stringtranslate.com

Понижающая и повышающая регуляция

В биохимии , в биологическом контексте регуляции организмами экспрессии генов и производства генных продуктов , понижающая регуляция – это процесс, при котором клетка снижает выработку и количество своих клеточных компонентов , таких как РНК и белки , в ответ на внешний стимул. . Дополнительный процесс, который включает увеличение количества клеточных компонентов, называется активацией. [1]

Примером понижающей регуляции является клеточное снижение экспрессии определенного рецептора в ответ на его повышенную активацию молекулой, такой как гормон или нейротрансмиттер , что снижает чувствительность клетки к молекуле. Это пример механизма локального действия ( отрицательная обратная связь ).

Примером активации является реакция клеток печени на воздействие таких молекул ксенобиотиков , как диоксин . В этой ситуации клетки увеличивают выработку ферментов цитохрома P450 , что, в свою очередь, увеличивает деградацию этих молекул диоксина.

Понижение или повышение уровня РНК или белка также может возникнуть в результате эпигенетических изменений. Такое эпигенетическое изменение может привести к тому, что экспрессия РНК или белка перестанет реагировать на внешний стимул. Это происходит, например, при наркотической зависимости или прогрессировании рака .

Понижение и повышение активности рецепторов

Все живые клетки обладают способностью получать и обрабатывать сигналы, исходящие за пределами их мембран, что они делают с помощью белков, называемых рецепторами , часто расположенных на поверхности клетки, встроенных в плазматическую мембрану. Когда такие сигналы взаимодействуют с рецептором, они эффективно направляют клетку на какое-то действие, например на деление, смерть или создание веществ, а также на вход или выход из клетки. Способность клетки реагировать на химическое сообщение зависит от наличия рецепторов, настроенных на это сообщение. Чем больше рецепторов в клетке настроено на сообщение, тем больше клетка на него отреагирует.

Рецепторы создаются или экспрессируются на основе инструкций в ДНК клетки, и их активность может увеличиваться или активироваться, когда сигнал слабый, или уменьшаться или подавляться, когда он сильный. [2] Их уровень также можно регулировать вверх или вниз путем модуляции систем, которые разрушают рецепторы, когда они больше не нужны клетке.

Понижение регуляции рецепторов может также произойти, когда рецепторы хронически подвергаются воздействию чрезмерного количества лиганда либо со стороны эндогенных медиаторов, либо со стороны экзогенных лекарств. Это приводит к индуцированной лигандом десенсибилизации или интернализации этого рецептора. Обычно это наблюдается в рецепторах гормонов животных. С другой стороны, активация рецепторов может привести к сверхсенсибилизации клеток, особенно после многократного воздействия антагонистического препарата или длительного отсутствия лиганда.

Некоторые агонисты рецепторов могут вызывать подавление соответствующих рецепторов, тогда как большинство антагонистов рецепторов временно активируют соответствующие рецепторы. Нарушение равновесия, вызванное этими изменениями, часто приводит к синдрому отмены при прекращении длительного приема препарата .

Повышение и понижение регуляции также может происходить в ответ на токсины или гормоны . Примером усиления регуляции во время беременности являются гормоны, которые заставляют клетки матки становиться более чувствительными к окситоцину .

Пример: подавление инсулиновых рецепторов.

Повышенный уровень гормона инсулина в крови вызывает подавление связанных с ним рецепторов. [3] Когда инсулин связывается со своими рецепторами на поверхности клетки, рецепторный комплекс гормона подвергается эндоцитозу и впоследствии подвергается атаке внутриклеточных лизосомальных ферментов . [4] Интернализация молекул инсулина обеспечивает путь деградации гормона, а также регуляцию количества сайтов, доступных для связывания на поверхности клетки. [5] При высоких концентрациях в плазме количество поверхностных рецепторов инсулина постепенно снижается из-за ускоренной скорости интернализации и деградации рецепторов, вызванной усилением гормонального связывания. [6] Скорость синтеза новых рецепторов внутри эндоплазматической сети и их внедрения в плазматическую мембрану не поспевает за скоростью их разрушения. Со временем эта самоиндуцированная потеря рецепторов клеток-мишеней для инсулина снижает чувствительность клеток-мишеней к повышенной концентрации гормона. [6]

