В биохимии , в биологическом контексте регуляции организмами экспрессии генов и производства генных продуктов , понижающая регуляция – это процесс, при котором клетка снижает выработку и количество своих клеточных компонентов , таких как РНК и белки , в ответ на внешний стимул. . Дополнительный процесс, который включает увеличение количества клеточных компонентов, называется активацией. [1]
Примером понижающей регуляции является клеточное снижение экспрессии определенного рецептора в ответ на его повышенную активацию молекулой, такой как гормон или нейротрансмиттер , что снижает чувствительность клетки к молекуле. Это пример механизма локального действия ( отрицательная обратная связь ).
Примером положительной регуляции является реакция клеток печени на воздействие таких молекул ксенобиотиков , как диоксин . В этой ситуации клетки увеличивают выработку ферментов цитохрома P450 , что, в свою очередь, увеличивает деградацию этих молекул диоксина.
Понижение или повышение уровня РНК или белка также может возникнуть в результате эпигенетических изменений. Такое эпигенетическое изменение может привести к тому, что экспрессия РНК или белка перестанет реагировать на внешний стимул. Это происходит, например, при наркотической зависимости или прогрессировании рака .
Все живые клетки обладают способностью получать и обрабатывать сигналы, исходящие за пределами их мембран, что они делают с помощью белков, называемых рецепторами , часто расположенных на поверхности клетки, встроенных в плазматическую мембрану. Когда такие сигналы взаимодействуют с рецептором, они эффективно направляют клетку на какое-то действие, например на деление, смерть или создание веществ, а также на вход или выход из клетки. Способность клетки реагировать на химическое сообщение зависит от наличия рецепторов, настроенных на это сообщение. Чем больше рецепторов в клетке настроено на это сообщение, тем больше клетка на него отреагирует.
Рецепторы создаются или экспрессируются на основе инструкций в ДНК клетки, и их активность может увеличиваться или активироваться, когда сигнал слабый, или уменьшаться или подавляться, когда он сильный. [ нужна цитация ] Их уровень также можно повышать или понижать путем модуляции систем, которые разрушают рецепторы, когда они больше не нужны клетке.
Понижение регуляции рецепторов может также произойти, когда рецепторы хронически подвергаются воздействию чрезмерного количества лиганда либо со стороны эндогенных медиаторов, либо со стороны экзогенных лекарств. Это приводит к индуцированной лигандом десенсибилизации или интернализации этого рецептора. Обычно это наблюдается в рецепторах гормонов животных. С другой стороны, активация рецепторов может привести к сверхсенсибилизации клеток, особенно после многократного воздействия антагонистического препарата или длительного отсутствия лиганда.
Некоторые агонисты рецепторов могут вызывать подавление соответствующих рецепторов, тогда как большинство антагонистов рецепторов временно активируют соответствующие рецепторы. Нарушение равновесия, вызванное этими изменениями, часто приводит к синдрому отмены при прекращении длительного приема препарата .
Повышение и понижение регуляции также может происходить в ответ на токсины или гормоны . Примером усиления регуляции во время беременности являются гормоны, которые заставляют клетки матки становиться более чувствительными к окситоцину .
