Альдостеронсинтаза , также называемая стероид-18-гидроксилазой , кортикостерон-18-монооксигеназой или P450C18 , представляет собой фермент стероидной гидроксилазы цитохрома P450, участвующий в биосинтезе минералокортикоида альдостерона и других стероидов. Фермент катализирует последовательное гидроксилирование угловой метильной группы стероида при C18 после первоначального 11β-гидроксилирования (фермент обладает стероидной 18-гидроксилазной активностью, а также стероидной 11-бета-гидроксилазной активностью). У человека он кодируется геном CYP11B2 .
Альдостеронсинтаза кодируется на хромосоме 8q 22 [5] геном CYP11B2 . [5] Ген содержит 9 экзонов и охватывает примерно 7000 пар оснований ДНК. [5] CYP11B2 тесно связан с CYP11B1 . Эти два гена гомологичны друг другу на 93% и оба кодируются в одной хромосоме. [8] Исследования показали, что ионы кальция активируют факторы транскрипции CYP11B2 посредством четко определенных взаимодействий в 5'-фланкирующей области CYP11B2 . [5]
Альдостеронсинтаза является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450. [9] Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы , которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина , стероидов и других липидов .
Функция
Альдостеронсинтаза — это фермент, обладающий активностью стероид-18-гидроксилазы, а также активностью стероид-11-бета-гидроксилазы. Активность 18-гидроксилазы заключается в катализе последовательного гидроксилирования стероидной угловой метильной группы при С18.
В то время как стероидная 11β-гидроксилаза (кодируемая геном CYP11B1 ) катализирует только гидроксилирование в положении 11 бета (в основном 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола), альдостеронсинтаза (кодируемая геном CYP11B2 ) катализирует синтез альдостерона из дезоксикортикостерона, процесс, который последовательно требует гидроксилирования в положениях 11 бета и 18 и окисления в положении 18. [10]
В обмене веществ человека биосинтез альдостерона во многом зависит от метаболизма холестерина . Холестерин метаболизируется по так называемому раннему пути синтеза альдостерона [12] и гидроксилируется с образованием (20R,22R)-дигидроксихолестерина, который затем метаболизируется как прямой предшественник прегненолона . Затем прегненолон может следовать одному из двух путей, которые включают метаболизм прогестерона или биосинтез тестостерона и эстрадиола . Альдостерон синтезируется в результате метаболизма прогестерона .
В потенциальном случае, когда альдостеронсинтаза не метаболически активна, организм накапливает 11-дезоксикортикостерон . Это увеличивает задержку соли, что приводит к повышению гипертонии . [13]
Субстраты
Альдостеронсинтаза проявляет различную каталитическую активность в процессе метаболизма своих субстратов. [7] Вот некоторые из субстратов, сгруппированные по каталитической активности фермента:
Недостаток метаболически активной альдостеронсинтазы приводит к дефициту кортикостеронметилоксидазы I и II типа. Дефицит клинически характеризуется солевой потерей, задержкой развития и замедлением роста. [20] Неактивные белки вызваны аутосомно-рецессивным наследованием дефектных генов CYP11B2 , при котором генетические мутации разрушают ферментативную активность альдостеронсинтазы. [20] Дефицит активности альдостеронсинтазы приводит к нарушению биосинтеза альдостерона , в то время как кортикостерон в клубочковой зоне вырабатывается чрезмерно при дефиците кортикостеронметилоксидазы I и II типа. Дефицит кортикостеронметилоксидазы разделяет этот эффект, однако тип I вызывает общий дефицит 18-гидроксикортикостерона, а тип II вызывает его перепроизводство. [20]
Ферментативное ингибирование
Ингибирование альдостеронсинтазы в настоящее время исследуется как метод лечения гипертонии , сердечной недостаточности и заболеваний почек . [21] Деактивация ферментативной активности снижает концентрацию альдостерона в плазме и тканях, что снижает зависимые и независимые от минералокортикоидных рецепторов эффекты в сердечно-сосудистых и почечных органах-мишенях. [21] Показано, что ингибирование снижает концентрацию альдостерона в плазме и моче на 70–80%, обеспечивает быструю коррекцию гипокалиемии , умеренное снижение артериального давления и повышение активности ренина плазмы у пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия. [21] Текущие медицинские исследования сосредоточены на синтезе ингибиторов альдостеронсинтазы второго поколения с целью создания идеально селективного ингибитора, поскольку нынешний перорально вводимый LCl699 неспецифичен для альдостеронсинтазы. [21]
^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000179142 - Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000075604 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ abcde Bassett MH, White PC, Rainey WE (март 2004 г.). «Регуляция экспрессии альдостеронсинтазы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 217 (1–2): 67–74. doi :10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID 15134803. S2CID 43133280.
