Антагонист дофамина

Препарат, блокирующий дофаминовые рецепторы

Антагонист дофамина , также известный как антидофаминергический препарат и антагонист дофаминовых рецепторов ( DRA ), представляет собой тип препарата , который блокирует дофаминовые рецепторы путем антагонизма рецепторов . Большинство антипсихотических препаратов являются антагонистами дофамина, и как таковые они нашли применение при лечении шизофрении , биполярного расстройства и стимулирующего психоза . ^[1] Несколько других антагонистов дофамина являются противорвотными средствами, используемыми при лечении тошноты и рвоты .

Рецепторная фармакология

Схема рецепторов дофамина

Все дофаминовые рецепторы являются рецепторами, сопряженными с G-белком , и делятся на два класса в зависимости от того, с каким G-белком они сопряжены. ^[1] D ₁ -подобный класс дофаминовых рецепторов сопряжен с Gα _s/olf и стимулирует выработку аденилатциклазы , тогда как D ₂ -подобный класс сопряжен с Gα _i/o и, таким образом, ингибирует выработку аденилатциклазы. ^[1]

Д1-подобные рецепторы: D1и Д5

Рецепторы типа D1 – D ₁ и D ₅ всегда находятся постсинаптически. Гены, кодирующие эти рецепторы, не имеют интронов, поэтому нет вариантов сплайсинга.

Д₁рецепторы

• Рецепторы D ₁ в основном находятся на нейронах в прилежащем ядре ^[2] , а также в черной субстанции ^[1] , полосатом теле ^{[1] ,} миндалевидном теле ^[1] , лобной коре ^[1 ] и обонятельной луковице и сетчатке ^[1].
• Также обнаружен (на более низких уровнях) в гипоталамусе , таламусе , мозжечке и гиппокампе ^[1]
• Периферически эти рецепторы были обнаружены в почечной артерии, брыжеечной артерии и селезеночной артерии, где активация приводит к вазодилатации. ^[3] Кроме того, рецепторы D ₁ были обнаружены в почке ^[3].

Д₅рецепторы

• Низкие уровни _{рецепторов} D5 были обнаружены в гипоталамусе , префронтальной коре и поясной извилине , а также в областях памяти, таких как гиппокамп , зубчатая извилина и энторинальная кора . ^[1]
• Кроме того, рецепторы D ₅ были обнаружены в почках ^[3]

Д2-подобные рецепторы: D2, Д3и Д4

Рецепторы типа D ₂ в отличие от класса D ₁ эти рецепторы находятся пре- и постсинаптически. Гены, кодирующие эти рецепторы, имеют интроны, что приводит к множеству альтернативно сплайсированных вариантов.

Д₂рецепторы

• Рецепторы D2 обнаружены в полосатом теле, черной субстанции, вентральной области покрышки, гипоталамусе, коре головного мозга, перегородке, миндалевидном теле, гиппокампе и обонятельном бугорке. [ ^1]
• Эти рецепторы также были обнаружены в сетчатке и гипофизе. ^[1]
• Периферически эти рецепторы были обнаружены в почечных, брыжеечных и селезеночных артериях, а также в корковом и мозговом веществе надпочечников и внутри почек. ^[3]

Д₃рецепторы

• Рецепторы D ₃ в высокой степени экспрессируются на нейронах островков Каллея и оболочки прилежащего ядра и в низкой степени экспрессируются в таких областях, как компактная часть черной субстанции, гиппокамп, септальная область и вентральная область покрышки. ^{[1] [2]}
• Дополнительные исследования обнаружили эти рецепторы на периферии почек ^[3].

