Альдолаза А

Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

Альдолаза А ( ALDOA или ALDA ), также известная как фруктозо-бифосфатальдолаза, представляет собой фермент , который у человека кодируется геном ALDOA на хромосоме 16.

Белок, кодируемый этим геном, является гликолитическим ферментом, который катализирует обратимое превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат (G3P) и дигидроксиацетонфосфат (DHAP). Три изофермента альдолазы (A, B и C), кодируемые тремя различными генами, по-разному экспрессируются во время развития. Альдолаза A обнаруживается в развивающемся эмбрионе и вырабатывается в еще больших количествах во взрослой мышце. Экспрессия альдолазы A подавляется в печени, почках и кишечнике взрослого человека и аналогична уровням альдолазы C в мозге и других нервных тканях. Дефицит альдолазы A был связан с миопатией и гемолитической анемией . Альтернативный сплайсинг и использование альтернативного промотора приводят к появлению множественных вариантов транскриптов. Связанные псевдогены были идентифицированы на хромосомах 3 и 10. ^[5]

Структура

ALDOA является гомотетрамером и одним из трех изоферментов альдолазы (A, B и C), кодируемых тремя различными генами. ^{[6] [7]} Ген ALDOA содержит 8 экзонов и 5'- нетранслируемую область IB. ^[7] Были идентифицированы ключевые аминокислоты, ответственные за его каталитическую функцию. Остаток Tyr363 функционирует как кислотно-основной катализатор для протонирования C3 субстрата , в то время как Lys146, как предполагается, стабилизирует отрицательный заряд полученного сопряженного основания Tyr363 и напряженную конфигурацию C-конца . Остаток Glu187 участвует во многих функциях, включая катализ альдолазы FBP, кислотно-основной катализ во время связывания субстрата, дегидратации и расщепления субстрата. ^[8] Хотя ALDOA локализуется в ядре, у него отсутствуют какие-либо известные сигналы ядерной локализации (NLS). ^[9]

Механизм

В альдолазе млекопитающих ключевыми каталитическими аминокислотными остатками, участвующими в реакции, являются лизин и тирозин . Тирозин действует как эффективный акцептор водорода, в то время как лизин ковалентно связывает и стабилизирует промежуточные продукты. Многие бактерии используют два иона магния вместо лизина. ^{[ необходима цитата ]}

Соединение C05378 в базе данных путей KEGG . Фермент 4.1.2.13 в базе данных путей KEGG . Соединение C00111 в базе данных путей KEGG . Соединение C00118 в базе данных путей KEGG .

Нумерация атомов углерода указывает на судьбу атомов углерода в соответствии с их положением во фруктозо-6-фосфате.

Функция

ALDOA является ключевым ферментом на четвертом этапе гликолиза, а также в обратном пути глюконеогенеза . Он катализирует обратимое превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат путем альдольного расщепления связи C3–C4. В результате он играет важную роль в биосинтезе АТФ . ^{[6] [8] [9] [10] [11]} ALDOA также участвует в других «подрабатывающих» функциях, таких как поддержание мышечной массы, регуляция формы и подвижности клеток, сокращение поперечно-полосатых мышц , организация актинового цитоскелета и регуляция пролиферации клеток. ^{[6] [9] [10]} ALDOA, вероятно, регулирует ремоделирование актинового цитоскелета посредством взаимодействия с цитогезином-2 (ARNO) и Arf6. ^[10]

ALDOA повсеместно экспрессируется в большинстве тканей, хотя преимущественно экспрессируется в развивающихся эмбрионах и мышцах взрослых. ^{[6] [11]} В лимфоцитах ALDOA является преобладающей изоформой альдолазы. ^[11] Внутри клетки ALDOA обычно локализуется в цитоплазме , но может локализоваться в ядре во время синтеза ДНК в фазе S клеточного цикла . Эта ядерная локализация регулируется протеинкиназами AKT и p38 . Предполагается, что ядро ​​служит резервуаром для ALDOA в условиях низкого уровня глюкозы. ^[9] ALDOA также была обнаружена в митохондриях . ^[11]

