stringtranslate.com

Альдегиддегидрогеназа

Альдегиддегидрогеназы ( КФ 1.2.1.3 ) — группа ферментов , катализирующих окисление альдегидов . [2] Они превращают альдегиды (R–C(=O) –H ) в карбоновые кислоты (R–C(=O) –O–H ). Кислород поступает из молекулы воды. На сегодняшний день в геноме человека идентифицировано девятнадцать генов ALDH. Эти гены участвуют в широком спектре биологических процессов, включая детоксикацию экзогенно и эндогенно генерируемых альдегидов.

Функция

Альдегиддегидрогеназа — полиморфный фермент [3] , ответственный за окисление альдегидов до карбоновых кислот . [3] У млекопитающих существует три различных класса этих ферментов: класс 1 (низкий Km , цитозольный), класс 2 (низкий Km , митохондриальный) и класс 3 (высокий Km , например, экспрессирующийся в опухолях, желудке и т. д.) . и роговица). Во всех трех классах существуют конститутивные и индуцируемые формы. ALDH1 и ALDH2 являются наиболее важными ферментами окисления альдегидов, и оба представляют собой тетрамерные ферменты, состоящие из субъединиц массой 54 кДа . Эти ферменты обнаруживаются во многих тканях организма, но наибольшая концентрация их в печени. [3]

Активный сайт

Активный центр фермента альдегиддегидрогеназы в значительной степени консервативен во всех классах фермента, и, хотя количество аминокислот, присутствующих в субъединице, может меняться, общая функция этого сайта меняется мало. Активный центр связывается с одной молекулой альдегида и одной молекулой НАД + или НАДФ + , которая действует как кофактор. Молекулы цистеина и глутамата взаимодействуют с альдегидным субстратом. Многие другие остатки будут взаимодействовать с НАД(Ф) + , удерживая его на месте. Магний можно использовать для улучшения работы фермента, хотя степень, в которой магний помогает ферменту, варьируется в зависимости от класса альдегидов.

  • Тетрамер альдегиддегидрогеназы 2 с моделью заполнения пространства НАД+ в каждом активном центре.[1]
    Тетрамер альдегиддегидрогеназы 2 с моделью заполнения пространства НАД + в каждом активном сайте. [1]
  • Активный центр митохондриальной альдегиддегидрогеназы 2 человека. Cys302 и Glu268 взаимодействуют с альдегидным субстратом. НАД+ удерживается несколькими остатками (показаны в виде проводов или палочек).[1]
    Активный центр митохондриальной альдегиддегидрогеназы 2 человека. Cys302 и Glu268 взаимодействуют с альдегидным субстратом. НАД + удерживается несколькими остатками (показаны в виде проводов или палочек). [1]
  • Активный сайт мутантной альдегиддегидрогеназы 2 K487E с заполняющей пространство моделью НАД+ в активном сайте. Выделена аминокислота Glu349.[1]
    Активный сайт мутантной альдегиддегидрогеназы 2 K487E с заполняющей пространство моделью НАД + в активном сайте. Аминокислота Glu349 выделена. [1]

Механизм

Общая реакция, катализируемая альдегиддегидрогеназами:

В этой НАД(Ф) + -зависимой реакции альдегид попадает в активный центр через канал, идущий от поверхности фермента. Активный сайт содержит складку Россмана , и взаимодействие между кофактором и складкой обеспечивает действие активного сайта. [4]

Сера из цистеина в активном центре осуществляет нуклеофильную атаку карбонильного углерода альдегида. Водород выделяется в виде гидрида и атакует НАД(P) + с образованием НАД(P)H . Активный центр фермента затем претерпевает изоморфное изменение, в результате чего НАД(Ф)Н перемещается, создавая место для доступа молекулы воды к субстрату. Вода активируется глутаматом в активном центре, и вода совершает нуклеофильную атаку на карбонильный углерод, отщепляя серу в качестве уходящей группы .