Д₄рецепторы

• Рецепторы D4 обнаружены в миндалевидном теле, гиппокампе, гипоталамусе, бледном шаре, сетчатой ​​части черной субстанции, таламусе, сетчатке и почках [ ^{1] [3]}

Последствия болезни

Дофаминергическая система вовлечена в различные расстройства. Болезнь Паркинсона является результатом потери дофаминергических нейронов в полосатом теле. ^[1] Кроме того, наиболее эффективные антипсихотики блокируют рецепторы D2 _, что предполагает роль дофамина в шизофрении. ^{[1] [4] [3]} Дополнительные исследования предполагают, что нарушение регуляции дофамина связано с болезнью Хантингтона, СДВГ, синдромом Туретта, большой депрессией, маниакальной депрессией, наркоманией, гипертонией и дисфункцией почек. ^{[1] [3] [5]} Антагонисты дофаминовых рецепторов используются при некоторых заболеваниях, таких как шизофрения , биполярное расстройство , тошнота и рвота . ^[1]

• Мелатонин подавляет активность дофамина ^[6] как часть нормальных функций циркадного ритма , хотя патологические дисбалансы связаны с болезнью Паркинсона ^[7]

Побочные эффекты

Они могут включать в себя одно или несколько из следующих проявлений и сохраняться неопределенно долго даже после прекращения приема антагониста дофамина , особенно после длительного или высокодозового применения:

• Сердечно-сосудистые заболевания ^{[8] [9]}

  

• Экстрапирамидные симптомы (ЭПС), связанные с типичными антипсихотиками:
  • Ранняя стадия – возникает в начале лечения или после увеличения дозы, пациенты выздоравливают при снижении дозы ^[10]
    • Острые дистонии ^[10] – мышечные спазмы и устойчивые ненормальные позы, начало заболевания в течение нескольких дней; можно лечить антихолинергическими препаратами.
      • Факторы риска включают возраст, пол и семейный анамнез ^[10]
    • Акатизия ^{[10] [3]} — стимуляция и беспокойство, начало в течение первых нескольких месяцев; можно лечить бета-блокаторами и бензодиазепинами.
    • Паркинсонизм, вызванный воздействием на нигростриарный путь ^{[10] [3]} - включает тремор, брадикинезию и мышечную ригидность.
      • Факторы риска включают возраст и пол ^[10]
  • Поздняя стадия – возникает после длительного (месяцы-годы) лечения, симптомы сохраняются даже после снижения дозы ^[10]
    • Поздняя дискинезия ^{[10] [3]} - включает непроизвольные и повторяющиеся движения лица.
      • Факторы риска включают возраст, расу и пол ^[10]
  • Предполагается, что эти эффекты обусловлены хронической блокадой рецептора D2 [ ₃ ^].
• Гиперпролактинемия из-за блокады рецепторов D2 _в передней доле гипофиза, что приводит к увеличению выброса пролактина ^{[8] [11]}
• Повышенный аппетит , включая повышенную тягу к еде и переедание, что приводит к увеличению веса ^{[8] [12] [13]}
• Повышенный риск резистентности к инсулину ^[12]
• Сексуальная дисфункция ^{[8] [9]}
• Метаболические изменения с повышенным риском ожирения и сахарного диабета 2 типа ^{[8] [12]}
• Седация ^{[8] [9]}
• Злокачественный нейролептический синдром ^[14] — это неотложное состояние, вызванное снижением дофаминергической активности, что приводит к блокаде центральных рецепторов D2 _. [ ^14]

Примеры

Антипсихотики первого поколения (типичные)

Антипсихотики первого поколения используются для лечения шизофрении и часто сопровождаются экстрапирамидными побочными эффектами. ^[1] Они подавляют дофаминергическую нейротрансмиссию в мозге, блокируя около 72% дофаминовых рецепторов D2. ^[15] Они также могут блокировать норадренергическую, холинергическую и гистаминергическую активность. ^[15]

• Бенперидол ^[1] связывает D2 _и некоторые серотониновые рецепторы. ^[16] Он очень легко всасывается и имеет высокий эффект первого прохождения . ^[16]
• Хлорпромазин связывается с D ₃ с наивысшим сродством, но также связывается с D ₁ , D ₂ , D ₄ и D ₅ ^{[2] [3]}

