stringtranslate.com

Аллостерический модулятор

В фармакологии и биохимии аллостерические модуляторы представляют собой группу веществ, которые связываются с рецептором, чтобы изменить реакцию этого рецептора на стимулы. Некоторые из них, такие как бензодиазепины или алкоголь , действуют как психоактивные препараты. [1] Сайт, с которым связывается аллостерический модулятор (т. е. аллостерический сайт ), не является тем же самым, с которым связывался бы эндогенный агонист рецептора (т. е. ортостерический сайт ). Модуляторы и агонисты можно назвать лигандами рецептора . [2]

Аллостерические модуляторы могут быть одного из 3 типов: положительными, отрицательными или нейтральными. Положительные типы усиливают реакцию рецептора, увеличивая вероятность того, что агонист свяжется с рецептором (т. е. сродство ), увеличивая его способность активировать рецептор (т. е. эффективность ), или и то, и другое. Отрицательные типы уменьшают сродство агониста и/или эффективность. Нейтральные типы не влияют на активность агониста, но могут помешать другим модуляторам связываться с аллостерическим сайтом. Некоторые модуляторы также работают как аллостерические агонисты и сами по себе вызывают агонистический эффект. [2]

Термин «аллостерический» происходит от греческого языка. Allos означает «другой», а stereos — «твердый» или «форма». Это можно перевести как «другая форма», что указывает на конформационные изменения внутри рецепторов, вызванные модуляторами, посредством которых модуляторы влияют на функцию рецептора. [3]

Введение

Аллостерические модуляторы могут изменять сродство и эффективность других веществ, действующих на рецептор. Модулятор может также увеличивать сродство и снижать эффективность или наоборот. [4] Сродство — это способность вещества связываться с рецептором . Эффективность — это способность вещества активировать рецептор, выраженная в процентах от способности вещества активировать рецептор по сравнению с эндогенным агонистом рецептора . Если эффективность равна нулю, вещество считается антагонистом . [1]

Ортостерический агонист (A) связывается с ортостерическим сайтом (B) рецептора (E). Аллостерический модулятор (C) связывается с аллостерическим сайтом (D). Модулятор увеличивает/уменьшает сродство (1) и/или эффективность (2) агониста. Модулятор также может действовать как агонист и вызывать агонистический эффект (3). Модулированный ортостерический агонист влияет на рецептор (4). Далее следует реакция рецептора (F).

Сайт, с которым связываются эндогенные агонисты, называется ортостерическим сайтом . Модуляторы не связываются с этим сайтом. Они связываются с любыми другими подходящими сайтами, которые называются аллостерическими сайтами . [2] После связывания модуляторы обычно изменяют трехмерную структуру (т. е. конформацию ) рецептора. Это часто приводит к изменению ортостерического сайта, что может изменить эффект связывания агониста. [4] Аллостерические модуляторы также могут стабилизировать одну из нормальных конфигураций рецептора. [5]

На практике модуляция может быть сложной. Модулятор может функционировать как частичный агонист , то есть ему не нужен агонист, который он модулирует, чтобы получить агонистические эффекты. [6] Кроме того, модуляция может не влиять на сродство или эффективность различных агонистов одинаково. Если группа различных агонистов, которые должны иметь одинаковое действие, связывается с одним и тем же рецептором, агонисты могут не модулироваться одинаково некоторыми модуляторами. [4]

Классы

Модулятор может иметь 3 эффекта в рецепторе. Один из них — его способность или неспособность активировать рецептор (2 возможности). Два других — сродство к агонисту и эффективность. Они могут быть увеличены, уменьшены или оставлены без изменений (3 и 3 возможности). Это дает 17 возможных комбинаций модуляторов. [4] Их 18 (=2*3*3), если также включить нейтральный тип модулятора.

По всем практическим соображениям эти комбинации можно обобщить только до 5 классов [4] и 1 нейтрального:

Механизмы

Из-за разнообразия мест на рецепторах, которые могут служить участками для аллостерической модуляции, а также из-за отсутствия регуляторных участков вокруг них, аллостерические модуляторы могут действовать в самых разных механизмах. [ необходима цитата ]

Модулирующее связывание

Некоторые аллостерические модуляторы вызывают конформационные изменения в целевом рецепторе, что увеличивает сродство связывания и/или эффективность агониста рецептора. [2] Примерами таких модуляторов являются бензодиазепины и барбитураты , которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора ГАМК А. Бензодиазепины, такие как диазепам, связываются между α- и γ-субъединицами ионных каналов рецептора ГАМК А и увеличивают частоту открытия канала, но не продолжительность каждого открытия. Барбитураты, такие как фенобарбитал, связываются с β-доменами и увеличивают продолжительность каждого открытия, но не частоту. [9]