Этот процесс иллюстрируется сайтами рецепторов инсулина на клетках-мишенях, например клетках печени, у человека с диабетом 2 типа . [7] Из-за повышенного уровня глюкозы в крови у человека β-клетки ( островки Лангерганса ) в поджелудочной железе должны вырабатывать больше инсулина, чем обычно, чтобы удовлетворить потребность и вернуть кровь к гомеостатическому уровню. [8] Почти постоянное повышение уровня инсулина в крови является результатом попыток соответствовать увеличению уровня глюкозы в крови, что приводит к подавлению регуляции рецепторов на клетках печени и уменьшению количества рецепторов к инсулину, увеличивая резистентность субъекта за счет снижения чувствительность к этому гормону. [ нужна цитация ] Существует также снижение чувствительности печени к инсулину . Это можно увидеть по продолжающемуся глюконеогенезу в печени даже при повышенном уровне глюкозы в крови. Это более распространенный процесс резистентности к инсулину , который приводит к диабету у взрослых. [9]

Другой пример можно увидеть при несахарном диабете , при котором почки становятся нечувствительными к аргинин-вазопрессину .

Наркотическая зависимость

Исследования, проведенные в семье, усыновлении и близнецах, показали, что существует сильный (50%) наследственный компонент уязвимости к зависимости от психоактивных веществ. [10]

Повторное употребление наркотиков в подростковом или взрослом возрасте, особенно среди генетически уязвимых лиц, вызывает зависимость, вызывая стабильное снижение или повышение экспрессии определенных генов и микроРНК посредством эпигенетических изменений . [11] Было показано, что такая понижающая или повышающая регуляция происходит в зонах вознаграждения мозга, таких как прилежащее ядро . [11] (См., например, «Эпигенетика кокаиновой зависимости» .)

Рак

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. [12] [13] Если точная репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Невосстановленные повреждения ДНК могут увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза транслезий . Повреждение ДНК также может усилить эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. [14] [15] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку (см. злокачественные новообразования ). [16] [17] [ необходима проверка ] Исследование эпигенетического снижения или повышения регуляции восстановленных генов ДНК, которое, возможно, играет центральную роль в прогрессировании рака, регулярно проводится с 2000 года. [18]

Как описано в разделе «Регуляция транскрипции при раке» , эпигенетическое подавление гена репарации ДНК MGMT происходит в 93% случаев рака мочевого пузыря, [19] 88% случаев рака желудка, 74% случаев рака щитовидной железы, 40–90% случаев колоректального рака и 50% случаев рака. рака головного мозга. [ нужна цитация ] Аналогичным образом, эпигенетическое снижение уровня LIG4 происходит в 82% случаев колоректального рака, а эпигенетическое снижение уровня NEIL1 происходит в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% случаев немелкоклеточного рака легких .

