешек В. (октябрь 1958 г.). «Влияние 6-меркаптопурина на выработку антител». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 99 (1): 164–167. doi :10.3181/00379727-99-24281. PMID  13601801. S2CID  8043359.
  79. ^ Calne RY (февраль 1960). «Отторжение почечных гомотрансплантатов. Ингибирование у собак 6-меркаптопурином». Lancet . 1 (7121): 417–418. doi :10.1016/S0140-6736(60)90343-3. PMID  13807024.
  80. ^ Murray JE, Merrill JP, Harrison JH, Wilson RE, Dammin GJ (июнь 1963 г.). «Продленная выживаемость гомотрансплантатов человеческих почек с помощью иммуносупрессивной лекарственной терапии». The New England Journal of Medicine . 268 (24): 1315–1323. doi :10.1056/NEJM196306132682401. PMID  13936775.
  81. ^ Bakker RC, Hollander AA, Mallat MJ, Bruijn JA, Paul LC, de Fijter JW (сентябрь 2003 г.). «Переход с циклоспорина на азатиоприн через три месяца снижает частоту хронической нефропатии аллотрансплантата». Kidney International . 64 (3): 1027–1034. doi : 10.1046/j.1523-1755.2003.00175.x . PMID  12911553.
  82. ^ Henry ML, Sommer BG, Ferguson RM (ноябрь 1985 г.). «Полезные эффекты циклоспорина по сравнению с азатиоприном при трансплантации трупной почки». American Journal of Surgery . 150 (5): 533–536. doi :10.1016/0002-9610(85)90431-3. PMID  2998215.
  83. ^ Modry DL, Oyer PE, Jamieson SW, Stinson EB, Baldwin JC, Reitz BA и др. (май 1985 г.). «Циклоспорин при трансплантации сердца и комплекса сердце-легкие». Канадский журнал хирургии. Journal Canadien de Chirurgie . 28 (3): 274–80, 282. PMID  3922606.
  84. ^ Woodroffe R, Yao GL, Meads C, Bayliss S, Ready A, Raftery J, et al. (Май 2005). «Клиническая и экономическая эффективность новых иммуносупрессивных схем при трансплантации почек: систематический обзор и модельное исследование». Health Technology Assessment . 9 (21): 1–194. doi : 10.3310/hta9210 . PMID  15899149.

Дальнейшее чтение