Химическая структура типичного антипсихотического препарата хлорпромазина

• Клопентиксол ^[1]
• Дроперидол используется как антипсихотическое и противорвотное средство. ^[1]
• Галоперидол связывает D ₂ , D ₃ и D ₄ с наивысшим сродством, но также связывает D ₁ и D _5. ^{[1] [2] [3]} Галоперидол также имеет риск удлинения интервала QTc . ^[17]
• Флуфеназин связывается с D ₂ и D ₃ с наивысшей аффинностью, а также с D ₁ и D ₅ ^{[1] [2]}
• Флюпентиксол связывает D ₁ , D ₂ , D ₃ и D ₅ ^[2] и также используется в качестве антидепрессанта. ^[1]
• Флуспирилен ^[1]
• Пенфлуридол ^[1]
• Перазин ^[1]
• Перфеназин ^[1]
• Пимозид связывается с D ₂ и D ₃ с высокой степенью сродства, а также с рецепторами D ₄ ^{[1] [2]}
• Спиперон связывает D ₂ , D ₃ и D ₄ с высокой степенью сродства; также может связывать D ₁ ^{[1] [2]}
• Сульпирид связывает D ₂ и D ₃ ^{[1] [2]} и также используется как антидепрессант. ^[1]
• Тиоридазин связывает D ₂ , D ₃ и D ₄ с высокой аффинностью; может также связывать D ₁ и D ₅ в более высоких концентрациях ^[2]. Тиоридазин имеет самый высокий ассоциированный риск удлинения интервала QTc среди нейролептиков. ^[17]

Антипсихотики второго поколения (атипичные)

Эти препараты не только являются антагонистами дофамина на указанном рецепторе, но также действуют на серотониновый рецептор 5HT _2A. ^{[15] [1]} Эти препараты имеют меньше экстрапирамидных побочных эффектов и с меньшей вероятностью влияют на уровень пролактина по сравнению с типичными антипсихотиками. ^[11]

• Амисульприд связывает D ₂ и D ₃ ^[2] и используется как антипсихотик, антидепрессант, а также лечит биполярное расстройство. ^[1] Он лечит как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении. ^[13]
• Азенапин связывает D ₂ , D ₃ и D ₄ ^[18] и используется для лечения биполярного расстройства и шизофрении. ^[19] Его побочные эффекты включают увеличение веса, но существует более низкий риск ортостатической гипотензии и гиперпролактинемии.
• Арипипразол связывает D ₂ как частичный агонист, но является антагонистом D _3. ^[20] Кроме того, арипипразол лечит шизофрению, биполярное расстройство (манию), ^[21] депрессию, ^[1] и тиковые расстройства ^[20]

