stringtranslate.com

Антагонист каннабиноидных рецепторов

Антагонист каннабиноидных рецепторов , также известный просто как антагонист каннабиноидов или как антиканнабиноид , представляет собой тип каннабиноидергического препарата , который связывается с каннабиноидными рецепторами (CBR) и предотвращает их активацию эндоканнабиноидами . Они включают антагонисты , обратные агонисты и антитела CBR. Открытие эндоканнабиноидной системы привело к разработке антагонистов рецепторов CB 1. Первый обратный агонист CBR, римонабант , был описан в 1994 году. Римонабант селективно блокирует рецептор CB 1 и, как было показано, снижает потребление пищи и регулирует набор веса. Распространенность ожирения во всем мире резко возрастает и оказывает большое влияние на общественное здравоохранение . Отсутствие эффективных и хорошо переносимых препаратов для лечения ожирения привело к повышенному интересу к исследованиям и разработкам антагонистов CBR. [1] [2] Каннабидиол (КБД), встречающийся в природе каннабиноид и неконкурентный антагонист рецепторов CB 1 /CB 2 , а также Δ 9 -тетрагидроканнабиварин (ТГКВ), встречающийся в природе каннабиноид, модулируют эффекты ТГК посредством прямой блокады каннабиноидных рецепторов CB 1 , таким образом, ведя себя как обратные агонисты рецепторов CB 1 первого поколения , такие как римонабант . КБД является лигандом CB 1 с очень низким сродством , который, тем не менее, может влиять на активность рецепторов CB 1 in vivo косвенным образом, в то время как ТГКВ является лигандом CB 1 с высоким сродством и мощным антагонистом in vitro и, тем не менее, лишь изредка вызывает эффекты in vivo, возникающие в результате антагонизма рецепторов CB 1 . THCV также имеет высокое сродство к рецепторам CB2 и действует как частичный агонист , в отличие от CBD и римонабанта. [3]

История

Растение каннабис

На протяжении столетий гашиш и марихуана из индийской конопли Cannabis sativa L. использовались в медицинских и рекреационных целях. [4] [5] В 1840 году Шлезингер С., по-видимому, был первым исследователем, получившим активный экстракт из листьев и цветов конопли. [6] Несколько лет спустя, в 1848 году, Декуртив Э. описал приготовление этанолового экстракта, который при испарении растворителя давал темную смолу, которую он назвал «каннабин». [7] [8] В 1964 году основной активный компонент C. sativa L., Δ 9 -тетрагидроканнабинол ( ТГК ), был выделен и синтезирован лабораторией Мешулама . [4] [9] В начале 1990-х годов были обнаружены и клонированы два типа каннабиноидных рецепторов , CB 1 и CB 2 , ответственных за эффекты ТГК. [1] [10] После того, как были обнаружены каннабиноидные рецепторы, стало важно установить, встречаются ли их агонисты в организме естественным образом. Этот поиск привел к открытию первого эндогенного каннабиноида (эндоканнабиноида), анандамида (арахидоноилэтаноламида). Позже были обнаружены другие эндоканнабиноиды, например, 2-AG (2-арахидоноилглицерин). [4] Эти результаты подняли дополнительные вопросы о фармакологической и физиологической роли каннабиноидной системы. Это возродило исследования антагонистов каннабиноидных рецепторов, которые, как ожидалось, помогут ответить на эти вопросы. [10] Использование каннабиноидного агониста, ТГК, в его многочисленных препаратах для усиления аппетита является хорошо известным фактом. Этот факт привел к логическому расширению, что блокирование каннабиноидных рецепторов может быть полезным для снижения аппетита и потребления пищи. [11] Затем было обнаружено, что блокирование рецептора CB 1 представляет собой новую фармакологическую цель. Первым специфическим антагонистом / обратным агонистом рецептора CB 1 был римонабант , открытый в 1994 году. [10] [11] [12]

Эндоканнабиноиды и их сигнальная система

Эндогенная каннабиноидная система включает в себя каннабиноидные рецепторы, их эндогенные лиганды (эндоканнабиноиды) и ферменты для их синтеза и деградации. [13]