^ Питер М., Дюбюи Дж. М., Сиппелл WG (1999). «Нарушения альдостеронсинтазы и дефицит стероидной 11бета-гидроксилазы». Гормональные исследования . 51 (5): 211–22. дои : 10.1159/000023374. PMID 10559665. S2CID 24182379.
^ abcdef Струшкевич Н., Гилеп А.А., Шен Л., Эрроусмит CH, Эдвардс AM, Усанов SA, Парк HW (февраль 2013 г.). «Структурные данные о специфичности субстрата альдостеронсинтазы и целевом ингибировании». Молекулярная эндокринология . 27 (2): 315–24. дои : 10.1210/me.2012-1287. ПМЦ 5417327 . ПМИД 23322723.
^ Морне Э., Дюпон Дж., Витек А., Уайт ПК (декабрь 1989 г.). «Характеристика двух генов, кодирующих бета-гидроксилазу стероида 11 человека (P-450 (11) бета)». Журнал биологической химии . 264 (35): 20961–7. дои : 10.1016/S0021-9258(19)30030-4 . ПМИД 2592361.
^ "CYP11B2". Архивировано из оригинала 17 сентября 2013 года . Проверено 17 сентября 2013 г.
^ Паско Л., Курнов К.М., Слуцкер Л., Рёслер А., Уайт ПК (июнь 1992 г.). «Мутации в гене CYP11B2 человека (альдостеронсинтазы), вызывающие дефицит кортикостеронметилоксидазы II». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 4996–5000. Бибкод : 1992PNAS...89.4996P. дои : 10.1073/pnas.89.11.4996 . ЧВК 4921 . ПМИД 1594605.
^ Браун Р.Д., Стротт Калифорния, Лиддл Г.В. (июнь 1972 г.). «Место стимуляции биосинтеза альдостерона ангиотензином и калием». Журнал клинических исследований . 51 (6): 1413–8. дои : 10.1172/JCI106937. ПМК 292278 . ПМИД 4336939.
^ Уильямс GH (январь 2005 г.). «Биосинтез альдостерона, регуляция и классический механизм действия». Обзоры сердечной недостаточности . 10 (1): 7–13. дои : 10.1007/s10741-005-2343-3. PMID 15947886. S2CID 19588366.
^ "CYP11B1". Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США. Сентябрь 2013. Архивировано из оригинала 23 сентября 2020 года . Проверено 8 сентября 2020 г.
^ abcdefgh ван Ройен Д., Гент Р., Барнард Л., Сварт AC (апрель 2018 г.). «Метаболизм 11β-гидроксипрогестерона и 11-кетопрогестерона in vitro в 11-кетодигидротестостерон по черному пути». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 178 : 203–212. дои : 10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID 29277707. S2CID 3700135.
^ Бассетт М.Х., White PC, Рейни WE (март 2004 г.). «Регуляция экспрессии альдостеронсинтазы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 217 (1–2): 67–74. doi :10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID 15134803. S2CID 43133280.
^ Кредиторы JW, Уильямс Т.А., Рейнке М., Гомес-Санчес CE (январь 2018 г.). «ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: 18-оксокортизол и 18-гидроксикортизол: есть ли клиническая польза этих стероидов?». Европейский журнал эндокринологии . 178 (1): Р1–Р9. doi : 10.1530/EJE-17-0563. ПМК 5705277 . ПМИД 28904009.