Повышенный уровень гормона инсулина в крови вызывает снижение активности связанных рецепторов. [2] Когда инсулин связывается со своими рецепторами на поверхности клетки, рецепторный комплекс гормона подвергается эндоцитозу и впоследствии подвергается атаке внутриклеточных лизосомальных ферментов . [3] Интернализация молекул инсулина обеспечивает путь деградации гормона, а также регуляцию количества сайтов, доступных для связывания на поверхности клетки. [4] При высоких концентрациях в плазме количество поверхностных рецепторов инсулина постепенно снижается из-за ускоренной скорости интернализации и деградации рецепторов, вызванной усилением гормонального связывания. [5] [ нужна страница ] Скорость синтеза новых рецепторов в эндоплазматической сети и их внедрения в плазматическую мембрану не поспевает за скоростью их разрушения. Со временем эта самоиндуцированная потеря рецепторов клеток-мишеней для инсулина снижает чувствительность клеток-мишеней к повышенной концентрации гормона. [5]
Этот процесс иллюстрируется сайтами рецепторов инсулина на клетках-мишенях, например клетках печени, у человека с диабетом 2 типа . [6] Из-за повышенного уровня глюкозы в крови у человека β-клетки ( островки Лангерганса ) в поджелудочной железе должны вырабатывать больше инсулина, чем обычно, чтобы удовлетворить потребность и вернуть кровь к гомеостатическому уровню. [7] Почти постоянное повышение уровня инсулина в крови является результатом попытки соответствовать увеличению уровня глюкозы в крови, что приводит к подавлению регуляции рецепторов на клетках печени и уменьшению количества рецепторов к инсулину, увеличивая резистентность субъекта за счет снижения чувствительность к этому гормону. [ нужна ссылка ] Существует также снижение чувствительности печени к инсулину . Это можно увидеть по продолжающемуся глюконеогенезу в печени даже при повышенном уровне глюкозы в крови. Это более распространенный процесс резистентности к инсулину , который приводит к диабету у взрослых. [8]
Другой пример можно увидеть при несахарном диабете , при котором почки становятся нечувствительными к аргинин-вазопрессину .
Исследования, проведенные в семье, усыновлении и близнецах, показали, что существует сильный (50%) наследственный компонент уязвимости к зависимости от психоактивных веществ. [9]
Повторное употребление наркотиков в подростковом или взрослом возрасте, особенно среди генетически уязвимых лиц, вызывает зависимость, вызывая стабильное снижение или повышение экспрессии определенных генов и микроРНК посредством эпигенетических изменений . [10] Было показано, что такая понижающая или повышающая регуляция происходит в зонах вознаграждения мозга, таких как прилежащее ядро . [10]
Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. [11] Повреждение ДНК также может усилить эпигенетические изменения из-за ошибок во время репарации ДНК. [12] [13] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку (см. злокачественные новообразования ). [12] [13] [ необходима проверка ] Исследование эпигенетического снижения или повышения регуляции восстановленных генов ДНК, которое, возможно, играет центральную роль в прогрессировании рака, регулярно проводится с 2000 года. [14]
Эпигенетическое подавление гена репарации ДНК MGMT встречается в 93% случаев рака мочевого пузыря, [15] 88% рака желудка, 74% рака щитовидной железы, 40–90% колоректального рака и 50% рака головного мозга. [ нужна цитация ] Аналогичным образом, эпигенетическое снижение уровня LIG4 происходит в 82% случаев колоректального рака, а эпигенетическое снижение уровня NEIL1 происходит в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% случаев немелкоклеточного рака легких .
Эпигенетическая активация генов репарации ДНК PARP1 и FEN1 происходит при многих видах рака (см. «Регуляция транскрипции при раке »). PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК, опосредованном микрогомологическим соединением концов . Если этот путь активируется, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при тирозинкиназно-активируемых лейкозах, [16] при нейробластоме, [17] при опухолях яичек и других половых клеток, [18] и при саркоме Юинга. [19] Уровень FEN1 повышен в большинстве случаев рака молочной железы, простаты, желудка, нейробластомы, поджелудочной железы и легких. [20] [ нужна ссылка ]
В совокупности наши данные позволяют предположить, что нормальное восстановление разрыва ДНК может иногда вызывать наследственное замалчивание промотора, содержащего CpG-островок, за счет рекрутирования белков, участвующих в замалчивании... Это открытие предполагает, что повреждение ДНК может непосредственно способствовать большому количество эпигенетически молчащих генов в опухолях.
...данные подтверждают механистическую связь между HR и метилированием ДНК и позволяют предположить, что метилирование ДНК у эукариот маркирует гомологичные рекомбинированные сегменты.