Существует два основных типа рецепторов, связанных с эндоканнабиноидной сигнальной системой: каннабиноидный рецептор 1 (CB 1 ) и 2 ( CB 2 ). Оба рецептора являются 7-трансмембранными рецепторами, сопряженными с G-белком ( GPCR ), которые ингибируют накопление циклического аденозинмонофосфата внутри клеток. [14] [15] Рецепторы CB 1 присутствуют в наибольшей концентрации в мозге, но также могут быть обнаружены на периферии. Рецепторы CB 2 в основном расположены в иммунной и кроветворной системах. [1] [14]

Эндоканнабиноиды — это эйкозаноиды, действующие как агонисты каннабиноидных рецепторов, и они естественным образом встречаются в организме. [9] Процессы, связанные с каннабиноидными рецепторами, например, участвуют в познании; памяти; тревожности; контроле аппетита; рвоте ; двигательном поведении; сенсорных , автономных , нейроэндокринных и иммунных реакциях; и воспалительных эффектах. [13] Существует два хорошо охарактеризованных эндоканнабиноида, расположенных в мозге и на периферии . Первый идентифицированный был анандамид (арахидоноилэтаноламид), а второй — 2-AG ( 2-арахидоноилглицерин ). Дополнительные эндоканнабиноиды включают виродхамин (O-арахидоноилэтаноламин), ноладиновый эфир (2-арахидоноилглицериловый эфир) и NADA ( N-арахидоноилдофамин ). [14]

Механизм действия

Рисунок 1. Гипотетическая модель метаболических эффектов антагонистов рецептора CB 1. (ЭКС=эндоканнабиноидная система)

Рецепторы CB 1 связаны через белки G i/o и ингибируют аденилатциклазу и активируют митоген-активируемую протеинкиназу (MAP). Кроме того, рецепторы CB 1 ингибируют пресинаптические кальциевые каналы N- и P/Q-типа и активируют внутренние выпрямляющие калиевые каналы . [4] [11] Антагонисты CB 1 вызывают обратные каннабимиметические эффекты, которые противоположны по направлению тем, которые вызываются агонистами этих рецепторов. [4] [16]

Рецепторы CB 1 высоко экспрессируются в гипоталамических областях, которые участвуют в центральном контроле потребления пищи и пищевом поведении. Это убедительно свидетельствует о том, что каннабиноидная система напрямую участвует в регуляции питания. Эти регионы также взаимосвязаны с мезолимбическим дофаминовым путем , так называемой системой «вознаграждения». Поэтому антагонисты CB 1 могут косвенно ингибировать опосредованные дофамином вознаграждающие свойства пищи. [14] [16] Периферические рецепторы CB 1 расположены в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), печени и жировой ткани. В ЖКТ рецепторы CB 1 расположены на нервных окончаниях в кишечнике. Эндоканнабиноиды действуют на рецепторы CB 1 , усиливая голод и способствуя кормлению, и предполагается, что они уменьшают перистальтику кишечника и опорожнение желудка. Таким образом, антагонизм к этим рецепторам может обратить эти эффекты вспять. [14] Кроме того, в периферических тканях антагонизм рецепторов CB 1 повышает чувствительность к инсулину и окисление жирных кислот в мышцах и печени. [1] Гипотетическая схема метаболических эффектов антагонистов рецепторов CB 1 представлена ​​на рисунке 1.

Разработка лекарств

Первый подход к разработке антагонистов каннабиноидов в конце 1980-х годов заключался в изменении структуры ТГК, но результаты оказались разочаровывающими. В начале 1990-х годов было открыто новое семейство агонистов каннабиноидов из препарата НПВП (нестероидное противовоспалительное средство) правадолин , что привело к открытию антагонистов аминоалкилиндола с некоторым, но ограниченным успехом. Поскольку поиск, основанный на структуре агонистов, оказался разочаровывающим, неудивительно, что первый мощный и селективный антагонист каннабиноидов принадлежал к совершенно новому химическому семейству. В 1994 году первый селективный антагонист каннабиноидов, SR141716 (римонабант), был представлен компанией Sanofi, принадлежащим к семейству 1,5-диарилпиразолов. [10] [17]