Исследователи из Университета Цукубы обнаружили, что экстракт дуриана ингибирует активность альдегиддегидрогеназы, что подтверждает предупреждение азиатского фольклора о недопустимости употребления дуриана с алкоголем. [5]

Патология (дефицит альдегиддегидрогеназы)

Роль альдегиддегидрогеназы (показана в красном поле) в расщеплении норадреналина с образованием ванилилминдальной кислоты , основного метаболита катехоламинов . [6]
Метаболизм алкоголя (этанола) до ацетальдегида (этанола),
а затем до уксусной кислоты (этаноловой кислоты).

ALDH2 играет решающую роль в поддержании низкого уровня ацетальдегида в крови во время окисления алкоголя. [7] На этом пути ( от этанола до ацетальдегида и ацетата ) промежуточные структуры могут быть токсичными, и возникают проблемы со здоровьем, когда эти промежуточные соединения не могут быть удалены. [3] При высоком уровне ацетальдегида в крови возникают покраснение лица, головокружение, сердцебиение, тошнота и общие симптомы «похмелья». Эти симптомы указывают на заболевание, известное как реакция алкогольного прилива , также известное как «азиатский прилив» или «синдром восточного прилива». [8]

Существует мутантная форма альдегиддегидрогеназы, называемая ALDH2*2, в которой остаток лизина заменяет глутамат в активном центре в положении 487 ALDH2. [9] Гомозиготные люди с мутантным аллелем практически не имеют активности ALDH2, а гетерозиготные по мутации имеют пониженную активность. Таким образом, мутация является частично доминантной. [3] Неэффективный гомозиготный аллель работает со скоростью около 8% от нормального аллеля, поскольку он показывает более высокий K m для НАД + и имеет более высокую максимальную скорость, чем аллель дикого типа. [3] Эта мутация распространена в Японии, где 41% контрольной группы неалкоголиков имели дефицит ALDH2, и только 2–5% группы алкоголиков имели дефицит ALDH2. На Тайване цифры аналогичны: у 30% контрольной группы наблюдается дефицит и у 6% алкоголиков. [3] Дефицит проявляется медленным удалением ацетальдегида, при этом низкая толерантность к алкоголю, возможно, приводит к снижению частоты алкоголизма. [3] [8]

Эти симптомы такие же, как те, которые наблюдаются у людей, пьющих во время лечения препаратом дисульфирам , поэтому дисульфирам применяют для лечения алкоголизма. У пациентов наблюдается более высокий уровень ацетальдегида в крови, и они серьезно заболевают при употреблении даже небольшого количества алкоголя. [3] Некоторые препараты (например, метронидазол ) вызывают сходную реакцию, известную как дисульфирамоподобная реакция .

Ёкояма и др. обнаружили, что снижение активности фермента альдегиддегидрогеназы-2, вызванное мутировавшим аллелем ALDH2, способствует более высокому риску развития рака пищевода и ротоглотки-гортани. Метаболизируемый ацетальдегид в крови, которого в шесть раз больше, чем у людей без мутации, оказался канцерогеном у лабораторных животных. ALDH2*2 связан с повышенным риском развития рака ротоглотки, гортани, пищевода, желудка, толстой кишки и легких. Однако они не обнаружили связи между повышенным уровнем ALDH2*2 в крови и повышенным риском рака печени. [10]

Высокая экспрессия генов, кодирующих ALDH1A1 и ALDH2, связана с плохим прогнозом у пациентов с острым миелолейкозом. [11]

Демир и др. обнаружили, что ALDH1 является потенциально важным, но плохим прогностическим фактором при раке молочной железы, связанным с высокой гистологической степенью, негативностью рецепторов эстрогена / прогестерона и позитивностью HER2. [12]

В некоторых исследованиях «случай-контроль» утверждалось, что носительство аллеля ALDH2*2 представляет собой риск развития болезни Альцгеймера с поздним началом независимо от гена аполипопротеина E (шансы НАГРУЗКИ у носителей аллеля ALDH2*2 почти в два раза выше, чем у неносителей). [13] Более того, экспрессия и активность гена ALDH существенно снижаются в черной субстанции пациентов с болезнью Паркинсона . [14] Эти отчеты согласуются с данными о применении токсичных альдегидов, полученных в результате окисления липидов, при этих заболеваниях и нейродегенерации в целом. [15]