Модулирующее развязывание

CX614, PAM для связывания рецептора AMPA с аллостерическим сайтом и стабилизации закрытой конформации

Некоторые модуляторы действуют, чтобы стабилизировать конформационные изменения, связанные с состоянием, связанным с агонистом. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет находиться в активной конформации, но не предотвращает переключение рецептора обратно в неактивное состояние. При более высокой вероятности оставаться в активном состоянии рецептор будет связывать агонист дольше. Рецепторы AMPA , модулируемые анирацетамом и CX614, будут дезактивироваться медленнее и способствовать большему общему транспорту катионов. Это, вероятно, достигается путем связывания анирацетама или CX614 с задней частью «раковины моллюска», которая содержит сайт связывания для глутамата , стабилизируя закрытую конформацию, связанную с активацией рецептора AMPA. [5] [9]

Предотвращение десенсибилизации

Общий сигнал может быть увеличен путем предотвращения десенсибилизации рецептора. Десенсибилизация предотвращает активацию рецептора, несмотря на присутствие агониста. Это часто вызвано повторными или интенсивными воздействиями агониста. Устранение или уменьшение этого явления увеличивает общую активацию рецептора. Рецепторы AMPA восприимчивы к десенсибилизации через нарушение интерфейса димера лиганд-связывающего домена. Было показано, что циклотиазид стабилизирует этот интерфейс и замедляет десенсибилизацию, и поэтому считается положительным аллостерическим модулятором. [5]

Стабилизация активной/неактивной конформации

Модуляторы могут напрямую регулировать рецепторы, а не влиять на связывание агониста. Подобно стабилизации связанной конформации рецептора, модулятор, который действует в этом механизме, стабилизирует конформацию, связанную с активным или неактивным состоянием. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет соответствовать стабилизированному состоянию, и соответственно модулировать активность рецептора. Кальций-чувствительные рецепторы можно модулировать таким образом, регулируя pH . Более низкий pH увеличивает стабильность неактивного состояния и, таким образом, снижает чувствительность рецептора. Предполагается, что изменения зарядов, связанные с корректировкой pH, вызывают конформационное изменение рецептора, благоприятствующее инактивации. [10]

Взаимодействие с агонистами

Модуляторы, которые увеличивают только сродство частичных и полных агонистов, позволяют достичь максимума их эффективности быстрее при более низких концентрациях агонистов, т.е. наклон и плато кривой доза-реакция смещаются в сторону более низких концентраций. [4]

Эффективность повышающих модуляторов увеличивает максимальную эффективность частичных агонистов. Полные агонисты уже активируют рецепторы полностью, поэтому модуляторы не влияют на их максимальную эффективность, но несколько сдвигают их кривые ответа в сторону более низких концентраций агонистов. [4]

Медицинское значение

Преимущества

Родственные рецепторы имеют ортостерические сайты, которые очень похожи по структуре, так как мутации в этом сайте могут особенно снижать функцию рецептора. Это может быть вредно для организмов, поэтому эволюция не часто благоприятствует таким изменениям. Аллостерические сайты менее важны для функции рецептора, поэтому они часто имеют большую вариацию между родственными рецепторами. Вот почему, по сравнению с ортостерическими препаратами, аллостерические препараты могут быть очень специфичными , т. е. нацеливать свои эффекты только на очень ограниченный набор типов рецепторов. Однако такая аллостерическая изменчивость сайтов встречается также между видами, поэтому эффекты аллостерических препаратов сильно различаются между видами. [11]

Модуляторы не могут полностью включать или выключать рецепторы, поскольку действие модулятора зависит от эндогенных лигандов, таких как нейротрансмиттеры , которые имеют ограниченную и контролируемую выработку в организме. Это может снизить риск передозировки по сравнению с аналогичными ортостерическими препаратами. Это также может позволить стратегию, при которой дозы, достаточно большие для насыщения рецепторов, могут быть приняты безопасно для продления действия препарата. [4] Это также позволяет рецепторам активироваться в предписанное время (т. е. в ответ на стимул) вместо того, чтобы постоянно активироваться агонистом, независимо от времени или цели. [12]

Модуляторы влияют на существующие реакции в тканях и могут позволить тканеспецифическое нацеливание лекарств. Это отличается от ортостерических лекарств, которые, как правило, оказывают менее целенаправленное воздействие в организме на все рецепторы, с которыми они могут связываться. [4]

Было также показано, что некоторые модуляторы не обладают десенсибилизирующим эффектом, который имеют некоторые агонисты. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы , например, быстро десенсибилизируются в присутствии агонистов, но сохраняют нормальную функцию в присутствии PAM. [13]