Римонабант

Рисунок 2. Химическая структура римонабанта
Рисунок 3. Схематическое изображение двухфазной модели активации рецептора CB 1 , в которой рецепторы находятся в равновесии между двумя состояниями: активным и неактивным (R* и R)
Рисунок 4 Общая модель фармакофора обратного агониста рецептора CB 1. Показаны предполагаемые остатки боковой цепи аминокислот рецептора CB 1 во взаимодействии рецептор-лиганд. В качестве репрезентативного примера ниже взят римонабант. Примененные цвета указывают на общие свойства с общим фармакофором CB 1

Римонабант, также известный под систематическим названием [ N- (пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1 H -пиразол-3-карбоксамидгидрохлорид)], является антагонистом рецептора CB 1 1,5-диарилпиразола (рисунок 2). [17] Римонабант является не только мощным и высокоселективным лигандом рецептора CB 1 , но также активен при приеме внутрь и противодействует большинству эффектов агонистов каннабиноидов, таких как ТГК, как in vitro , так и in vivo . Римонабант продемонстрировал четкую клиническую эффективность при лечении ожирения. [18]

Связывание

Связывание лиганда-агониста с рецептором CB 1 вызывает конформационное изменение и приводит к активному состоянию рецептора, которое отвечает за передачу сигнала. Однако существует дополнительный механизм, который может привести к активному состоянию в отсутствие лиганда. Как и многие другие GPCR, рецептор CB 1 демонстрирует высокий уровень конститутивной активности и, таким образом, может спонтанно принимать активное конформационное состояние в отсутствие связывания агониста, поддерживая повышенные базальные уровни внутриклеточной сигнализации. [19] Это можно объяснить двухфазной моделью активации рецептора, в которой рецепторы находятся в равновесии между двумя состояниями, активным и неактивным (R* и R). Агонист будет стабилизировать активное состояние, приводя к активации, нейтральный антагонист связывается в равной степени с активным и неактивным состояниями, тогда как обратный агонист будет преимущественно стабилизировать неактивное состояние (рисунок 3). [19]

Сообщалось, что во многих случаях римонабант ведет себя как обратный агонист, а не как нейтральный антагонист, и вполне вероятно, что он связывается преимущественно с неактивным состоянием CB 1 , тем самым снижая активацию сигнального пути. [20] [21] Ключевым связывающим взаимодействием является водородная связь, образованная между карбонильной группой римонабанта и остатком Lys192 рецептора CB 1. Эта связь стабилизирует солевой мостик Lys192-Asp366 внутриклеточного конца трансмембранных спиралей 3 и 6 (рисунок 4). Этот специфический солевой мостик присутствует в неактивном состоянии рецептора, но отсутствует в активном состоянии. [20] [21]

В неактивном состоянии CB 1 римонабант связывается в трансмембранном-3-4-5-6 ароматическом микродомене. Связывание римонабанта включает прямые ароматические стекинговые взаимодействия между его 2,4-дихлорфенильным кольцом и остатками Trp279/Phe200/Trp356 с одной стороны и пара -хлорфенильным кольцом и остатками Tyr275/Trp255/Phe278 с другой стороны. Липофильная пиперидинильная часть хорошо вписывается в полость, образованную аминокислотными остатками Val196/Phe170/Leu387 и Met384 (рисунок 4). [20] [18] [19] [22]

Фармакофор

Большинство антагонистов CB 1 , о которых сообщалось до сих пор, являются близкими аналогами или изостерами римонабанта. [23] Общую модель фармакофора обратного агониста CB 1 можно извлечь из общих черт этих аналогов, диарилпиразолов (рисунок 4). [20] Этот фармакофор содержит циклическое ядро, C, (например, пиразол в римонабанте), замещенное двумя ароматическими фрагментами, A и B. Акцептор водородной связи , D, соединяет C с циклической липофильной частью, E. В некоторых случаях фрагмент E напрямую соединяется с C. [20] [23] На рисунке 4 в качестве примера использован римонабант. Блок A представляет собой 4-хлорфенильную группу, а блок B - 2,4-дихлорфенильное кольцо. Блок C представляет собой центральное пиразольное кольцо, а блок D представляет собой карбонильную группу, которая служит акцептором водородной связи. Блок E представляет собой липофильный аминопиперидинильный фрагмент. [20]

Взаимоотношения структуры и активности

Оптимальное связывание с рецептором CB 1 требует пара -замещенного фенильного кольца в пиразольном 5-положении. 5-заместитель пиразола участвует в распознавании рецептора и антагонизме. Пара - заместителем фенильного кольца может быть хлор, бром или йод, но было показано, что алкильная цепь также может быть допустима. [20] Нумерация центрального пиразольного кольца показана на рисунке 2.