^ Фрил Э.М., Шакерди Л.А., Фрил ЕС, Уоллес А.М., Дэвис Э., Фрейзер Р., Коннелл Дж.М. (сентябрь 2004 г.). «Исследования происхождения циркулирующих 18-гидроксикортизола и 18-оксокортизола у нормальных людей». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (9): 4628–33. дои : 10.1210/jc.2004-0379. ПМЦ 1283128 . ПМИД 15356073.
^ Лиссабон Б.П., Густафссон Дж.А. (июнь 1969 г.). «Биосинтез 18-гидрокситестостерона в печени плода человека». Европейский журнал биохимии . 9 (3): 402–5. дои : 10.1111/j.1432-1033.1969.tb00622.x . ПМИД 4307594.
^ Накамура Ю, Ямазаки Ю, Тэдзука Ю, Сато Ф, Сасано Х (ноябрь 2016 г.). «Экспрессия CYP11B2 в альдостерон-продуцирующей аденоме коры надпочечников: регуляторные механизмы и клиническое значение». Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 240 (3): 183–190. дои : 10.1620/tjem.240.183 . ПМИД 27853054.
^ abc Питер М., Фаваз Л., Дроп С.Л., Виссер Х.К., Сиппелл WG (ноябрь 1997 г.). «Наследственный дефект биосинтеза альдостерона: дефицит альдостеронсинтазы 1964-1997». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (11): 3525–8. дои : 10.1210/jcem.82.11.4399 . PMID 9360501. S2CID 23874859.
^ abcd Азизи М, Амар Л, Менард Дж (январь 2013 г.). «Ингибирование альдостеронсинтазы у человека». Нефрология, Диализ, Трансплантация . 28 (1): 36–43. дои : 10.1093/ndt/gfs388 . ПМИД 23045428.
дальнейшее чтение
Хельмберг А (август 1993 г.). «Гены близнецов и эндокринные заболевания: гены CYP21 и CYP11B». Акта Эндокринологика . 129 (2): 97–108. дои : 10.1530/acta.0.1290097. ПМИД 8372604.
Слайт Ш., Джозеф Дж., Ганджам В.К., Вебер К.Т. (июнь 1999 г.). «Вненадпочечниковые минералокортикоиды и сердечно-сосудистая ткань». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 31 (6): 1175–84. дои : 10.1006/jmcc.1999.0963. ПМИД 10371693.
Стоуассер М., Гунасекера Т.Г., Гордон Р.Д. (декабрь 2001 г.). «Семейные разновидности первичного альдостеронизма». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 28 (12): 1087–90. дои : 10.1046/j.1440-1681.2001.03574.x. PMID 11903322. S2CID 23091842.
Падманабхан Н., Падманабхан С., Коннелл Дж. М. (декабрь 2000 г.). «Генетическая основа сердечно-сосудистых заболеваний - ренин-ангиотензин-альдостероновая система как парадигма». Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 1 (4): 316–24. дои : 10.3317/jraas.2000.060 . ПМИД 11967817.
Лифтон Р.П., Длухи Р.Г., Пауэрс М., Рич Г.М., Гуткин М., Фалло Ф. и др. (сентябрь 1992 г.). «Наследственная гипертония, вызванная химерной дупликацией генов и эктопической экспрессией альдостеронсинтазы». Природная генетика . 2 (1): 66–74. дои : 10.1038/ng0992-66. hdl : 11577/133580 . PMID 1303253. S2CID 975796.
Мицуучи Ю., Кавамото Т., Наики Ю., Мияхара К., Тода К., Курибаяши И. и др. (январь 1992 г.). «Врожденно дефектный биосинтез альдостерона у человека: участие точечных мутаций гена P-450C18 (CYP11B2) у пациентов с дефицитом CMO II». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 182 (2): 974–9. дои : 10.1016/0006-291X(92)91827-D. ПМИД 1346492.
Паско Л., Курнов К.М., Слуцкер Л., Коннелл Дж.М., Спейзер П.В., Нью-МИ, Уайт ПК (сентябрь 1992 г.). «Глюкокортикоид-супрессируемый гиперальдостеронизм возникает в результате гибридных генов, созданных в результате неравных скрещиваний между CYP11B1 и CYP11B2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8327–31. Бибкод : 1992PNAS...89.8327P. дои : 10.1073/pnas.89.17.8327 . ПМК 49911 . ПМИД 1518866.