Приложения

Аллостерическая модуляция продемонстрировала свою эффективность во многих состояниях, которые ранее было трудно контролировать другими фармацевтическими препаратами. К ним относятся:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Фармакология Ранга и Дейла (8-е изд.). Elsevier. стр. 6–20. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  2. ^ abcd Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A (декабрь 2003 г.). «Международный комитет фармакологического союза по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. XXXVIII. Обновление терминов и символов в количественной фармакологии». Pharmacological Reviews . 55 (4): 597–606. doi :10.1124/pr.55.4.4. PMID  14657418.
  3. ^ Нельсон DL, Кокс MM (2008). Lehninger Principles of Biochemistry (5-е изд.). WH Freeman. стр. 162. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  4. ^ abcdefghijklmnopqrst Kenakin TP (2017). Фармакология в открытии и разработке лекарств: понимание реакции на лекарства (2-е изд.). Academic Press. стр. 102–119. doi :10.1016/B978-0-12-803752-2.00005-3. ISBN 978-0-12-803752-2.
  5. ^ abc Jin R, Clark S, Weeks AM, Dudman JT, Gouaux E, Partin KM (сентябрь 2005 г.). «Механизм действия положительных аллостерических модуляторов на рецепторы AMPA». The Journal of Neuroscience . 25 (39): 9027–9036. doi :10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005. PMC 6725607 . PMID  16192394. 
  6. ^ ab Stephens B, Handel TM (2013). "Олигомеризация и аллостерия хемокиновых рецепторов". Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . 115. Academic Press: 375–420. doi :10.1016/B978-0-12-394587-7.00009-9. ISBN 978-0-12-394587-7. PMC  4072031 . PMID  23415099.
  7. ^ ab Melancon BJ, Hopkins CR, Wood MR, Emmitte KA, Niswender CM, Christopoulos A и др. (февраль 2012 г.). «Аллостерическая модуляция семи трансмембранных рецепторов: теория, практика и возможности для открытия лекарств в центральной нервной системе». Журнал медицинской химии . 55 (4): 1445–1464. doi :10.1021/jm201139r. PMC 3349997. PMID  22148748 . 
  8. ^ Хеллиер SD, Олболд S, Ван T, Чен AN, Мэй LT, Лич K и др. (Май 2018). ««Селективные» модуляторы рецепторов, связанные с белком CG, являются нейтральными или смещенными аллостерическими лигандами mGlu5». Молекулярная фармакология . 93 (5): 504–514. doi : 10.1124/mol.117.111518 . PMID  29514854.
  9. ^ abcd Arey BJ, et al. (2014). Предвзятая сигнализация в физиологии, фармакологии и терапии . Elsevier. стр. 187–189. doi :10.1016/B978-0-12-411460-9.00006-9. ISBN 9780124114609.
  10. ^ Билезикян Дж. П. и др. (2019). Принципы биологии костей (4-е изд.). Elsevier. стр. 542. doi :10.1016/B978-0-12-814841-9.00023-3. ISBN 9780128148419.
  11. ^ Lu S, He X, Ni D, Zhang J (июль 2019 г.). «Открытие аллостерических модуляторов: от счастливой случайности к структурно-ориентированному дизайну». Журнал медицинской химии . 62 (14): 6405–6421. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01749. PMID  30817889. S2CID  73515780.
  12. ^ Li Y, Sun L, Yang T, Jiao W, Tang J, Huang X и др. (январь 2019 г.). «Разработка и синтез новых положительных аллостерических модуляторов α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов с возможностью устранения дефицита слухового гейтинга у мышей». Журнал медицинской химии . 62 (1): 159–173. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01492. PMID  29587480.
  13. ^ Williams DK, Wang J, Papke RL (октябрь 2011 г.). «Положительные аллостерические модуляторы как подход к терапии, нацеленной на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: преимущества и ограничения». Биохимическая фармакология . Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы как терапевтические мишени: новые рубежи в фундаментальных исследованиях и клинической науке (сателлит к заседанию Общества нейронауки 2011 г.). 82 (8): 915–930. doi :10.1016/j.bcp.2011.05.001. PMC 3162128. PMID  21575610 . 
  14. ^ Ayala JE, Chen Y, Banko JL, Sheffler DJ, Williams R, Telk AN и др. (август 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы mGluR5 способствуют как LTP, так и LTD гиппокампа и улучшают пространственное обучение». Neuropsychopharmacology . 34 (9): 2057–2071. doi : 10.1038/npp.2009.30 . PMC 2884290 . PMID  19295507. 
  15. ^ Свенссон КА, Хао Дж, Брунс РФ (2019). «Положительные аллостерические модуляторы рецептора дофамина D1: новый механизм лечения нейропсихиатрических расстройств». Нейропсихотерапия . Достижения в фармакологии. Т. 86. С. 273–305. doi :10.1016/bs.apha.2019.06.001. ISBN 9780128166680. ISSN  1557-8925. PMID  31378255.