Вторичное (A), третичное (B) и четвертичное (C) изображения аквапоринового канала
Аквапорин-4 , также известный как AQP-4 , является белком водного канала, кодируемым геном AQP4 у людей. [5] AQP-4 принадлежит к семейству аквапоринов интегральных мембранных белков , которые проводят воду через клеточную мембрану . Ограниченное количество аквапоринов обнаружено в центральной нервной системе (ЦНС): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 и 11, но более эксклюзивное представление AQP1, 4 и 9 обнаружено в головном и спинном мозге. [6] AQP4 показывает наибольшее присутствие в мозжечке и сером веществе спинного мозга. [7] В ЦНС AQP4 является наиболее распространенным каналом аквапорина, в частности, расположенным в перимикрососудистых отростках астроцитов , глиальных пограничных клетках и эпендиме. [8] Кроме того, этот канал обычно обнаруживается облегчающим движение воды вблизи спинномозговой жидкости и сосудистой системы. [9]
Аквапорин-4 был впервые идентифицирован в 1986 году. Это было первое доказательство существования каналов транспортировки воды. [10] Метод, который использовался для обнаружения существования каналов транспортировки, состоял в экспериментах с нокаутом. С помощью этой техники они смогли показать значительную роль AQP4 в травмах ЦНС и дисбалансе воды в мозге. [6] В 1994 году канал был успешно клонирован и первоначально назван Mercury-Insensitive Water Channel. [11]
Структура
Структура AQP4 состоит из шести трансмембранных доменов и пяти соединительных петель, образующих канал. С помощью рентгеновской кристаллографии было обнаружено, что «каждый мономер AQP4 состоит из шести спиральных, охватывающих мембрану доменов и двух коротких спиральных сегментов, окружающих узкую водную пору». [12] В самой узкой точке водная пора имеет размер 2,8 ангстрем , что достаточно для однорядного прохождения молекул воды. Хотя каждый мономер индивидуально способен транспортировать воду, четвертичная структура канала представляет собой тетрамер . [7] Сборка мономеров AQP4 в тетрамеры аналогична другим каналам аквапоринов. [13] Кроме того, AQP4 имеет две различные структурные изоформы, расположенные в ЦНС: M1 и M23. [6] Оба образуют гомо- и гетеротетрамеры, которые проницаемы для воды. [6] Изоформы M23 представляют собой более крупные квадратные массивы в мембранах концевых ножек астроцитов по сравнению с изоформами M1, которые меньше и более нестабильны. Тетрамеры аквапорина-4 накапливаются, чтобы трансформироваться в ортогональные массивы частиц (OAP) в клеточной плазматической мембране. [12]
Распределение в тканях и клетках
Аквапорин-4 является наиболее распространенным аквапорином в головном мозге, спинном мозге и зрительном нерве. [11] Он высоко экспрессируется в организме человека, прежде всего, на концевых ножках астроцитов . [12] Кроме того, AQP4 также может быть обнаружен в эпителиальных клетках многих органов по всему телу человека, таких как почки, кишечник, слюнные железы, органы чувств и скелетные мышцы. [10] В этих конкретных случаях экспрессии эпителиальных клеток AQP4 концентрируется в базолатеральном мембранном слое этих мест. [13]
Кроме того, AQP4 также играет роль в поддерживающих клетках сенсорных органов, таких как сетчатка, внутреннее ухо и обонятельный эпителий. [12] Внутри сетчатки AQP4 имеет высокую концентрацию там, где отростки клеток Мюллера имеют базальную пластинку вокруг кровеносных сосудов и внутреннюю ограничивающую мембрану [10] и в меньшей степени во внутреннем и внешнем плексиформных слоях. [14]
AQP4 также экспрессируется в астроцитах и активируется при прямом поражении центральной нервной системы . [15] В частности, в центральной нервной системе (ЦНС) AQP4 можно обнаружить вдоль спинного мозга, и он служит основным водным каналом. [6] Каналы AQP4 имеют высокую концентрацию в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ), а также в других барьерах спинномозговой жидкости. [16]
В почках AQP4 в основном обнаруживается во внутреннем мозговом веществе и практически не присутствует во внешнем мозговом веществе и корковом веществе. [17] Он конститутивно экспрессируется в базолатеральной клеточной мембране основных клеток собирательных трубочек и обеспечивает путь для выхода воды из этих клеток. [18]
Функция
Общая функция аквапорина-4 заключается в обеспечении быстрой транспортировки воды, а также в поддержании гомеостатического равновесия в центральной нервной системе. Этот канал может транспортировать воду со скоростью до 3E9 молекул в секунду. [7] Это основной белок водного канала, который согласовывает гомеостаз воды в ЦНС. [6] AQP4 может участвовать в различных физиологических процессах, таких как удаление отходов ( глимфатическая система ) и тонкая настройка гомеостаза калия. [16] Вода, поступающая в мозг или спинной мозг и из него, поддерживается AQP4. [6] Здесь каналы AQP4 пассивно реагируют на осмотические градиенты. Кроме того, они играют роль в транспорте воды в мозг, миграции клеток, отеке мозга, метаболизме и гомеостазе клеток. [19]