Паско Л., Курнов К.М., Слуцкер Л., Рёслер А., Уайт ПК (июнь 1992 г.). «Мутации в гене CYP11B2 человека (альдостеронсинтазы), вызывающие дефицит кортикостеронметилоксидазы II». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 4996–5000. Бибкод : 1992PNAS...89.4996P. дои : 10.1073/pnas.89.11.4996 . ПМК 49215 . ПМИД 1594605.
Кавамото Т., Мицуучи Ю., Тода К., Ёкояма Ю., Мияхара К., Миура С. и др. (февраль 1992 г.). «Роль стероид-11-бета-гидроксилазы и стероид-18-гидроксилазы в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов у человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (4): 1458–62. Бибкод : 1992PNAS...89.1458K. дои : 10.1073/pnas.89.4.1458 . ПМК 48470 . ПМИД 1741400.
Курноу К.М., Туси-Луна М.Т., Паско Л., Натараджан Р., Гу Дж.Л., Надлер Дж.Л., Уайт ПК (октябрь 1991 г.). «Продукт гена CYP11B2 необходим для биосинтеза альдостерона в коре надпочечников человека». Молекулярная эндокринология . 5 (10): 1513–22. дои : 10.1210/mend-5-10-1513 . ПМИД 1775135.
Кавайното Т., Мицуучи Ю., Ониси Т., Итикава Ю., Ёкояма Ю., Сумимото Х. и др. (ноябрь 1990 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК человеческого цитохрома P-450aldo в связи с первичным альдостеронизмом». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 173 (1): 309–16. doi : 10.1016/S0006-291X(05)81058-7. ПМИД 2256920.
Морне Э., Дюпон Дж., Витек А., Уайт ПК (декабрь 1989 г.). «Характеристика двух генов, кодирующих бета-гидроксилазу стероида 11 человека (P-450 (11) бета)». Журнал биологической химии . 264 (35): 20961–7. дои : 10.1016/S0021-9258(19)30030-4 . ПМИД 2592361.
Марцев С.П., Чащин В.Л., Ахрем А.А. [на белорусском языке] (февраль 1985 г.). «[Реконструкция и исследование мультиферментной системы 11 стероидами бета-гидроксилазы]». Биохимия . 50 (2): 243–57. ПМИД 3872685.
Шизута Й., Кавамото Т., Мицуучи Й., Мияхара К., Рёслер А., Улик С., Имура Х. (январь 1995 г.). «Врожденные ошибки биосинтеза альдостерона у человека». Стероиды . 60 (1): 15–21. дои : 10.1016/0039-128X(94)00023-6. PMID 7792802. S2CID 23433739.
Мицуучи Ю., Кавамото Т., Мияхара К., Улик С., Мортон Д.Х., Наики Ю. и др. (февраль 1993 г.). «Врожденно дефектный биосинтез альдостерона у человека: инактивация гена P-450C18 (CYP11B2) из-за делеции нуклеотидов у пациентов с дефицитом CMO I». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 190 (3): 864–9. дои : 10.1006/bbrc.1993.1128. ПМИД 8439335.
Фарделла С.Э., Родригес Х., Монтеро Дж., Чжан Г., Виньоло П., Рохас А. и др. (декабрь 1996 г.). «Генетическая вариация P450c11AS у чилийских пациентов с гипертензией с низким содержанием ренина». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 81 (12): 4347–51. дои : 10.1210/jcem.81.12.8954040 . ПМИД 8954040.
Номото С., Масса Г., Митани Ф., Ишимура Ю., Мияхара К., Тода К. и др. (май 1997 г.). «Дефицит CMO I, вызванный точечной мутацией в экзоне 8 гена CYP11B2 человека, кодирующего стероид-18-гидроксилазу (P450C18)». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 234 (2): 382–5. дои : 10.1006/bbrc.1997.6651. ПМИД 9177280.
Тайманс SE, Pack S, Pak E, Torpy DJ, Zhuang Z, Stratakis CA (март 1998 г.). «Человеческий CYP11B2 (альдостеронсинтаза) картируется на хромосоме 8q24.3». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (3): 1033–6. дои : 10.1210/jc.83.3.1033. ПМИД 9506770.
