Ингибитор синтеза белка

Ингибиторы трансляции

Упрощенная схема трансляции мРНК

Ингибитор синтеза белка — это соединение, которое останавливает или замедляет рост или пролиферацию клеток, нарушая процессы, которые непосредственно приводят к образованию новых белков . ^[1]

Рибосома — это биологическая машина , которая использует динамику белков в наномасштабах для перевода РНК в белки.

Хотя широкое толкование этого определения может быть использовано для описания практически любого соединения в зависимости от концентрации, на практике оно обычно относится к соединениям, которые действуют на молекулярном уровне на трансляционный аппарат (либо на саму рибосому, либо на фактор трансляции), ^[2] используя преимущества основных различий между прокариотической и эукариотической структурами рибосом. ^{[ необходима ссылка ]}

Механизм

В целом, ингибиторы синтеза белка действуют на разных стадиях трансляции бактериальной мРНК в белки, таких как инициация, удлинение (включая вход аминоацил-тРНК , корректуру , перенос пептидила и бактериальную транслокацию ) и терминация:

Ранние стадии

• Рифамицин ингибирует транскрипцию бактериальной ДНК в мРНК, ингибируя ДНК-зависимую РНК-полимеразу путем связывания ее бета-субъединицы. ^{[ необходима цитата ]}
• альфа-аманитин является мощным ингибитором эукариотического механизма транскрипции ДНК. ^{[ необходима цитата ]}

Инициация

• Линезолид действует на стадии инициации, ^[3], вероятно, предотвращая образование комплекса инициации , хотя механизм этого действия до конца не изучен. ^[4]

Сборка рибосомы

• Аминогликозиды предотвращают сборку рибосом, связываясь с бактериальной рибосомной субъединицей 30S . ^[5]

Вход аминоацил-тРНК

• Тетрациклины и тигециклин ^[6] ( глицилциклин, родственный тетрациклинам) блокируют участок А на рибосоме, предотвращая связывание аминоацил-тРНК .

Корректура

• Аминогликозиды , среди прочих потенциальных механизмов действия, вмешиваются в процесс корректуры , вызывая увеличение частоты ошибок в синтезе с преждевременным завершением. ^[7]

Пептидиловый перенос

• Хлорамфеникол блокирует этап переноса пептидила при удлинении 50S субъединицы рибосомы как в бактериях, так и в митохондриях .
• Макролиды (а также ингибирующие рибосомальную транслокацию ^[8] и другие потенциальные механизмы) связываются с 50-ми субъединицами рибосом, ингибируя перенос пептидила .
• Квинупристин/дальфопристин действуют синергически с дальфопристином, усиливая связывание квинупристина, а также ингибируя перенос пептидила . ^[9] Квинупристин связывается с близлежащим участком на 50S рибосомальной субъединице и предотвращает удлинение полипептида , [ ^9] а также вызывает высвобождение неполных цепей. ^[9]
• Генетицин , также называемый G418, ингибирует стадию удлинения как в прокариотических, так и в эукариотических рибосомах. ^[10]
• Трихотеценовые микотоксины являются мощными и неселективными ингибиторами удлинения пептидов. ^[11]

Рибосомальная транслокация

• Макролиды ^[8] , клиндамицин ^[12] и аминогликозиды ^[7] (причем все эти три препарата имеют и другие потенциальные механизмы действия) обладают доказательствами ингибирования рибосомальной транслокации .
• Фузидовая кислота предотвращает выход фактора элонгации G ( EF-G ) из рибосомы .
• Рицин ингибирует удлинение путем ферментативной модификации рРНК эукариотической рибосомальной субъединицы 60S . ^{[13] [14]}

Прекращение

• Макролиды ^{[15] [16]} и клиндамицин ^{[15] [16]} (оба также имеют другие потенциальные механизмы) вызывают преждевременную диссоциацию пептидил -тРНК от рибосомы.
• Пуромицин имеет структуру, похожую на структуру тирозиниламиноацил -тРНК. Таким образом, он связывается с сайтом А рибосомы и участвует в образовании пептидной связи, образуя пептидил-пуромицин. Однако он не участвует в транслокации и быстро диссоциирует от рибосомы, вызывая преждевременное прекращение синтеза полипептида.
• Стрептограмины также вызывают преждевременное высвобождение пептидной цепи. ^[17]

Ингибиторы синтеза белка неуточненного механизма

• Ретапамулин ^[18]
• Мупироцин
• Фузидиевая кислота

Место привязки

Следующие антибиотики связываются с 30S субъединицей рибосомы :

• Аминогликозиды ^[17]
• Тетрациклины ^[17]

Следующие антибиотики связываются с 50S субъединицей рибосомы:

