Аллельная гетерогенность — это явление, при котором разные мутации в одном и том же локусе приводят к одинаковым или очень сходным фенотипам . Эти аллельные вариации могут возникнуть в результате процессов естественного отбора , в результате экзогенных мутагенов , генетического дрейфа или генетической миграции . Многие из этих мутаций принимают форму однонуклеотидных полиморфизмов, при которых одно нуклеотидное основание изменяется по сравнению с консенсусной последовательностью . Они также могут существовать как варианты числа копий (CNV), в которых копии гена или последовательности ДНК отличаются от популяции. [1]
Мутированные аллели, выражающие аллельную гетерогенность, можно классифицировать как адаптивные и дезадаптивные. Эти мутации могут возникать в клетках зародышевой линии , соматических клетках или митохондриях . Мутации в клетках зародышевой линии могут передаваться по наследству, как и митохондриальные аллельные мутации. Митохондриальные аллельные мутации наследуются по материнской линии. Обычно в геноме человека небольшое количество вариантов аллелей составляет около 75% мутаций, обнаруженных в определенном локусе внутри популяции. Другие найденные варианты считаются редкими или эксклюзивными для одной родословной . Интернет -менделевское наследование человека содержит информацию о более чем 1000 генах и связанных с ними аллельных вариантах. Эти гены демонстрируют аллельную гетерогенность в своих локусах и ответственны за различные фенотипы заболеваний . Некоторые из этих заболеваний включают алкаптонурию , альбинизм , ахондроплазию и фенилкетонурию . [2] [3] Например, β-талассемия может быть вызвана несколькими различными мутациями в гене β-глобина . Аллельную гетерогенность не следует путать с локусной гетерогенностью , при которой мутация другого гена вызывает сходный фенотип. Ее также не следует путать с фенотипической гетерогенностью , при которой мутация внутри одного и того же гена вызывает другой фенотип. Другими основными заболеваниями, демонстрирующими аллельную гетерогенность, являются аллельные мутации в гене дистрофина, вызывающие дистрофию Дюшенна, и мутации в гене CFTR, которые, как известно, вызывают муковисцидоз. [4]
Человеческий ген нуклеотидной последовательности HGD демонстрирует ряд аллельных мутаций, вызывающих AKU. Задокументировано около 40 различных аллельных вариантов. Большинство из этих вариантов не оказывают влияния на функцию ферментативного катализа. Некоторые известные аллели оказывают косвенное влияние на функцию белка, вызывая неправильное сворачивание и нарушая правильную сборку ферментного комплекса. Алкаптунория считается классическим примером аллельной гетерогенности, демонстрирующим единственный вариант фенотипа человека. [5]