Другие системы также регулируются AQP4. Во внутреннем ухе основная роль заключается в обеспечении осмотического баланса в поддержке эпителиальных клеток в органе Корти путем рециркуляции K + . [10] Другая специфическая роль, которую играет AQP4, заключается в помощи молекулам одоранта связываться с целевыми рецепторами и связывающими белками в обонятельном эпителии. [10] В сетчатке роль AQP-4 заключается в поддержании гомеостаза. [10] Аквапорин-4 необходим для формирования памяти, а также синаптической пластичности . [16] Другие функции, в которых участвует аквапорин-4, включают синаптическая пластичность, миграцию астроцитов, регуляцию объема внеклеточного пространства и гомеостаз калия. [16]
Клиническое значение
Состояние, известное как нейромиелит оптический , NMO, является редким демиелинизирующим воспалительным заболеванием ЦНС, которое в первую очередь поражает зрительные нервы и спинной мозг людей. [20] Аквапорин-4 является преобладающей аутоиммунной мишенью в 2/3 случаев нейромиелита оптического, а более высокие уровни аутоантител AQP4 связаны с возникновением неврита зрительного нерва (ОН), [21] однако титр сывороточного AQP4-IgG лишь умеренно отражает активность заболевания, тяжесть или неврологический прогноз. [22] Специфическое аутоантитело AQP4 IgG , или NMO-IgG, связывается с внеклеточной поверхностью AQP4. [12] Это связывание открывает возможности для разработки целевых терапевтических средств при NMO. [12] Вариантами терапии являются иммуносупрессия , такая как кортикостероиды и иммунодепрессанты азатиоприн , иммуномодуляция и плазмаферез. [12] Недавно у пациентов с ОНМ было обнаружено сывороточное антитело (анти-AQP4), которое в настоящее время используется для диагностики этого состояния. [8]
Другим клинически значимым значением AQP4 в организме человека является его роль в регуляции спинномозговой жидкости (CSF) в желудочках . В желудочках мозга AQP4 может использоваться для удаления избытка CSF при таких состояниях, как гидроцефалия . [19] Первичное лечение людей с гидроцефалией заключается в установке механических шунтов в желудочки для отвода избытка жидкости. Дальнейшие исследования роли AQP4 могут позволить модифицировать систему человеческого организма по повышению регуляции этих каналов, чтобы помочь в реабсорбции CSF без необходимости использования физически инвазивных методов лечения. [19]
В моделях грызунов AQP4, по-видимому, играет роль как в развитии, так и в разрешении отека мозга , который возникает после травмы, такой как черепно-мозговая травма или инсульт, а также вокруг опухолей мозга. [8] [13] По сравнению с мышами дикого типа, мыши с двойным нокаутом демонстрировали иное течение заболеваний после травмы мозга. [16] Это указывало на снижение внутричерепного давления, гибель клеток, накопление воды, астроглиоз и объем поражения. [16] Экспрессия аквапорина 4 зависит от стадии заболевания черепно-мозговой травмы. [16] На острой стадии черепно-мозговой травмы отсутствие аквапорина 4 вызывает снижение удаления избыточной воды, в то время как на более поздней стадии черепно-мозговой травмы приводит к предотвращению серьезных повреждений и отеков. [16]
У людей, страдающих болезнью Альцгеймера, в артериях мозга иногда образуются амилоидные бляшки — это состояние называется церебральной амилоидной ангиопатией , или CAA. Исследования на животных показали, что тяжесть CAA увеличивается или уменьшается в зависимости от экспрессии аквапорина-4. Когда происходит снижение AQP4, тяжесть CAA увеличивается и наоборот; неизвестно, что вызывает изменения в уровнях экспрессии AQP4, и является ли это частью процесса заболевания или попыткой мозга адаптироваться. [16] В животных моделях бокового амиотрофического склероза AQP4 сверхэкспрессируется в стволе мозга, коре и сером веществе спинного мозга, что приводит к опуханию астроцитов; причина этого не понятна. [16]
У мышей с нокаутированным геном наблюдаются проблемы с познавательной способностью: наблюдается нарушение консолидации памяти, а также нарушение между приобретением памяти, пространственным распознаванием и памятью о том, где находился объект после его перемещения. [16]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000171885 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024411 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jung JS, Bhat RV, Preston GM, Guggino WB, Baraban JM, Agre P (декабрь 1994 г.). «Молекулярная характеристика кДНК аквапорина из мозга: кандидат на осморецептор и регулятор водного баланса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (26): 13052–6. Bibcode : 1994PNAS...9113052J. doi : 10.1073 /pnas.91.26.13052 . PMC 45579. PMID 7528931.