2,4-дихлорзамещенное фенильное кольцо в пиразольном положении 1 является предпочтительным для сродства, а также для активности. Было показано, что дополнительные галогены в этом фенильном кольце уменьшают сродство. [20]

Также выгодно иметь кольцевую замену в 3-карбоксамидной группе, такой как 1-пиперидинильная группа в римонабанте. [20] Замена аминопиперидинильного заместителя на алкиламиды , эфиры , кетоны , спирты или алканы в основном приводила к снижению сродства. Замена пиперидинила на пентильную или гептильную цепь придавала соединениям агонистические свойства. На основании этих результатов был сделан вывод, что пиразольное положение 3 , по-видимому, участвует в агонизме, в то время как положения 1-, 4-, 5, по-видимому, участвуют в антагонизме. [18]

Исследования показали, что отсутствие кислорода карбоксамида приводит к снижению сродства. Более того, присутствие кислорода карбоксамида способствует приданию свойств обратного агониста, тогда как аналоги, лишенные этого кислорода, оказываются нейтральными антагонистами. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что кислород карбоксамида образует водородную связь с остатком Lys192 на рецепторе CB 1. [24]

Производные диарилпиразола

Аналоги SR141716 (римонабант) были недавно описаны несколькими группами, что привело к хорошему пониманию соотношения структура-активность (SAR) в этой химической группе. Хотя большинство описанных соединений менее эффективны, чем SR141716, два из них заслуживают упоминания, SR147778 и AM251 , хотя оба могут также оказывать действие на мю-опиоидные рецепторы. [25] [2]

SR147778 ( суринабант ), антагонист второго поколения, имеет более длительную продолжительность действия, чем римонабант, и повышенную пероральную активность. Эта повышенная продолжительность действия, вероятно, обусловлена ​​наличием более метаболически стабильной этильной группы в 4-м положении его пиразольного кольца. Другое изменение — замена заместителя 5-фенилхлора на бром. [2] [20] [26]

Производное диарилпиразола, AM251, было описано, где заместитель хлора был заменен на йод в пара -положении 5-фенильного кольца. Это производное оказалось более мощным и селективным, чем римонабант. [11] [18]

Было синтезировано 21 аналог, содержащий либо алкиламид, либо алкилгидразид различной длины в позиции 3. Было отмечено, что сродство увеличивается с увеличением длины углеродной цепи до пяти атомов углерода. Также аналоги амида показали более высокое сродство, чем аналоги гидразида. Однако ни один из этих аналогов не обладал значительно большим сродством, чем римонабант, но, тем не менее, они были немного более селективны, чем римонабант, для рецептора CB 1 по сравнению с рецептором CB 2. [18]

Было предпринято несколько попыток увеличить сродство производных диарилпиразола путем придания жесткости структуре римонабанта. В терминах общей модели фармакофора единицы A, B и/или C связаны дополнительными связями, что приводит к образованию жестких молекул. Например, конденсированный полициклический пиразол NESS-0327 показал в 5000 раз больше сродства к рецептору CB 1 , чем римонабант. Однако это соединение обладает плохой центральной биодоступностью . [20] [18]

Другое соединение, производное индазола O-1248, можно рассматривать как аналог римонабанта, в котором его 5-арильная группа слита с пиразольным фрагментом. Однако эта структурная модификация привела к 67-кратному снижению сродства к рецептору CB 1. [20]

Эти диарилпиразольные производные римонабанта обобщены в таблице 1.

Другие производные

Структурно от 1,5-диарилпиразолов отличается химический ряд 3,4-диарилпиразолинов. В этом ряду находится SLV-319 ( ибипинабант ), мощный антагонист CB 1 , который примерно в 1000 раз более селективен для CB 1 по сравнению с CB 2 и проявляет in vivo активность, подобную римонабанту. [2] [20]

Другой подход, используемый для разработки аналогов римонабанта, заключался в замене центрального пиразольного кольца другим гетероциклом . Примером такого подхода являются 4,5-диарилимидазолы и 1,5-диарилипиррол-3-карбоксамиды. [2]

