Гипотеза антагонистической плейотропии (АПТ) — это теория в эволюционной биологии , которая предполагает, что определенные гены могут оказывать благоприятное воздействие на ранних этапах жизни организма, повышая репродуктивный успех, но в то же время вызывать пагубные эффекты на поздних этапах жизни, способствуя процессу старения.
APT был впервые предложен в статье 1952 года об эволюционной теории старения Питером Медаваром и далее развит в статье Джорджа К. Уильямса в 1957 году [1] как объяснение старения . [2] Плейотропия — это явление, при котором один ген влияет более чем на один фенотипический признак в организме. [3] [4] Это один из наиболее часто наблюдаемых атрибутов генов. [5] Считается, что ген проявляет антагонистическую плейотропию, если он контролирует более чем один фенотипический признак , где по крайней мере один из этих признаков полезен для приспособленности организма , а по крайней мере один — вреден для приспособленности.
Это направление генетических исследований началось как попытка ответить на следующий вопрос: если выживание и воспроизводство всегда должны благоприятствоваться естественным отбором, почему старение – которое в эволюционных терминах можно описать как возрастное снижение уровня выживания и воспроизводства – должно быть почти повсеместным в естественном мире? [2] Гипотеза антагонистической плейотропии дает частичный ответ на этот вопрос. Как эволюционное объяснение старения, гипотеза опирается на тот факт, что репродуктивная способность снижается с возрастом у многих видов и, следовательно, сила естественного отбора также снижается с возрастом (потому что не может быть естественного отбора без воспроизводства). [6] [7] Поскольку сила отбора снижается в течение жизненных циклов человека и большинства других организмов, естественный отбор у этих видов имеет тенденцию благоприятствовать « аллелям , которые имеют ранние полезные эффекты, но поздние вредные эффекты». [8]
Антагонистическая плейотропия также обеспечивает основу для понимания того, почему многие генетические нарушения , даже те, которые вызывают опасные для жизни последствия для здоровья (например, серповидноклеточная анемия ), оказываются относительно распространенными в популяциях. Рассматриваемые через призму простых эволюционных процессов, эти генетические нарушения должны наблюдаться на очень низких частотах из-за силы естественного отбора. Генетические модели популяций показывают, что антагонистическая плейотропия позволяет генетическим нарушениям поддерживаться на достаточно высоких частотах «даже если преимущества для приспособленности незначительны». [9] В этом смысле антагонистическая плейотропия формирует основу «генетического компромисса между различными компонентами приспособленности». [10]
В теории эволюции концепция приспособленности состоит из двух компонентов: смертности и воспроизводства. Антагонистическая плейотропия закрепляется в геномах, создавая жизнеспособные компромиссы между или внутри этих двух компонентов. Существование этих компромиссов было четко продемонстрировано у человека, растений и насекомых. Например, анализ глобальной экспрессии генов у плодовой мушки Drosophila melanogaster выявил 34 гена, экспрессия которых совпадала с генетическим компромиссом между выживанием личинки и размером взрослой особи. Совместная экспрессия этих генов-кандидатов «компромиссов» объясняла 86,3% компромисса. Эти компромиссы могут быть результатом отбора на уровне организма или, более тонко, через механизмы распределения дефицитных ресурсов в клеточном метаболизме. [11]
Другой пример можно найти в исследовании желтого цветка обезьяны, однолетнего растения . Исследование документирует компромисс между количеством дней до цветения и репродуктивной способностью. Этот генетический балансирующий акт определяет, сколько особей выживают до цветения за короткий вегетационный период (жизнеспособность), а также влияет на набор семян выживших особей (плодовитость). Авторы обнаружили, что компромиссы между жизнеспособностью растения и плодовитостью могут порождать стабильный полиморфизм при удивительно общих условиях. Таким образом, для этого однолетнего цветка они выявили компромисс между смертностью и плодовитостью, и, по мнению авторов, этот компромисс также актуален для других однолетних цветковых растений. [10]