• Хлорамфеникол ^[17]
• Клиндамицин ^[17]
• Линезолид ^[17] ( оксазолидинон )
• Макролиды ^[17]
• Телитромицин ^[17]
• Стрептограмины ^[17]
• Ретапамулин ^[18]

Смотрите также

• Биологический портал

• Биосинтез белка
• Бактериальный перевод
• Эукариотическая трансляция
• Архейный перевод

Ссылки

1. Фрэнк Лоуи. "Ингибиторы синтеза белка" (PDF) . Колумбийский университет . Получено 2021-01-27 .
2. "7.344 Антибиотики, токсины и белковая инженерия, весна 2007 г.". MIT OpenCourseWare .
3. Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinabarger DL (декабрь 1998 г.). «Оксазолидинон линезолид ингибирует инициацию синтеза белка у бактерий». Antimicrob. Agents Chemother . 42 (12): 3251–3255. doi : 10.1128/AAC.42.12.3251. PMC 106030. PMID  9835522. 
4. Скрипкин Э., Макконнелл Т.С., ДеВито Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «Rχ-01, новое семейство оксазолидинонов, преодолевающих резистентность к линезолиду на основе рибосом». Антимикробные агенты и химиотерапия . 52 (10): 3550–3557. doi :10.1128/AAC.01193-07. PMC 2565890. PMID  18663023 . 
5. Мехта, Рупал; Чампни, В. Скотт (2003). «Неомицин и паромомицин ингибируют сборку 30S рибосомальной субъединицы у Staphylococcus aureus». Current Microbiology . 47 (3): 237–43. doi :10.1007/s00284-002-3945-9. PMID  14570276. S2CID  23170091.
6. Slover CM, Rodvold KA, Danziger LH (июнь 2007 г.). «Тигециклин: новый антимикробный препарат широкого спектра действия». Ann Pharmacother . 41 (6): 965–972. doi :10.1345/aph.1H543. PMID  17519296. S2CID  5686856 . Получено 19 декабря 2009 г.
7. Flavio Guzmán (2008-08-12). "Ингибиторы синтеза белка: анимация механизма действия аминогликозидов. Классификация агентов". Pharmamotion . Архивировано из оригинала 2010-03-12.
8. Ингибиторы синтеза белка: макролиды механизм действия анимация. Классификация агентов Pharmamotion. Автор: Гэри Кайзер. Общественный колледж округа Балтимор. Получено 31 июля 2009 г.
9. Страница 212 в: Название: Фармацевтическая микробиология Хьюго и Рассела Авторы: Уильям Барри Хьюго, Стивен П. Деньер, Норман А. Ходжес, Шон П. Горман Издание: 7, иллюстрированное Издатель: Wiley-Blackwell, 2004 ISBN 0-632-06467-6 Длина: 481 страница 
10. "Генетицин". Thermo Fisher Scientific .
11. Шифрин, Виктор И.; Андерсон, Пол (1999). «Трихотеценовые микотоксины вызывают риботоксическую реакцию на стресс, которая активирует c-Jun N-терминальную киназу и p38 митоген-активируемую протеинкиназу и индуцирует апоптоз». Журнал биологической химии . 274 (20): 13985–13992. doi : 10.1074/jbc.274.20.13985 . ISSN  0021-9258. PMID  10318810.
12. Случаи Вистерия Лейн → КЛИНДАМИЦИН Архивировано 18 июля 2012 г. на archive.today Мичиганский университет. Получено 31 июля 2009 г.
13. Leonard JE, Grothaus CD, Taetle R (октябрь 1988 г.). «Связывание рицина и ингибирование синтеза белка в линиях гемопоэтических клеток человека». Blood . 72 (4): 1357–1363. doi : 10.1182/blood.V72.4.1357.1357 . PMID  3167211.
14. Terao K, Uchiumi T, Endo Y, Ogata K (июнь 1988). «Рицин и альфа-сарцин изменяют конформацию 60S рибосомных субъединиц в соседних, но разных местах». Eur. J. Biochem . 174 (3): 459–463. doi : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14120.x . PMID  3391162.
15. Menninger JR (1995). «Механизм ингибирования синтеза белка макролидными и линкозамидными антибиотиками». J Basic Clin Physiol Pharmacol . 6 (3–4): 229–250. doi :10.1515/JBCPP.1995.6.3-4.229. PMID  8852269. S2CID  36166592.
16. Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (июль 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосоме». J. Mol. Biol . 330 (5): 1005–1014. doi :10.1016/S0022-2836(03)00662-4. PMID  12860123.
17. Левинсон, Уоррен (2008). Обзор медицинской микробиологии и иммунологии . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-149620-9.
18. Drugbank.ca > Отображение карточки препарата Ретапамулин (DB01256) Дата обновления: 2009-06-23