Фитцморис и др. исследовали ингибирование альдегиддегидрогеназы как патогенный механизм болезни Паркинсона. «Эта модель ALDH для этиологии БП может помочь объяснить избирательную уязвимость дофаминергических нейронов при БП и обеспечить потенциальный механизм, посредством которого токсиканты окружающей среды способствуют патогенезу БП». [16]

Модели нокаутных мышей дополнительно подтверждают участие семейства ALDH в нейродегенерации. У мышей с нулевым уровнем ALDH1a1 и ALDH2 наблюдаются возрастные нарушения двигательной активности, подобные болезни Паркинсона, и значительное увеличение содержания биогенных альдегидов. [17]

У мышей ALDH2-/- наблюдается возрастной дефицит памяти при выполнении различных задач, а также эндотелиальная дисфункция, атрофия мозга и другие патологии, связанные с болезнью Альцгеймера, включая заметное увеличение продуктов перекисного окисления липидов , бета-амилоида , p-тау и активированного альцгеймера. каспазы . Эти поведенческие и биохимические нарушения, подобные болезни Альцгеймера, были эффективно устранены, когда мышей ALDH2-/- лечили усиленными изотопами дейтерированными полиненасыщенными жирными кислотами (D-ПНЖК). [18]

Гены

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcd PDB : 1o02 ; Перес-Миллер С.Дж., Херли Т.Д. (июнь 2003 г.). «Изомеризация коферментов является неотъемлемой частью катализа альдегиддегидрогеназы». Биохимия . 42 (23): 7100–9. дои : 10.1021/bi034182w. ПМИД  12795606.
  2. ^ Маркитти С.А., Брокер С., Стагос Д., Василиу В. (июнь 2008 г.). «Ферменты, окисляющие альдегид, не относящиеся к P450: суперсемейство альдегиддегидрогеназ». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 4 (6): 697–720. дои : 10.1517/17425255.4.6.697. ПМЦ 2658643 . ПМИД  18611112. 
  3. ^ abcdefghi Crabb DW, Мацумото М, Чанг Д, Ю М (февраль 2004 г.). «Обзор роли алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы и их вариантов в генезе алкогольной патологии». Труды Общества питания . 63 (1): 49–63. дои : 10.1079/PNS2003327 . ПМИД  15099407.
  4. ^ Лю ZJ, Сунь YJ, Роуз Дж, Чунг YJ, Сяо CD, Чанг ВР, Куо И, Перозич Дж, Линдал Р., Хемпель Дж, Ван BC (апрель 1997 г.). «Первая структура альдегиддегидрогеназы обнаруживает новые взаимодействия между НАД и складкой Россмана». Структурная биология природы . 4 (4): 317–26. дои : 10.1038/nsb0497-317. PMID  9095201. S2CID  21436007.
  5. ^ «Дурианы и выпивка: хуже вонючего похмелья» .
  6. ^ Рисунок 11-4 в: Цветок-стержень; Хамфри П. Ранг; Морин М. Дейл; Риттер, Джеймс М. (2007). Фармакология Ранг и Дейл . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  7. ^ Эденберг, Ховард Дж.; МакКлинтик, Жанетт Н. (2018). «Алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы и расстройства, связанные с употреблением алкоголя: критический обзор». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 42 (12): 2281–2297. дои : 10.1111/acer.13904. ISSN  1530-0277. ПМК 6286250 . ПМИД  30320893. 
  8. ^ ab Thomasson HR, Edenberg HJ, Crabb DW, Mai XL, Джером RE, Ли ТК, Ван SP, Лин YT, Лу РБ, Инь SJ (апрель 1991 г.). «Генотипы алкогольной и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм у китайских мужчин». Американский журнал генетики человека . 48 (4): 677–81. ПМК 1682953 . ПМИД  2014795. 