^ abcdefg Oklinski MK, Skowronski MT, Skowronska A, Rützler M, Nørgaard K, Nieland JD, et al. (Декабрь 2016 г.). «Аквапорины в спинном мозге». Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): 2050. doi : 10.3390/ijms17122050 . PMC 5187850. PMID 27941618.
^ abc Halsey, Andrea; Conner, Alex; Bill, Roslyn; Logan, Ann; Ahmed, Zubair (2018-10-18). "Аквапорины и их регуляция после травмы спинного мозга". Cells . 7 (10): 174. doi : 10.3390/cells7100174 . ISSN 2073-4409. PMC 6210264. PMID 30340399 .
^ abc Saadoun S, Papadopoulos MC (июль 2010 г.). «Аквапорин-4 при отеке головного и спинного мозга». Neuroscience . 168 (4): 1036–46. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.08.019. PMID 19682555. S2CID 7117939.
^ Хаббард, Жаклин А.; Хсу, Майк С.; Селдин, Маркус М.; Биндер, Девин К. (2015-10-15). «Экспрессия астроцитарного водного канала аквапорина-4 в мозге мыши». ASN Neuro . 7 (5): 175909141560548. doi :10.1177/1759091415605486. ISSN 1759-0914. PMC 4623559 . PMID 26489685.
^ abcdef Gleiser C, Wagner A, Fallier-Becker P, Wolburg H, Hirt B, Mack AF (август 2016 г.). «Аквапорин-4 в астроглиальных клетках ЦНС и вспомогательных клетках сенсорных органов — сравнительная перспектива». International Journal of Molecular Sciences . 17 (9): 1411. doi : 10.3390/ijms17091411 . PMC 5037691 . PMID 27571065.
^ ab Mader, Simone; Brimberg, Lior (2019-01-27). "Водный канал аквапорина-4 в мозге и его значение для здоровья и болезней". Cells . 8 (2): 90. doi : 10.3390/cells8020090 . ISSN 2073-4409. PMC 6406241 . PMID 30691235.
^ abcdefg Verkman AS, Phuan PW, Asavapanumas N, Tradtrantip L (ноябрь 2013 г.). «Биология AQP4 и антитела против AQP4: терапевтические последствия для NMO». Brain Pathology . 23 (6): 684–95. doi :10.1111/bpa.12085. PMC 3890327. PMID 24118484 .
^ abc Chu H, Huang C, Ding H, Dong J, Gao Z, Yang X и др. (август 2016 г.). «Аквапорин-4 и цереброваскулярные заболевания». Международный журнал молекулярных наук . 17 (8): 1249. doi : 10.3390/ijms17081249 . PMC 5000647. PMID 27529222.
^ Nagelhus EA, Veruki ML, Torp R, Haug FM, Laake JH, Nielsen S и др. (апрель 1998 г.). «Белок водного канала аквапорин-4 в сетчатке и зрительном нерве крысы: поляризованная экспрессия в клетках Мюллера и фиброзных астроцитах». The Journal of Neuroscience . 18 (7): 2506–19. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-07-02506.1998. PMC 6793100 . PMID 9502811.
^ Nagelhus EA, Mathiisen TM, Ottersen OP (2004). «Аквапорин-4 в центральной нервной системе: клеточное и субклеточное распределение и коэкспрессия с KIR4.1». Neuroscience . 129 (4): 905–13. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.08.053 . PMID 15561407. S2CID 46376911.
^ abcdefghijkl Hubbard JA, Szu JI, Binder DK (январь 2018 г.). «Роль аквапорина-4 в синаптической пластичности, памяти и болезнях». Brain Research Bulletin . 136 : 118–129. doi : 10.1016/j.brainresbull.2017.02.011. PMID 28274814. S2CID 3970706.