Было описано большое количество конденсированных бициклических производных диарилпиразола и имидазолов. Примером этого является производное пурина, в котором пиримидиновое кольцо конденсировано с имидазольным кольцом. [2] Отенабант (CP-945,598) является примером конденсированного бициклического производного, разработанного Pfizer . [27]

Несколько исследовательских групп изучали биоизостеры пиразола с шестичленным кольцом . Например, было показано, что одно производное 2,3-диарилпиридина является мощным и селективным обратным агонистом CB 1. Структура этого соединения демонстрирует возможность того, что амидная часть римонабанта может быть разделена на липофильную (бензилокси) и полярную (нитрил) функциональность. Другими аналогами шестичленного кольца являются, например, пиримидины и пиразины . [2]

В дополнение к пяти- и шестичленным кольцевым аналогам существуют и другие циклические производные, такие как азетидины. Одним из примеров является производное метилсульфонамида азетидина, которое имеет 1,1-диарильную группу, которая имитирует 1,5-диарильную часть диарилпиразолов. Сульфонильная группа служит акцептором водородной связи. 1,1-диарильная группа также присутствует в производных, таких как бензодиоксолы и гидантоины . [2] [20]

Также сообщалось об ациклических аналогах. Эти аналоги содержат 1,2-диариловый мотив, который соответствует 1,5-диариловым заместителям римонабанта. [2] Примером ациклического аналога является таранабант (MK-0364), разработанный Merck . [27]

Определение кристаллических структур рецепторов CB 1 и CB 2 облегчило разработку структурно различных антагонистов CBR. [28] [29] [30]

Представители этих аналогов приведены в таблице 2.

КБ1рецепторные антитела

Антитела к рецептору CB 1 были разработаны и внедрены в клиническую практику в России . [31] К ним относятся бризантин (русский: Бризантин ) и диетресса (русский: Диетресса ). [31] Бризантин показан для лечения отмены никотина и отказа от курения , а диетресса показана для снижения веса . [31] Диетресса доступна без рецепта в России. [31] [32]

Текущий статус

Римонабант (Acomplia) был одобрен в Европейском союзе (ЕС) с июня 2006 года для лечения ожирения. 23 октября 2008 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) рекомендовало приостановить действие разрешения на продажу Acomplia от Sanofi-Aventis в ЕС из-за риска серьезных психических расстройств. [33] 5 ноября 2008 года Sanofi-Aventis объявила о прекращении программы клинической разработки римонабанта. [34]

Sanofi-Aventis также прекратила разработку суринабанта (SR147778), антагониста рецепторов CB 1 для прекращения курения (31 октября 2008 г.). [35]

Merck заявила в своем пресс-релизе от 2 октября 2008 года, что они не будут добиваться одобрения регулирующих органов для таранабанта (MK-0364) для лечения ожирения и прекратят свою программу клинической разработки фазы III. Данные клинического исследования фазы III показали, что большая эффективность и больше побочных эффектов были связаны с более высокими дозами таранабанта, и было установлено, что общий профиль таранабанта не поддерживает дальнейшую разработку для лечения ожирения. [36]

Другая фармацевтическая компания, Pfizer, прекратила программу разработки фазы III своего препарата для лечения ожирения отенабанта (CP-945,598), селективного антагониста рецептора CB 1. По словам Pfizer, их решение было основано на изменении нормативных перспектив профиля риска/пользы класса CB 1 и вероятных новых нормативных требованиях для одобрения. [37]