Клозапин

• Клозапин связывает D ₁ и D ₄ с наивысшим сродством, но все еще связывает D ₂ и D ₃ . ^[2] Клозапин уникален, поскольку его назначают только в том случае, если лечение по крайней мере двумя другими антипсихотиками оказалось неэффективным из-за его очень тяжелых побочных эффектов. ^[13] Также требуется еженедельный контроль уровня лейкоцитов в крови для контроля потенциальной нейтропении . ^[13]
• Локсапин связывает D ₂ , D ₃ и D ₄ с высокой степенью сродства; также может связывать D _1. ^[22] Локсапин часто используется для лечения возбужденных и агрессивных пациентов с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как биполярное расстройство и шизофрения. ^[23]
• Немонаприд связывает D ₃ , D ₄ и D _5. ^[3]
• Оланзапин связывается со всеми рецепторами ^[2] и используется для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, а также биполярного расстройства и депрессии. ^[1] Он связан со значительным увеличением веса. ^[13]
• Кветиапин связывает D ₁ , D ₂ и D ₃ и может связывать D ₄ в высоких концентрациях. ^[2] Он используется для лечения позитивных симптомов шизофрении, ^[13] биполярного расстройства и депрессии. ^[1] Из антипсихотических препаратов второго поколения кветиапин может вызывать меньше побочных эффектов, связанных с болезнью Паркинсона. ^[24]
• Палиперидон связывает D ₂ , D ₃ и D ₄ с высокой степенью сродства; также может связывать D ₁ и D ₅ . ^[25]
• Ремоксиприд связывается с рецепторами D2 _с относительно низкой аффинностью. ^{[2] [11] [1]}
• Рисперидон связывает рецепторы D ₂ , D ₃ и D _{4 .} ^{[1] [2] [25]} Рисперидон не только лечит позитивные и негативные симптомы шизофрении ^[13] , но также лечит биполярное расстройство. ^[1]
• Тиаприд блокирует D ₂ и D ₃ и используется как антипсихотик. ^[1] Он также часто используется для лечения дискинезий, психомоторного возбуждения, тиков, хореи Гентингтона и алкогольной зависимости. ^[26]
• Зипрасидон блокирует рецептор _D2 ^[27] и используется для лечения шизофрении, депрессии и биполярного расстройства. ^[1] Существуют разногласия относительно того, лечит ли Зипрасидон негативные симптомы, и у него есть хорошо документированные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. ^[13] Зипрасидон также может вызывать удлинение интервала QTc . ^[17]

Антагонисты дофамина, используемые для лечения тошноты и рвоты

• Домперидон — периферически селективный антагонист дофаминовых рецепторов D2, используемый как противорвотное, гастропрокинетическое и лактогенное средство.
• Бромоприд связывает кишечные рецепторы _D2 ^[28] , а также лечит гастропарез . ^[1]
• Метоклопрамид также лечит гастропарез ^[1]

Антагонисты используются только в исследовательских целях

• Этиклоприд связывается с D ₂ и D ₃ с высокой степенью сродства, но также связывается с D4 ^{[2] [3] [29]}
• Нафадотрид связывает D ₂ и D ₃ ^{[1] [2] [3]}
• Раклоприд связывает D ₂ и D ₃ ^{[1] [2]} и может быть радиоактивно мечен и использоваться в ПЭТ-визуализации для определения прогрессирования болезни Гентингтона ^[30]

Другие антагонисты дофамина

• Мездопетам находится в стадии разработки для лечения дискинезии и психоза, вызванных леводопой, у людей с болезнью Паркинсона ^{[31] [32] [33]}