  9. ^ Стейнмец К.Г., Се П., Вайнер Х., Херли Т.Д. (май 1997 г.). «Структура митохондриальной альдегиддегидрогеназы: генетический компонент отвращения к этанолу». Состав . 5 (5): 701–11. дои : 10.1016/S0969-2126(97)00224-4 . ПМИД  9195888.
  10. ^ Ёкояма А, Мурамацу Т, Омори Т, Ёкояма Т, Окуяма К, Такахаси Х, Хасегава Ю, Хигучи С, Маруяма К, Сиракура К, Исии Х (август 1998 г.). «Рак, связанный с алкоголем, и альдегиддегидрогеназа-2 у японских алкоголиков». Канцерогенез . 19 (8): 1383–7. дои : 10.1093/carcin/19.8.1383 . ПМИД  9744533.
  11. ^ Данчик, Гарретт; Варисли, Локман; Толан, Вейсел; Влахопулос, Спирос (2023). «Гены альдегиддегидрогеназы как перспективные мишени при остром миелолейкозе». Гены (Базель) . 14 (9): 1807. doi : 10.3390/genes14091807 . ПМЦ 10531322 . ПМИД  37761947. 
  12. ^ Демир, Хейл; Дулгар, Озгекан; Гюлле, Бугра Тайгун; Турна, Ханде; Ильван, Сеннур (07.11.2018). «Прогностическое значение альдегиддегидрогеназы 1 (ALDH1) при инвазивном раке молочной железы». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 18 (4): 313–319. дои : 10.17305/bjbms.2018.3094 . ISSN  1840-4812. ПМК 6252102 . ПМИД  29924962. 
  13. ^ Камино К., Нагасака К., Имагава М., Ямамото Х., Йонеда Х., Уэки А., Китамура С., Намеката К., Мики Т., Охта С. (июнь 2000 г.). «Дефицит митохондриальной альдегиддегидрогеназы увеличивает риск болезни Альцгеймера с поздним началом у японского населения». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 273 (1): 192–6. дои : 10.1006/bbrc.2000.2923. ПМИД  10873585.
  14. ^ Грюнблатт Э, Ридерер П (февраль 2016 г.). «Альдегиддегидрогеназа (АЛДГ) при болезни Альцгеймера и Паркинсона». Журнал нейронной передачи . 123 (2): 83–90. дои : 10.1007/s00702-014-1320-1. PMID  25298080. S2CID  24270982.
  15. ^ Wood PL (сентябрь 2006 г.). «Нейродегенерация и альдегидная нагрузка: от концепции к терапии». Журнал психиатрии и неврологии . 31 (5): 296–7. ПМЦ 1557683 . ПМИД  16951732. 
  16. ^ Фицморис АГ, Роудс С.Л., Лулла А., Мерфи Н.П., Лам Х.А., О'Доннелл К.С., Барнхилл Л., Касида Дж.Э., Кокберн М., Сагасти А., Шталь MC, Maidment NT, Ритц Б., Бронштейн Дж.М. (январь 2013 г.). «Ингибирование альдегиддегидрогеназы как патогенетический механизм болезни Паркинсона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (2): 636–41. Бибкод : 2013PNAS..110..636F. дои : 10.1073/pnas.1220399110 . ПМЦ 3545765 . ПМИД  23267077. 
  17. ^ Вей MC, Фернандес Э, Мартинес П.А., Салливан П., Гольдштейн Д.С., Стронг Р. (2012). «Нейродегенерация и двигательная дисфункция у мышей с отсутствием цитозольных и митохондриальных альдегиддегидрогеназ: последствия болезни Паркинсона». ПЛОС ОДИН . 7 (2): e31522. Бибкод : 2012PLoSO...731522W. дои : 10.1371/journal.pone.0031522 . ПМЦ 3284575 . ПМИД  22384032. 
  18. ^ Эльхаррам А, Чегледи Н.М., Голод М., Милн Г.Л., Поллок Э., Беннетт Б.М., Щепинов М.С. (декабрь 2017 г.). «Полиненасыщенные жирные кислоты, усиленные дейтерием, улучшают когнитивные функции на мышиной модели спорадической болезни Альцгеймера». Журнал ФЭБС . 284 (23): 4083–4095. дои : 10.1111/февраль 14291. ПМК 5716852 . ПМИД  29024570. 

Внешние ссылки