Было опубликовано несколько инициатив по разработке антагонистов CB1, которые нацелены только на периферические рецепторы CB1, ограничивая их способность пересекать гематоэнцефалический барьер . Среди этих инициатив 7TM Pharma сообщила о разработке TM38837 . [ необходима цитата ] В настоящее время опубликован обзор подходов и соединений, которые рассматриваются в качестве периферически ограниченных блокаторов рецепторов CB1 . [ 38]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Patel, PN; Pathak, R. (2007), «Римонабант: новый селективный антагонист рецепторов каннабиноида 1 для лечения ожирения», American Journal of Health-System Pharmacy , 64 (5): 481–489, doi : 10.2146/060258, PMID  17322160
  2. ^ abcdefghi Barth, F. (2005). "Антагонисты каннабиноидных рецепторов CB1". Annual Reports in Medicinal Chemistry Volume 40. Vol. 40. pp. 103–118. doi :10.1016/S0065-7743(05)40007-X. ISBN 978-0-12-040540-4. Архивировано из оригинала 2009-01-05 . Получено 2008-11-14 .
  3. ^ МакПартленд, Джон М.; Дункан, Марни; Ди Марцо, Винченцо; Пертви, Роджер Г. (10.03.2017). «Являются ли каннабидиол и Δ9-тетрагидроканнабиварин отрицательными модуляторами эндоканнабиноидной системы? Систематический обзор». British Journal of Pharmacology . 172 (3): 737–753. doi :10.1111/bph.12944. ISSN  0007-1188. PMC 4301686. PMID 25257544  . 
  4. ^ abcde Pertwee, RG (2006), «Фармакология каннабиноидов: первые 66 лет», British Journal of Pharmacology , 147 (S1): S163–S171, doi : 10.1038/sj.bjp.0706406, PMC 1760722 , PMID  16402100 
  5. ^ Реджио, PH (2003), «Фармакофоры для распознавания лигандов и активации/инактивации каннабиноидных рецепторов» (PDF) , Current Pharmaceutical Design , 9 (20): 1607–1633, doi :10.2174/1381612033454577, PMID  12871061
  6. ^ Шлезингер С. Untersuruchung der Cannabis sativa. Реперториум для аптеки. 1840:190-208.
  7. ^ Декоративный E. Note sur le haschisch. CR Hebd Séances Acad Sci..1848;26:509-510.
  8. ^ "Каннабиноиды в здоровье и болезнях" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2011-07-10 . Получено 2010-04-01 .
  9. ^ ab Howlett, AC; Breivogel, CS; Childers, SR; Deadwyler, SA; Hampson, RE; Porrino, LJ (2004), "Физиология и фармакология каннабиноидов: 30 лет прогресса", Neuropharmacology , 47 : 345–358, doi : 10.1016/j.neuropharm.2004.07.030, PMID  15464149, S2CID  14647497
  10. ^ abcd Барт, Ф.; Ринальди-Кармона, М. (1999), «Разработка антагонистов каннабиноидов», Current Medicinal Chemistry , 6 (8): 745–755, doi :10.2174/0929867306666220401143808, PMID  10469889, S2CID  247893317
  11. ^ abcd Mackie K (2006), «Каннабиноидные рецепторы как терапевтические мишени» (PDF) , Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 46 : 101–22, doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141254, PMID  16402900.
  12. ^ Fong TM, Heymsfield SB (сентябрь 2009 г.), «Обратные агонисты рецептора каннабиноида-1: современное понимание механизма действия и неотвеченные вопросы», Int J Obes (Лондон) , 33 (9): 947–55, doi :10.1038/ijo.2009.132, PMID  19597516, S2CID  26125998.
  13. ^ ab Svíženská, I.; Dubový, P.; Šulcová, A. (2008), "Каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1 и CB2), их распределение, лиганды и функциональное участие в структурах нервной системы – краткий обзор", Pharmacology Biochemistry and Behavior , 90 (4): 501–511, doi :10.1016/j.pbb.2008.05.010, PMID  18584858, S2CID  4851569