ALDOA регулируется субстратами энергетического метаболизма глюкозой , лактатом и глутамином . ^[9] В тучных клетках человека (ТК) было обнаружено, что ALDOA подвергается посттрансляционной регуляции посредством нитрования тирозина белка , что может изменить его относительное сродство к FBP и/или IP3 . Это изменение затем влияет на каскады сигнализации IP3 и PLC в IgE-зависимых ответах. ^[11]

Клиническое значение

Альдолаза А (ALDOA) ​​высоко экспрессируется при множественных видах рака, включая плоскоклеточный рак легких (LSCC), рак почек и гепатоцеллюлярную карциному . Предполагается, что сверхэкспрессия ALDOA усиливает гликолиз в этих опухолевых клетках, способствуя их росту. При LSCC ее повышенная регуляция коррелирует с метастазами и плохим прогнозом, в то время как ее пониженная регуляция снижает подвижность опухолевых клеток и онкогенез . Таким образом, ALDOA может быть потенциальным биомаркером LSCC и терапевтической лекарственной мишенью. ^[6]

Дефицит альдолазы А — редкое аутосомно- рецессивное заболевание, связанное с гемолизом и сопровождающееся слабостью, мышечными болями и миопатией . ^[7]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. ^{[§ 1]}

1. Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «GlycolysisGluconeogenesis_WP534».

Взаимодействия

Было показано, что альдолаза А взаимодействует с:

• ПЛД2 , ^[12]
• актин , ^[11]
• ГЛЮТ4 , ^[13]
• фосфолипаза D2, ^[13]
• легкая цепь 8 динеина , ^[13]
• эритроцитарный анионообменник белка Band 3, ^[13]
• рианодиновый рецептор , ^[11]
• Цитогезин-2 , ^[10] и
• V-АТФаза (вакуолярная H+-АТФаза). ^[10]

Смотрите также

• АЛЬДОБ
• АЛДОК
• Фруктозо-бисфосфатальдолаза

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000149925 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030695 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. "Ген Энтреза: альдолаза А ALDOA, фруктозобисфосфат".
6. Du S, Guan Z, Hao L, Song Y, Wang L, Gong L, Liu L, Qi X, Hou Z, Shao S (2014). "Фруктозобисфосфатальдолаза a является потенциальным маркером, связанным с метастазами плоскоклеточного рака легких и способствует опухолеобразованию и миграции клеток легких". PLOS ONE . ​​9 (1): e85804. Bibcode :2014PLoSO...985804D. doi : 10.1371/journal.pone.0085804 . PMC 3900443 . PMID  24465716. 
7. Yao DC, Tolan DR, Murray MF, Harris DJ, Darras BT, Geva A, Neufeld EJ (15 марта 2004 г.). «Гемолитическая анемия и тяжелый рабдомиолиз, вызванные сложными гетерозиготными мутациями гена эритроцитарного/мышечного изофермента альдолазы, ALDOA(Arg303X/Cys338Tyr)». Blood . 103 (6): 2401–3. doi : 10.1182/blood-2003-09-3160 . PMID  14615364.
8. Tittmann K (декабрь 2014 г.). «Милые братья и сестры с разными лицами: механизмы FBP и F6P альдолазы, трансальдолазы, транскетолазы и фосфокетолазы пересмотрены в свете последних структурных данных». Биоорганическая химия . 57 : 263–80. doi : 10.1016/j.bioorg.2014.09.001. PMID  25267444.
9. Мамчур П., Гамиан А., Колодзей Дж., Дзигель П., Ракус Д. (декабрь 2013 г.). «Ядерная локализация альдолазы А коррелирует с пролиферацией клеток». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1833 (12): 2812–22. дои : 10.1016/j.bbamcr.2013.07.013. ПМИД  23886627.
10. Merkulova M, Hurtado-Lorenzo A, Hosokawa H, Zhuang Z, Brown D, Ausiello DA, Marshansky V (июнь 2011 г.). «Альдолаза напрямую взаимодействует с ARNO и модулирует морфологию клеток и распределение кислотных везикул». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 300 (6): C1442-55. doi :10.1152/ajpcell.00076.2010. PMC 3118619 . PMID  21307348. 
11. Sekar Y, Moon TC, Slupsky CM, Befus AD (1 июля 2010 г.). «Нитирование тирозина белка альдолазы в тучных клетках: вероятный путь в регуляции функции тучных клеток, опосредованной оксидом азота». Журнал иммунологии . 185 (1): 578–87. doi : 10.4049/jimmunol.0902720 . PMID  20511553.
12. Kim JH, Lee Sukmook, Kim Jung Hwan, Lee Taehoon G, Hirata Masato, Suh Pann-Ghill , Ryu Sung Ho (март 2002 г.). «Фосфолипаза D2 напрямую взаимодействует с альдолазой через свой домен PH». Биохимия . 41 (10). Соединенные Штаты: 3414–21. doi : 10.1021/bi015700a. ISSN  0006-2960. PMID  11876650.
13. St-Jean M, Izard T, Sygusch J (11 мая 2007 г.). «Гидрофобный карман в активном центре гликолитической альдолазы опосредует взаимодействия с белком синдрома Вискотта-Олдрича». Журнал биологической химии . 282 (19): 14309–15. doi : 10.1074/jbc.m611505200 . PMID  17329259.