^ Террис, Дж.; Эсельбаргер, Калифорния; Марплс, Д.; Кнеппер, Массачусетс; Нильсен, С. (1 декабря 1995 г.). «Распределение экспрессии водных каналов аквапорина-4 в почках крысы». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 269 (6): Ф775–Ф785. дои : 10.1152/ajprenal.1995.269.6.f775. ISSN 1931-857X. ПМИД 8594871.
^ Агре П., Нильсен С. (1996). «Семейство аквапоринов водных каналов в почках». Nephrologie . 17 (7): 409–15. PMID 8987045.
^ abc Desai B, Hsu Y, Schneller B, Hobbs JG, Mehta AI, Linninger A (сентябрь 2016 г.). «Гидроцефалия: роль церебральных каналов аквапорина-4 и аспекты вычислительного моделирования спинномозговой жидкости». Neurosurgical Focus . 41 (3): E8. doi : 10.3171/2016.7.FOCUS16191 . PMID 27581320.
^ Jarius S, Wildemann B (ноябрь 2013 г.). «Антитела к аквапорину-4 (NMO-IgG) как серологический маркер нейромиелита оптического: критический обзор литературы». Brain Pathology . 23 (6): 661–83. doi : 10.1111 /bpa.12084 . PMC 8028894. PMID 24118483. S2CID 11007411.
^ Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T и др. (ноябрь 2012 г.). «Количественные анализы антител к аквапорину-4 с анализом подклассов при оптическом нейромиелите». Рассеянный склероз . 18 (11): 1541–51. doi :10.1177/1352458512443917. PMID 22526930. S2CID 206699115.
^ Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T и др. (май 2013 г.). «Клиническая значимость уровней антител к аквапорину-4 в сыворотке при оптическом нейромиелите». Neurochemical Research . 38 (5): 997–1001. doi :10.1007/s11064-013-1009-0. PMID 23456674. S2CID 18623455.
Дальнейшее чтение
Strand L, Moe SE, Solbu TT, Vaadal M, Holen T (июнь 2009 г.). «Роли изоформ аквапорина-4 и аминокислот в сборке квадратного массива». Биохимия . 48 (25): 5785–93. doi :10.1021/bi802231q. PMID 19445480.
Wu H, Zhang Z, Li Y, Zhao R, Li H, Song Y и др. (октябрь 2010 г.). «Ход повышения регуляции воспалительных медиаторов в геморрагическом мозге у крыс: корреляция с отеком мозга». Neurochemistry International . 57 (3): 248–53. doi :10.1016/j.neuint.2010.06.002. PMC 2910823 . PMID 20541575.
Goodyear MJ, Crewther SG, Junghans BM (2009). «Роль аквапорина-4 в регуляции жидкости во внутренней сетчатке». Visual Neuroscience . 26 (2): 159–65. doi :10.1017/S0952523809090038. PMID 19366470. S2CID 25856225.
Matsushita T, Matsuoka T, Isobe N, Kawano Y, Minohara M, Shi N и др. (февраль 2009 г.). «Связь аллеля HLA-DPB1*0501 с позитивностью антител к аквапорину-4 у японских пациентов с идиопатическими демиелинизирующими расстройствами центральной нервной системы». Tissue Antigens . 73 (2): 171–6. doi :10.1111/j.1399-0039.2008.01172.x. PMID 19140826.
Rubino E, Rainero I, Vaula G, Crasto F, Gravante E, Negro E и др. (апрель 2009 г.). «Исследование генетической роли гена аквапорина4 при мигрени». Журнал головной боли и боли . 10 (2): 111–4. doi :10.1007/s10194-009-0100-z. PMC 3451641. PMID 19209385 .
Benarroch EE (декабрь 2007 г.). «Аквапорин-4, гомеостаз и неврологические заболевания». Неврология . 69 (24): 2266–8. doi :10.1212/01.wnl.0000286385.59836.e2. PMID 18071147. S2CID 43434968.
Ho JD, Yeh R, Sandstrom A, Chorny I, Harries WE, Robbins RA и др. (май 2009 г.). «Кристаллическая структура человеческого аквапорина 4 при 1,8 А и механизм его проводимости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (18): 7437–42. Bibcode : 2009PNAS..106.7437H. doi : 10.1073/pnas.0902725106 . PMC 2678640. PMID 19383790 .