Эпигенетическая активация генов репарации ДНК PARP1 и FEN1 происходит при многих видах рака (см. «Регуляция транскрипции при раке »). PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК, опосредованном микрогомологическим соединением концов . Если этот путь активируется, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при тирозинкиназно-активируемых лейкозах, [20] при нейробластоме, [21] при опухолях яичек и других половых клеток, [22] и при саркоме Юинга. [23] Уровень FEN1 повышен в большинстве случаев рака молочной железы, простаты, желудка, нейробластомы, поджелудочной железы и легких. [24] [ нужна ссылка ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Аткинсон, Тейлор Дж; Халфон, Марк С (1 января 2014 г.). «Регуляция экспрессии генов в геномном контексте». Журнал вычислительной и структурной биотехнологии . 9 (13): e201401001. дои : 10.5936/csbj.201401001 . ISSN  2001-0370. ПМЦ  3962188 . ПМИД  24688749.
  2. ^ «Объясните мне: активация/понижение рецепторов» . Проверено 7 января 2017 г.
  3. ^ «О механизме индуцированного лигандом снижения уровня инсулиновых рецепторов в клетках печени». Журнал биологической химии . 256 .
  4. ^ Заляускене, Лолита; Кан, Сонхён; Бруйетт, Кристи Г.; Лебовиц, Джейкоб; Арани, Рамин Б.; Коллон, Джеймс Ф. (2016). «Понижающая регуляция рецепторов клеточной поверхности модулируется полярными остатками в трансмембранном домене». Молекулярная биология клетки . 11 (8): 2643–2655. дои : 10.1091/mbc.11.8.2643. ISSN  1059-1524. ЧВК 14946 . ПМИД  10930460. 
  5. ^ Карпентье, Ж.-Л. (1994). «Интернализация инсулиновых рецепторов: молекулярные механизмы и физиопатологические последствия». Диабетология . 37 (2): С117–С124. дои : 10.1007/BF00400835 . ISSN  0012-186X. ПМИД  7821727.
  6. ^ аб Шервуд, Лорали; Кландорф, Хиллар; Янси, Пол (1 января 2012 г.). Физиология животных: от генов к организмам. Cengage Обучение. ISBN 978-1133709510.
  7. ^ Фрейдо, Сара; Видаль, Юбер; Пирола, Лучано (01 февраля 2009 г.). «Изменения передачи сигналов инсулина при диабете 2 типа: обзор текущих данных, полученных от людей». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1792 (2): 83–92. дои : 10.1016/j.bbadis.2008.10.019 . ПМИД  19041393.
  8. ^ Уилкокс, Гизела (20 ноября 2016 г.). «Инсулин и инсулинорезистентность». Обзоры клинических биохимиков . 26 (2): 19–39. ISSN  0159-8090. ПМК 1204764 . ПМИД  16278749. 
  9. ^ «Споры о белках при диабете». Journal.diabetes.org . Проверено 20 ноября 2016 г.
  10. ^ Уокер Д.М., Нестлер Э.Дж. (2018). «Нейроэпигенетика и зависимость». Нейрогенетика, Часть II . Справочник по клинической неврологии. Том. 148. стр. 747–765. doi : 10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X. ISBN 9780444640765. ПМЦ  5868351 . ПМИД  29478612. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  11. ^ ab Nestler EJ (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании». Нейрофармакология . 76 Часть Б: 259–68. doi :10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. ПМЦ 3766384 . ПМИД  23643695. 
  12. ^ Кастан МБ (2008). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в заболеваниях человека: лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза 2007 г.». Мол. Рак Рез . 6 (4): 517–24. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . ПМИД  18403632.
  13. ^ Бернштейн, К; Прасад, Арканзас; Нфонсам, В; Бернштейн, Х. (2013). «Глава 16: Повреждение ДНК, восстановление ДНК и рак». В Чен, Кларк (ред.). Новые направления исследований в области репарации ДНК . Совет директоров – Книги по запросу. п. 413. ИСБН 978-953-51-1114-6.
  14. ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бэйлин С.Б. (2008). Ли Джей Ти (ред.). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на острове CpG экзогенного промотора». ПЛОС Генет . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМК 2491723 . ПМИД  18704159. 