Дальнейшее чтение

• Пфляйдерер Г., Тёнер М., Ваксмут Э.Д. (1976). «Гистологическое исследование мономерного состава альдолазы клеток почки человека и гипернефроидной карциномы». Beiträge zur Pathologie . 156 (3): 266–79. дои : 10.1016/s0005-8165(75)80166-1. ПМИД  766744.
• Rehbein-Thöner M, Pfleiderer G (1977). «Изменения в структуре изофермента альдолазы во время развития почек и тонкого кишечника человека — продемонстрированные в экстрактах органов и срезах тканей». Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem . 358 (2): 169–80. doi :10.1515/bchm2.1977.358.1.169. PMID  844801.
• Wachsmuth ED (1976). «Дифференциация эпителиальных клеток в тощей кишке человека: локализация и количественное определение изоферментов аминопептидазы, щелочной фосфатазы и альдолазы в срезах тканей». Гистохимия . 48 (2): 101–9. doi :10.1007/BF00494548. PMID  955981. S2CID  6347675.
• Lee KN, Maxwell MD, Patterson MK и др. (1992). «Идентификация субстратов трансглутаминазы в клетках рака толстой кишки HT29: использование 5-(биотинамидо)пентиламина в качестве зонда, специфичного для трансглутаминазы». Biochim. Biophys. Acta . 1136 (1): 12–6. doi :10.1016/0167-4889(92)90078-P. PMID  1353685.
• Dawson SJ, White LA (1992). «Лечение эндокардита, вызванного Haemophilus aphrophilus, ципрофлоксацином». J. Infect . 24 (3): 317–20. doi :10.1016/S0163-4453(05)80037-4. PMID  1602151.
• Mukai T, Arai Y, Yatsuki H и др. (1991). «Дополнительный промотор функционирует в гене альдолазы А человека, но не крысы». Eur. J. Biochem . 195 (3): 781–7. doi :10.1111/j.1432-1033.1991.tb15766.x. PMID  1999195.
• Gamblin SJ, Davies GJ, Grimes JM и др. (1991). «Активность и специфичность человеческих альдолаз». J. Mol. Biol . 219 (4): 573–6. doi :10.1016/0022-2836(91)90650-U. PMID  2056525.
• Vértessy BG, Orosz F, Ovádi J (1991). «Модуляция взаимодействия между альдолазой и глицеролфосфатдегидрогеназой фруктозофосфатами». Biochim. Biophys. Acta . 1078 (2): 236–42. doi :10.1016/0167-4838(91)90564-g. PMID  2065091.
• Takasaki Y, Takahashi I, Mukai T, Hori K (1990). "Человеческая альдолаза A у пациента с гемолитической анемией с заменой Asp-128----Gly: характеристики фермента, полученного в E. coli, трансфицированной экспрессионной плазмидой pHAAD128G". J. Biochem . 108 (2): 153–7. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123174. PMID  2229018.
• Gamblin SJ, Cooper B, Millar JR и др. (1990). «Кристаллическая структура альдолазы мышц человека при разрешении 3,0 А». FEBS Lett . 262 (2): 282–6. doi :10.1016/0014-5793(90)80211-Z. PMID  2335208. S2CID  46133456.
• Kishi H, Mukai T, Hirono A и др. (1988). «Дефицит человеческой альдолазы A, связанный с гемолитической анемией: термолабильная альдолаза из-за мутации одного основания». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 84 (23): 8623–7. Bibcode :1987PNAS...84.8623K. doi : 10.1073/pnas.84.23.8623 . PMC  299598 . PMID  2825199.