Ассерето С., Мастрототаро М., Стрингара С., Газзерро Е., Брода П., Никкья Г.П. и др. (июль 2008 г.). «Экспрессия аквапорина-4 резко снижается при саркогликанопатиях и дисферлинопатиях человека». Клеточный цикл . 7 (14): 2199–207. дои : 10.4161/cc.7.14.6272 . ПМИД 18641458.
Dibas A, Yang MH, He S, Bobich J, Yorio T (сентябрь 2008 г.). «Изменения в экспрессии глазного аквапорина-4 (AQP4) после повреждения сетчатки». Molecular Vision . 14 : 1770–83. PMC 2559817. PMID 18836575 .
Sorani MD, Zador Z, Hurowitz E, Yan D, Giacomini KM, Manley GT (август 2008 г.). «Новые варианты человеческого аквапорина-4 снижают проницаемость клеточной воды». Human Molecular Genetics . 17 (15): 2379–89. doi :10.1093/hmg/ddn138. PMC 2733814 . PMID 18511455.
Ng WH, Hy JW, Tan WL, Liew D, Lim T, Ang BT, Ng I (март 2009 г.). «Экспрессия аквапорина-4 увеличивается при отечных менингиомах». Journal of Clinical Neuroscience . 16 (3): 441–3. doi :10.1016/j.jocn.2008.04.028. PMID 19153045. S2CID 40873451.
Nishiyama S, Ito T, Misu T, Takahashi T, Kikuchi A, Suzuki N и др. (июнь 2009 г.). «Случай серопозитивного NMO по антителам к аквапорину-4 более чем за 10 лет до начала». Neurology . 72 (22): 1960–1. doi :10.1212/WNL.0b013e3181a82621. PMID 19487655. S2CID 207115445.
Misu T, Fujihara K, Itoyama Y (май 2008 г.). "[Оптический нейромиелит и антитела к аквапорину 4 — обзор]". Мозг и нерв = Shinkei Kenkyu No Shinpo (на японском языке). 60 (5): 527–37. PMID 18516975.
Dibas AI, Mia AJ, Yorio T (декабрь 1998 г.). «Аквапорины (водные каналы): роль в транспорте воды, активируемом вазопрессином». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 219 (3): 183–99. doi :10.3181/00379727-219-44332. PMID 9824541. S2CID 28952956.
Doi H, Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Minohara M, Ochi H, Kira JI (март 2009 г.). «Гиперкомплементемия при рецидиве у пациентов с антителами к аквапорину-4». Рассеянный склероз . 15 (3): 304–10. doi :10.1177/1352458508099139. PMID 19028829. S2CID 25896873.
Pittock SJ, Lennon VA (май 2008). «Аутоантитела к аквапорину-4 в паранеопластическом контексте». Архивы неврологии . 65 (5): 629–32. doi : 10.1001/archneur.65.5.629 . PMID 18474738.
Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Shi N, Kawano Y, Wu XM и др. (июль 2009 г.). «Аутоиммунный синдром аквапорина-4 и оптико-спинальный рассеянный склероз с отрицательными антителами к аквапорину-4 у японцев». Рассеянный склероз . 15 (7): 834–47. doi :10.1177/1352458509104595. PMID 19465451. S2CID 19372571.
Graber DJ, Levy M, Kerr D, Wade WF (май 2008 г.). "Патогенез нейромиелита оптического и аквапорин 4". Журнал нейровоспаления . 5 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-5-22 . PMC 2427020. PMID 18510734 .
Баба Т., Накашима И., Канбаяши Т., Конно М., Такахаши Т., Фудзихара К. и др. (февраль 2009 г.). «Нарколепсия как начальное проявление оптического нейромиелита с антителом к аквапорину-4». Журнал неврологии . 256 (2): 287–8. doi :10.1007/s00415-009-0139-4. PMID 19266146. S2CID 26870205.
Xu H, Zhang Y, Wei W, Shen L, Wu W (январь 2009 г.). «Дифференциальная экспрессия аквапорина-4 в нормальных и раковых тканях желудка человека». Gastroenterologie Clinique et Biologique . 33 (1 Pt 1): 72–6. doi :10.1016/j.gcb.2008.07.010. PMID 19112001.
Kadohira I, Abe Y, Nuriya M, Sano K, Tsuji S, Arimitsu T и др. (декабрь 2008 г.). «Фосфорилирование в C-концевом домене аквапорина-4 необходимо для перехода Гольджи в первичных культивируемых астроцитах». Biochemical and Biophysical Research Communications . 377 (2): 463–468. doi :10.1016/j.bbrc.2008.09.155. PMID 18854171.