  14. ^ abcde Xie, S.; Furjanic, MA; Ferrara, JJ; McAndrew, NR; Ardino, EL; Ngondara, A.; Bernstein, Y.; Thomas, KJ; et al. (2007), «Эндоканнабиноидная система и римонабант: новый препарат с новым механизмом действия, включающим антагонизм каннабиноидных рецепторов CB1 — или обратный агонизм — как потенциальное лечение ожирения и другое терапевтическое применение», Журнал клинической фармации и терапии , 32 (3): 209–231, doi : 10.1111/j.1365-2710.2007.00817.x , PMID  17489873
  15. ^ Эштон, Дж. С.; Райт, Дж. Л.; МакПартленд, Дж. М.; Тиндалл, Дж. Д. А. (2008), «Специфичность лигандов рецепторов каннабиноидов CB1 и CB2 и разработка селективных агонистов CB2», Current Medicinal Chemistry , 15 (14): 1428–1443, doi : 10.2174/092986708784567716, PMID  18537620
  16. ^ ab Di Marzo, V. (2008), «Антагонизм рецептора CB1: биологическая основа метаболических эффектов», Drug Discovery Today , 13 (23–24): 1–16, doi : 10.1016/j.drudis.2008.09.001, PMID  18824122
  17. ^ ab Rinaldi – Carmona, M.; Barth, F.; Héaulme, M.; Shire, D.; Calandra, B.; Congy, C.; Martinez, S.; Maruani, J.; et al. (1994), "SR141716A, мощный и селективный антагонист мозгового каннабиноидного рецептора", FEBS Letters , 350 (2–3): 240–244, Bibcode : 1994FEBSL.350..240R, doi : 10.1016/0014-5793(94)00773-X , PMID  8070571, S2CID  27987434
  18. ^ abcdef Muccioli, GG; Lambert, DM (2005), «Современные знания об антагонистах и ​​обратных агонистах каннабиноидных рецепторов» (PDF) , Current Medicinal Chemistry , 12 (12): 1361–1394, doi :10.2174/0929867054020891, PMID  15974990
  19. ^ abc Ортега-Гутьеррес, С.; Лопес-Родригес, М. Л. (2005), «Исследования связывания каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 на основе подходов моделирования и мутагенеза», Мини-обзоры по медицинской химии , 5 (7): 651–658, doi : 10.2174/1389557054368754, PMID  16026311
  20. ^ abcdefghijklmn Ланге, Йос Х. М.; Круз, Крис Г. (2005), «Медицинские химические стратегии для антагонистов каннабиноидных рецепторов CB 1 », Drug Discovery Today , 10 (10/24): 693–702, doi :10.1016/S1359-6446(05)03427-6, PMID  15896682
  21. ^ ab МакАллистер, SD; Ризви, G.; Анави-Гоффер, S.; Херст, DP; Барнетт-Норрис, J.; Линч, DL; Реджио, PH; Абуд, ME (2003), «Ароматический микродомен в каннабиноидном рецепторе CB1 представляет собой область связывания агониста/обратного агониста», Журнал медицинской химии , 46 (24): 5139–5152, doi : 10.1021/jm0302647, PMID  14613317
  22. ^ Fan, H.; Kotsikorou, E.; Hoffman, AF; Ravert, HT; Holt, D.; Hurst, DP; Lupica, CR; Reggio, PH; et al. (2008), «Аналоги JHU75528, лиганда ПЭТ для визуализации церебральных каннабиноидных рецепторов (CB1): разработка лигандов с оптимизированной липофильностью и связывающей способностью», European Journal of Medicinal Chemistry , 44 (2): 1–16, doi : 10.1016/j.ejmech.2008.03.040, PMC 2728551 , PMID  18511157 
  23. ^ ab Foloppe, N.; Allen, NH; Bentlev, CH; Brooks, TD; Kennett, G.; Knight, AR; Leonardi, S.; Misra, A.; et al. (2008), «Открытие нового класса селективных обратных агонистов человеческого CB1», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 18 (3): 1199–1206, doi :10.1016/j.bmcl.2007.11.133, PMID  18083560
  24. ^ Ягерович, Н.; Фернандес – Фернандес, К.; Гойя, П. (2008), «Антагонисты каннабиноидов CB1: структура – ​​связь активности и потенциальное терапевтическое применение», Current Topics in Medicinal Chemistry , 8 (3): 205–230, doi : 10.2174/156802608783498050, PMID  18289089
  25. ^ Seely, Kathryn A.; Brents, Lisa K.; Franks, Lirit N.; Rajasekaran, Maheswari; Zimmerman, Sarah M.; Fantegrossi, William E.; Prather, Paul L. (2012). «AM-251 и римонабант действуют как прямые антагонисты мю-опиоидных рецепторов: выводы для исследований взаимодействия опиоидов и каннабиноидов». Neuropharmacology . 63 (5): 905–915. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.06.046. PMC 3408547 . PMID  22771770. 