• Izzo P, Costanzo P, Lupo A и др. (1987). «Новый человеческий вид мРНК альдолазы А из фибробластов». Eur. J. Biochem . 164 (1): 9–13. doi :10.1111/j.1432-1033.1987.tb10984.x. PMID  3030757.
• Инагаки Х., Хаймото Х., Хосода С., Като К. (1988). «Альдолаза С локализуется в нейроэндокринных клетках». Эксперименты . 44 (9): 749–51. дои : 10.1007/BF01959149. PMID  3046960. S2CID  10109239.
• Freemont PS, Dunbar B, Fothergill-Gilmore LA (1988). «Полная аминокислотная последовательность фруктозобисфосфатальдолазы скелетных мышц человека». Biochem. J . 249 (3): 779–88. doi :10.1042/bj2490779. PMC  1148774 . PMID  3355497.
• Izzo P, Costanzo P, Lupo A и др. (1988). «Ген альдолазы А человека. Структурная организация и тканеспецифическая экспрессия с помощью множественных промоторов и альтернативной обработки мРНК». Eur. J. Biochem . 174 (4): 569–78. doi : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14136.x . PMID  3391172.
• Maire P, Gautron S, Hakim V и др. (1988). «Характеристика трех дополнительных промоторов в 5'-области гена человеческой альдолазы А». J. Mol. Biol . 197 (3): 425–38. doi :10.1016/0022-2836(87)90556-0. PMID  3441006.
• Кукита А., Йошида М.С., Фукушиге С. и др. (1987). «Молекулярное картирование гена человеческой альдолазы А (ALDOA) ​​на хромосоме 16». Hum. Genet . 76 (1): 20–6. doi :10.1007/BF00283044. PMID  3570299. S2CID  162055.
• Tolan DR, Niclas J, Bruce BD, Lebo RV (1987). «Эволюционные последствия расположения хромосом человеческих альдолазы-A, -B, -C и -псевдогенов». Am. J. Hum. Genet . 41 (5): 907–24. PMC  1684339. PMID  3674018 .
• Sakakibara M, Mukai T, Hori K (1985). «Нуклеотидная последовательность клона кДНК для человеческой альдолазы: мессенджер РНК в печени». Biochem. Biophys. Res. Commun . 131 (1): 413–20. doi :10.1016/0006-291X(85)91818-2. PMID  3840020.
• Овади Дж., Мохамед Осман ИР., Батке Дж. (1983). «Взаимодействие диссоциируемой глицерол-3-фосфатдегидрогеназы и фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы. Количественный анализ с помощью внешнего флуоресцентного зонда». Eur. J. Biochem . 133 (2): 433–7. doi : 10.1111/j.1432-1033.1983.tb07482.x . PMID  6406231.

Внешние ссылки

• http://pdbdev.sdsc.edu:48346/pdb/molecules/pdb50_5.html ^{[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]}
• Фруктозо-бисфосфат+альдолаза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• АЛДОА
• ЕС 4.1.2.13
• Расположение генома человека ALDOA и страница с подробностями гена ALDOA в браузере геномов UCSC .
• PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для человеческой фруктозобисфосфатальдолазы A.