Ссылки

1. Beaulieu JM, Gainetdinov RR (март 2011). "Физиология, сигнализация и фармакология дофаминовых рецепторов". Pharmacological Reviews . 63 (1): 182–217. doi :10.1124/pr.110.002642. PMID  21303898. S2CID  2545878.
2. Sokoloff P, Diaz J, Le Foll B, Guillin O, Leriche L, Bezard E, Gross C (февраль 2006 г.). «Дофаминовый рецептор D3: терапевтическая цель для лечения нейропсихиатрических расстройств». ЦНС и неврологические расстройства Лекарственные цели . 5 (1): 25–43. doi :10.2174/187152706784111551. PMID  16613552.
3. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (январь 1998). «Дофаминовые рецепторы: от структуры к функции». Physiological Reviews . 78 (1): 189–225. doi :10.1152/physrev.1998.78.1.189. PMID  9457173.
4. Seeman P (август 2006). «Воздействие на рецептор дофамина D2 при шизофрении». Мнение экспертов о терапевтических целях . 10 (4): 515–31. doi :10.1517/14728222.10.4.515. PMID  16848689. S2CID  30902536.
5. Иверсен SD, Иверсен LL (май 2007). «Дофамин: 50 лет в перспективе». Тенденции в нейронауках . 30 (5): 188–93. doi :10.1016/j.tins.2007.03.002. PMID  17368565. S2CID  22686973.
6. Zisapel N (декабрь 2001 г.). «Взаимодействие мелатонина и дофамина: от базовой нейрохимии до клинических условий». Cellular and Molecular Neurobiology . 21 (6): 605–16. doi :10.1023/A:1015187601628. PMID  12043836. S2CID  25508148.
7. Уиллис GL (2008). «Болезнь Паркинсона как нейроэндокринное расстройство циркадной функции: дисбаланс дофамина и мелатонина и зрительная система в генезе и прогрессировании дегенеративного процесса». Обзоры в Neurosciences . 19 (4–5): 245–316. doi :10.1515/revneuro.2008.19.4-5.245. PMID  19145986. S2CID  29375454.
8. Янг SL, Тейлор М, Лоури SM (апрель 2015 г.).«Сначала не навреди». Систематический обзор распространенности и лечения побочных эффектов антипсихотических препаратов». Журнал психофармакологии . 29 (4): 353–62. doi :10.1177/0269881114562090. PMID  25516373. S2CID  8345032.
9. Arana GW (2000). «Обзор побочных эффектов, вызванных типичными антипсихотиками». Журнал клинической психиатрии . 61 (Приложение 8): 5–11, обсуждение 12–3. PMID  10811237.
10. Divac N, Prostran M, Jakovcevski I, Cerovac N (2014). «Антипсихотики второго поколения и экстрапирамидные побочные эффекты». BioMed Research International . 2014 : 656370. doi : 10.1155/2014/656370 . PMC 4065707. PMID  24995318 . 
11. Надаль Р. (2001). «Фармакология атипичного антипсихотического препарата ремоксиприд, антагониста рецепторов дофамина D2». Обзоры лекарственных препаратов ЦНС . 7 (3): 265–82. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00199.x. PMC 6741677. PMID  11607043 . 
12. Deng C (сентябрь 2013 г.). «Влияние антипсихотических препаратов на аппетит, вес и резистентность к инсулину». Endocrinology and Metabolism Clinics of North America . 42 (3): 545–63. doi :10.1016/j.ecl.2013.05.006. PMID  24011886.
13. Mortimer AM (март 2004 г.). «Как мы выбираем между атипичными антипсихотиками? Преимущества амисульприда». Международный журнал нейропсихофармакологии . 7 Suppl 1 (5): S21-5. doi : 10.1017/S1461145704004134 . PMID  14972081.
14. Берман, Брайан (январь 2011 г.). «Нейролептический злокачественный синдром». The Neuro Hospitalists . 1 (1): 41–47. doi :10.1177/1941875210386491. PMC 3726098 . PMID  23983836. 
15. Chokhawala, Крутика (2 октября 2021 г.). «Антипсихотические препараты». СтатПерлз . PMID  30137788 – через NCBI.
16. Leucht S, Hartung B (апрель 2005 г.). "Бенперидол при шизофрении". База данных систематических обзоров Cochrane . 2005 (2): CD003083. doi : 10.1002 /14651858.CD003083.pub2. PMC 7017029. PMID  15846648. 
17. Beach, Scott (2013). «Удлинение интервала QTc, желудочковая тахикардия типа «пируэт» и психотропные препараты». Академия психосоматической медицины . 54 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.psym.2012.11.001 . PMID  23295003.