Старение относится к процессу физиологических изменений у отдельных членов вида по мере их старения. [9] [12] Антагонистически плейотропный ген может быть выбран, если он оказывает благоприятное воздействие в раннем возрасте, проявляя при этом свои негативные эффекты в более позднем возрасте, поскольку гены, как правило, оказывают большее влияние на приспособленность в расцвете сил организма, чем в старости. [13] Статья Уильямса 1957 года побудила многие последующие исследования эволюционных причин старения. [14] Эти исследования показывают четкие компромиссы, включающие раннее увеличение плодовитости и позднее увеличение смертности. Например, два эксперимента с Drosophila melanogaster показали, что повышенная плодовитость связана с сокращением продолжительности жизни. Аналогично, у людей бесплодные женщины в среднем живут дольше, чем фертильные женщины. [15] [16]
Одно из таких исследований проверяет гипотезу о том, что смерть от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин связана с антагонистической плейотропией, действующей через воспаление и связанной с фертильностью. Поскольку иммунная система человека развивалась в среде предков, характеризующейся обилием патогенов, защитные, провоспалительные реакции (которые помогали людям избегать инфекций и выживать после них), несомненно, были отобраны в этих средах. Однако с точки зрения сердечно-сосудистого риска эти же воспалительные реакции оказались вредными, поскольку материальные условия человеческого существования улучшились — в богатых странах, где продолжительность жизни намного больше, чем в среде предков, сильные воспалительные реакции несут в себе больший риск сердечно-сосудистых заболеваний по мере старения людей. Исследование рассматривает смертность за период от 3 до 5 лет в группе из 311 85-летних голландских женщин. Была зарегистрирована информация об их репродуктивной истории, а также результаты анализов крови, генетических тестов и физических осмотров. Исследование показало, что у людей с более высоким провоспалительным соотношением TNFα/IL-10 наблюдалось значительно более высокое количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в пожилом возрасте. Он также связал определенные аллели с комбинацией более высокой фертильности, более сильной воспалительной реакции и более серьезных сердечно-сосудистых проблем в пожилом возрасте. Это открытие подтверждает гипотезу о том, что этот ген был распространен, потому что он помогал женщинам в среде предков более эффективно бороться с инфекцией в репродуктивный период. Однако плейотропные издержки гена с точки зрения сердечно-сосудистых рисков теперь очевидны, потому что люди живут достаточно долго, чтобы умереть от сердечно-сосудистых заболеваний. [15]
Сохранение многих серьезных генетических нарушений в истории эволюции человека побудило исследователей изучить роль антагонистической плейотропии в болезнях. Если генетические нарушения вызваны мутациями в одном вредном аллеле, то естественный отбор должен устранить носителей этого аллеля в течение эволюционного времени, тем самым снижая частоту мутаций. Тем не менее, исследования показывают, что частота таких аллелей в изучаемых популяциях часто стабильна и относительно высока. [9] В обзорной статье 2011 года Картер и Нгуен обсуждают несколько генетических нарушений, утверждая, что, будучи далеко не редким явлением, антагонистическая плейотропия может быть фундаментальным механизмом, с помощью которого «аллели с серьезными вредными последствиями для здоровья могут поддерживаться на медицинских частотах с лишь незначительными полезными плейотропными эффектами». [9]
Примером этого является серповидноклеточная анемия , которая приводит к аномалии в белке-переносчике кислорода гемоглобине, обнаруженном в эритроцитах . [17] Обладатели пагубного аллеля имеют гораздо более низкую продолжительность жизни, при этом гомозиготы редко достигают 50-летнего возраста. Однако этот аллель также повышает устойчивость к малярии . Таким образом, в регионах, где малярия оказывает или в прошлом оказывала сильное селективное давление, серповидноклеточная анемия была отобрана из-за ее частичной устойчивости к заболеванию. В то время как гомозиготы не будут иметь никакой защиты от малярии или будут иметь драматическую склонность к серповидноклеточной анемии, гетерозиготы имеют меньше физиологических эффектов и частичную устойчивость к малярии. [18] Таким образом, ген, который отвечает за серповидноклеточную анемию, закрепился с относительно высокой частотой в популяциях, которым угрожает малярия, порождая жизнеспособный компромисс между смертью от этого неинфекционного заболевания и смертью от малярии.