  15. ^ Куоццо С, Порчеллини А, Ангрисано Т, Морано А, Ли Б, Ди Пардо А, Мессина С, Юлиано Р, Фуско А, Сантильо М.Р., Мюллер М.Т., Кьяриотти Л., Готтесман М.Е., Авведименто Э.В. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генет . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД  17616978. 
  16. ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бэйлин С.Б. (2008). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на острове CpG экзогенного промотора». ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМК 2491723 . PMID  18704159. В совокупности наши данные позволяют предположить, что нормальное восстановление разрыва ДНК может иногда вызывать наследственное замалчивание промотора, содержащего CpG-островок, за счет рекрутирования белков, участвующих в замалчивании... Это открытие предполагает, что повреждение ДНК может непосредственно способствовать большому количество эпигенетически молчащих генов в опухолях. 
  17. ^ Куоццо С., Порчеллини А., Ангризано Т. и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . PMID  17616978. ...данные подтверждают механистическую связь между HR и метилированием ДНК и позволяют предположить, что метилирование ДНК у эукариот маркирует гомологичные рекомбинированные сегменты. 
  18. ^ Бакстер, Ева; Виндлох, Каролина; Ганнон, Фрэнк; Ли, Джейсон С. (декабрь 2014 г.). «Эпигенетическая регуляция прогрессирования рака». Клетка и биологические науки . 4 (1): 45. дои : 10.1186/2045-3701-4-45 . ПМЦ 4422217 . ПМИД  25949794. 
  19. ^ Билграми, Шумайла М; Куреши, Сохаил А; Первез, Шахид; Аббас, Фархат (декабрь 2014 г.). «Гиперметилирование промотора генов-супрессоров опухоли коррелирует со степенью опухоли и инвазивностью у пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря». СпрингерПлюс . 3 (1): 178. дои : 10.1186/2193-1801-3-178 . ПМК 4000596 . ПМИД  24790823. 
  20. ^ Муварак, Нидал; Келли, Шеннон; Роберт, Карин; Баер, Мария Р.; Перротти, Данило; Гамбакорти-Пассерини, Карло; Сивин, Курт; Шайбнер, Кара; Рассул, Фейруз В. (1 апреля 2015 г.). «c-MYC генерирует ошибки восстановления посредством повышенной транскрипции факторов альтернативного NHEJ, LIG3 и PARP1, при лейкозах, активированных тирозинкиназой». Молекулярные исследования рака . 13 (4): 699–712. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422. ПМЦ 4398615 . ПМИД  25828893. 
  21. ^ Ньюман, Эрика А.; Лу, Фудзия; Башлари, Даниэла; Ван, Ли; Опипари, Энтони В.; Касл, Валери П. (1 марта 2015 г.). «Компоненты альтернативного пути NHEJ являются терапевтическими мишенями при нейробластоме высокого риска». Молекулярные исследования рака . 13 (3): 470–482. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337. PMID  25563294. S2CID  1830505.
  22. ^ Мего, Михал; Чиерна, Сузана; Светловская, Даниэла; Мачак, Душан; Мачалекова, Катарина; Мисковска, Вера; Хованец, Михал; Усакова, Ванда; Обертова, Яна; Бабал, Павел; Мардиак, Йозеф (июль 2013 г.). «Экспрессия PARP в опухолях зародышевых клеток». Журнал клинической патологии . 66 (7): 607–612. doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088. PMID  23486608. S2CID  535704.
  23. ^ Ньюман, Роберт; Солдатенков Вячеслав; Дричило, Анатолий; Нотарио, Висенте (1 мая 2002 г.). «Изменения оборота поли(АДФ-рибозы)-полимеразы не способствуют сверхэкспрессии PARP в клетках саркомы Юинга». Отчеты онкологии . 9 (3): 529–532. дои : 10.3892/или.9.3.529. ПМИД  11956622.
  24. ^ Сюй, Х; Чжэн, Л; Дай, Х; Чжоу, М; Хуа, Ю; Шен, Б (2011). «Заболеваемость раком, вызванная химическими веществами, и основные механизмы у мышей с мутацией Fen1». Онкоген . 30 (9): 1072–1081. дои : 10.1038/onc.2010.482. ПМЦ 3832200 . ПМИД  20972458. 

Источники

Внешние ссылки