18. Stoner SC, Pace HA (май 2012). «Азенапин: клинический обзор антипсихотического средства второго поколения». Clinical Therapeutics . 34 (5): 1023–40. doi :10.1016/j.clinthera.2012.03.002. PMID  22494521.
19. Scheidemantel T, Korobkova I, Rej S, Sajatovic M (2015-12-04). «Азенапин при биполярном расстройстве». Neuropsychiatric Disease and Treatment . 11 : 3007–17. doi : 10.2147/NDT.S78043 . PMC 4675633. PMID  26674884 . 
20. Yang CS, Huang H, Zhang LL, Zhu CR, Guo Q (июль 2015 г.). «Арипипразол для лечения тикозных расстройств у детей: систематический обзор и метаанализ». BMC Psychiatry . 15 : 179. doi : 10.1186/s12888-015-0504-z . PMC 4518630 ​​. PMID  26220447. 
21. Brown R, Taylor MJ, Geddes J (декабрь 2013 г.). «Арипипразол отдельно или в комбинации при острой мании» (PDF) . База данных систематических обзоров Cochrane (12): CD005000. doi :10.1002/14651858.CD005000.pub2. PMC 11330668. PMID  24346956 . 
22. ) . «Возвращаясь к локсапину: систематический обзор». Annals of General Psychiatry . 14 : 15. doi : 10.1186/s12991-015-0053-3 . PMC 4391595. PMID  25859275. 
23. Pollack CV (июль 2016 г.). «Ингаляционный локсапин для неотложного лечения острого возбуждения, связанного с шизофренией или биполярным расстройством». Current Medical Research and Opinion . 32 (7): 1253–60. doi :10.1185/03007995.2016.1170004. PMID  27121764. S2CID  4402288.
24. Асмал, Лайла (2013). «Кветиапин против других атипичных антипсихотиков при шизофрении». База данных систематических обзоров Кокрейна (11): CD006625. doi :10.1002/14651858.CD006625.pub3. PMID  24249315.
25. Corena-McLeod M (июнь 2015 г.). "Сравнительная фармакология рисперидона и палиперидона". Drugs in R&D . 15 (2): 163–74. doi :10.1007/s40268-015-0092-x. PMC 4488186. PMID  25943458 . 
26. Дозе М, Ланге Х. В. (январь 2000 г.). «Бензамид тиаприд: лечение экстрапирамидных двигательных и других клинических синдромов». Фармакопсихиатрия . 33 (1): 19–27. doi :10.1055/s-2000-7964. PMID  10721880. S2CID  260238868.
27. Stahl SM, Shayegan DK (2003). «Психофармакология зипразидона: свойства связывания рецепторов и реальная психиатрическая практика». Журнал клинической психиатрии . 64 (Suppl 19): 6–12. PMID  14728084.
28. Tonini M, Cipollina L, Poluzzi E, Crema F, Corazza GR, De Ponti F (февраль 2004 г.). «Обзорная статья: клинические последствия блокады энтеральных и центральных рецепторов D2 антидофаминергическими желудочно-кишечными прокинетиками». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 19 (4): 379–90. doi : 10.1111/j.1365-2036.2004.01867.x . PMID  14871277.
29. Martelle JL, Nader MA (2008). «Обзор открытия, фармакологической характеристики и поведенческих эффектов антагониста дофаминовых D2-подобных рецепторов этиклоприд». CNS Neuroscience & Therapeutics . 14 (3): 248–62. doi :10.1111/j.1755-5949.2008.00047.x. PMC 2753830. PMID  18801115 . 
30. Pagano G, Niccolini F, Politis M (июнь 2016 г.). «Текущий статус ПЭТ-визуализации при болезни Хантингтона». European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging . 43 (6): 1171–82. doi :10.1007/s00259-016-3324-6. PMC 4844650. PMID  26899245 . 
31. "Mesdopetam - Integrative Research Laboratories". AdisInsight . 6 сентября 2024 г. Получено 25 сентября 2024 г.
32. Alsalmi M, Al-Kassmy J, Kang W, Palayew M, Huot P (2024). «Дискинезия, вызванная леводопой: дают ли текущие клинические испытания надежду на будущее лечение?». Expert Opin Pharmacother . 25 (1): 1–3. doi : 10.1080/14656566.2023.2298345 . PMID  38116733.
33. Кисс Б, Ласловский И, Крамос Б, Вышегради А, Бобок А, Левай Г, Лендваи Б, Роман В (январь 2021 г.). «Нейрональные дофаминовые рецепторы D3: трансляционные последствия для доклинических исследований и заболеваний ЦНС». Биомолекулы . 11 (1): 104. doi : 10.3390/biom11010104 . ПМЦ 7830622 . ПМИД  33466844. 

Внешние ссылки

• Дофамин+антагонисты в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)