В другом исследовании генетических заболеваний 99 человек с синдромом Ларона (редкая форма карликовости) наблюдались вместе с их некарликовыми родственниками в течение десяти лет. Пациенты с синдромом Ларона обладают одним из трех генотипов гена рецептора гормона роста (GHR). У большинства пациентов есть мутация сайта сплайсинга A->G в позиции 180 в экзоне 6. У некоторых других есть бессмысленная мутация (R43X), в то время как остальные являются гетерозиготными по двум мутациям. У пациентов с синдромом Ларона наблюдалась более низкая смертность от рака и диабета по сравнению с их некарликовыми родственниками. [19] Это предполагает роль антагонистической плейотропии, при которой вредная мутация сохраняется в популяции, поскольку она все еще дает некоторое преимущество в выживании. [9]
Другой пример антагонистической плейотропии проявляется при болезни Хантингтона , редком нейродегенеративном заболевании, характеризующемся большим количеством повторов CAG в гене Хантингтина . Начало болезни Хантингтона обычно наблюдается в пострепродуктивном возрасте и, как правило, включает непроизвольные мышечные спазмы, когнитивные трудности и психиатрические проблемы. Большое количество повторов CAG связано с повышенной активностью p53 , белка, подавляющего опухоль, который участвует в апоптозе . Было высказано предположение, что это объясняет более низкие показатели заболеваемости раком среди пациентов с болезнью Хантингтона. Болезнь Хантингтона также коррелирует с высокой плодовитостью . [9]
Другие плейотропные заболевания включают: бета-талассемию (также защищает от малярии в гетерозиготном состоянии); муковисцидоз (повышение фертильности); и остеопороз в пожилом возрасте (снижение риска остеопороза в молодости). [9]
Половой отбор — это процесс естественного отбора, в котором особи одного пола выбирают спаривание с особями другого пола на основе определенных наблюдаемых характеристик (межполовой отбор, например, увеличенный хвост у павлинов ) или они конкурируют с другими особями того же пола за доступ к возможностям спаривания с особями противоположного пола (внутриполовой отбор, например, когда самцы некоторых видов млекопитающих борются за право спаривания). [20] Общепризнано, что эволюция вторичных половых признаков продолжается до тех пор, пока относительные издержки выживания не перевесят выгоды от репродуктивного успеха. [21]
На уровне генов это означает компромисс между вариацией и выражением выбранных признаков. Сильный, постоянный половой отбор должен приводить к снижению генетической вариации этих признаков. Однако более высокие уровни вариации были зарегистрированы в полово-отбираемых признаках по сравнению с неполово-отбираемыми признаками. [22] Это явление особенно очевидно у видов леков , где ухаживающее поведение самцов не дает немедленного преимущества самке. Выбор самки предположительно зависит от корреляции мужских проявлений (вторичных половых признаков) с общим генетическим качеством. Если такой направленный половой отбор истощает вариацию у самцов, почему выбор самок продолжает существовать? Роу и Хоул отвечают на этот вопрос ( парадокс леков ), используя понятие генетического захвата, которое связывает полово-отбираемые признаки с общим состоянием организма. Они утверждают, что гены вторичных половых признаков должны быть плейотропно связаны с состоянием, мерой приспособленности организма. Другими словами, генетическая изменчивость вторичных половых признаков поддерживается за счет изменчивости состояния организма. [23]
Способность к восстановлению ДНК у хомяков относительно высока во время развития в ранних митотических клетках мозга, но присутствует на сниженном уровне в постмитотических клетках мозга в течение взрослой жизни. [24] У людей способность к восстановлению ДНК снижается у пожилых особей. [25] Эти результаты свидетельствуют о том, что активность восстановления ДНК регулируется на уровне, который способствует энергичному функционированию в молодости, но на недостаточном уровне в зрелости, что приводит к старению. Таким образом, белки, которые регулируют уровень активности восстановления ДНК, по-видимому, имеют антагонистический плейотрофный эффект, будучи полезными в молодом развитии, но недостаточными для предотвращения старения в зрелости.
Достижения в области картирования генома значительно облегчили исследования антагонистической плейотропии. Такие исследования теперь часто проводятся в лабораториях, но также и в диких популяциях. Последний контекст для тестирования имеет преимущество, заключающееся в представлении всей сложности опыта отбора — конкурентов, хищников и паразитов, — хотя он имеет недостаток, заключающийся в представлении идиосинкразических факторов, специфичных для определенных мест. Для того чтобы иметь возможность с уверенностью утверждать, что данная плейотропия действительно является антагонистической плейотропией, а не вызвана какой-то другой конкурирующей причиной (например, гипотезой накопления мутаций ), необходимо знать точный ген, который является плейотропным. Теперь это становится все более возможным с организмами, которые имеют подробные геномные карты (например, мыши, плодовые мушки и люди). Обзор этого исследования 2018 года показывает, что «антагонистическая плейотропия находится где-то между очень распространенной или повсеместной в животном мире... и потенциально во всех живых доменах...». [2]