  26. ^ Vemuri, VK; Janero, DR; Makriyannis, A. (2008). «Фармакотерапевтическое воздействие на эндоканнабиноидную сигнальную систему: препараты для лечения ожирения и метаболического синдрома». Physiology & Behavior . 93 (4–5): 671–686. doi :10.1016/j.physbeh.2007.11.012. PMC 3681125. PMID  18155257 . 
  27. ^ ab Ким, М.; Юн, Х.; Квак, Х.; Ким, Дж.; Ли, Дж. (2008), «Разработка, химический синтез и биологическая оценка новых триазолиловых аналогов таранабанта (MK-0364), обратного агониста рецептора каннабиноида-1», Tetrahedron , 64 (48): 10802–10809, doi :10.1016/j.tet.2008.09.057
  28. ^ Хуа, Тянь; Вемури, Киран; Пу, Мэнчен; Цюй, Лу; Хан, Ге Вон; Ву, Иран; Чжао, Сувен; Шуй, Вэньцин; Ли, Шаньшань; Корде, Аниша; Лапрери, Роберт Б.; Шталь, Эдвард Л.; Хо, Джо-Хао; Звонок, Николай; Чжоу, Хань; Куфарева Ирина; Ву, Бейли; Чжао, Цян; Хэнсон, Майкл А.; Бон, Лаура М.; Макрияннис, Александрос; Стивенс, Раймонд К.; Лю, Чжи-Цзе (20 октября 2016 г.). «Кристаллическая структура человеческого каннабиноидного рецептора CB1». Клетка . 167 (3): 750–762.e14. дои : 10.1016/j.cell.2016.10.004. PMC 5322940. PMID  27768894 . 
  29. ^ Ли, Сяотин; Хуа, Тянь; Вемури, Киран; Хо, Джо-Хао; У, Йиран; У, Лицзе; Попов, Петр; Бенчама, Отман; Звонок, Николай; Локк, Каре; Цюй, Лу; Хан, Гай Вон; Айер, Маллига Р.; Чинар, Ресат; Коффи, Натан Дж.; Ван, Цзинцзин; У, Мэн; Катрич, Всеволод; Чжао, Сувэнь; Кунос, Джордж; Бон, Лора М.; Макрияннис, Александрос; Стивенс, Рэймонд К.; Лю, Чжи-Цзе (январь 2019 г.). «Кристаллическая структура человеческого каннабиноидного рецептора CB2». Cell . 176 (3): 459–467.e13. doi : 10.1016/j.cell.2018.12.011. PMC 6713262. PMID  30639103 . 
  30. ^ Стасюлевич, Адам; Лесняк, Анна; Буйальска-Задржны, Магдалена; Павински, Томаш; Сулковска, Джоанна И. (24 января 2023 г.). «Идентификация новых лигандов CB2 с ​​помощью виртуального скрининга и оценки in vitro». Журнал химической информации и моделирования . 63 (3): 1012–1027. doi :10.1021/acs.jcim.2c01503. PMC 9930120. PMID 36693026.  S2CID 256193565  . 
  31. ^ abcd Барчуков, В. В.; Жавберт, Е. С.; Дугина, Ю. Л.; Эпштейн, О. И. (2015). «Использование препаратов на основе релиз-активных антител для профилактики головокружения у взрослых». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 160 (1): 61–63. doi :10.1007/s10517-015-3098-z. ISSN  0007-4888. PMID  26608378. S2CID  17151315.
  32. ^ «Материа Медика Холдинг». www.materiamedica.ru .
  33. ^ "ПРЕСС-РЕЛИЗ - Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует приостановить действие разрешения на продажу препарата Acomplia" (PDF) . www.emea.europa.eu . Архивировано из оригинала (PDF) 6 ноября 2008 г. . Получено 13 января 2022 г. .
  34. ^ "Sanofi, глобальная биофармацевтическая компания, ориентированная на здоровье человека - Sanofi" (PDF) . en.sanofi-aventis.com . Архивировано из оригинала (PDF) 2008-11-24 . Получено 2008-11-14 .
  35. ^ «Sanofi Canada: глобальная фармацевтическая и здравоохранительная компания» (PDF) .[ постоянная мертвая ссылка ]
  36. ^ "Merck News Item". Архивировано из оригинала 2008-10-06 . Получено 2008-11-14 .
  37. ^ "Последние пресс-релизы Pfizer". Архивировано из оригинала 2011-06-16 . Получено 2008-11-14 .
  38. ^ Хорват, Роберт Дж. (2013). «Блокаторы периферически ограниченных рецепторов CB-1». Bioorg. Med. Chem. Lett . 23 (17): 4751–4760. doi :10.1016/j.bmcl.2013.06.066. PMID  23902803.