stringtranslate.com

2-Арахидоноилглицерол

2-Арахидоноилглицерол ( 2-AG ) — эндоканнабиноид , эндогенный агонист рецептора CB1 и первичный эндогенный лиганд рецептора CB2. [1] [2] Это сложный эфир, образованный из омега-6 жирной кислоты арахидоновой кислоты и глицерина . Он присутствует в относительно высоких уровнях в центральной нервной системе, оказывая каннабиноидное нейромодулирующее действие. Он был обнаружен в материнском коровьем и человеческом молоке . [3] Химическое вещество было впервые описано в 1994–1995 годах, хотя оно было обнаружено за некоторое время до этого. Активность фосфолипазы C (PLC) и диацилглицероллипазы (DAGL) опосредует его образование. [4] 2-AG синтезируется из диацилглицерина (DAG), содержащего арахидоновую кислоту .

Происшествие

2-AG, в отличие от анандамида (другого эндоканнабиноида ), присутствует в относительно высоких концентрациях в центральной нервной системе; это наиболее распространенный молекулярный вид моноацилглицерина, обнаруженный в мозге мышей и крыс (~5–10 нмоль/г ткани). [2] [5] Обнаружение 2-AG в мозговой ткани осложняется относительной легкостью его изомеризации в 1-AG в стандартных условиях экстракции липидов. Он был обнаружен как в материнском коровьем, так и в человеческом молоке. [6] [7] [8]

Открытие

2-AG был открыт Рафаэлем Мешуламом и его учеником Шимоном Бен-Шабатом. [9] 2-AG был известным химическим соединением, но его появление у млекопитающих и его сродство к каннабиноидным рецепторам были впервые описаны в 1994–1995 годах. Исследовательская группа в Университете Тейкё сообщила о сродстве 2-AG к каннабиноидным рецепторам в 1994–1995 годах, [10] [11] но выделение 2-AG в кишечнике собак было впервые сообщено в 1995 году исследовательской группой Рафаэля Мешулама в Еврейском университете в Иерусалиме , которая дополнительно охарактеризовала его фармакологические свойства in vivo . [12] 2-арахидоноилглицерол, следующий за анандамидом , был вторым открытым эндоканнабиноидом . Каннабиноид установил существование каннабиноидной нейромодуляторной системы в нервной системе . [13]

Фармакология

В отличие от анандамида , образование 2-AG зависит от кальция и опосредуется активностью фосфолипазы C (PLC) и диацилглицероллипазы (DAGL). [2] 2-AG действует как полный агонист рецептора CB1. [14] В концентрации 0,3 нМ 2-AG вызывает быстрое, временное увеличение внутриклеточного свободного кальция в клетках глиомы нейробластомы X NG108-15 через механизм, зависимый от рецептора CB1. [ 2] 2-AG гидролизуется in vitro моноацилглицероллипазой (MAGL), гидролазой амидов жирных кислот (FAAH) и неохарактеризованными ферментами серингидролазы ABHD2 , [15] ABHD6 и ABHD12 . [16] Точный вклад каждого из этих ферментов в прекращение сигнализации 2-AG in vivo неизвестен, хотя предполагается, что MAGL отвечает за ~85% этой активности в мозге. [17] Были идентифицированы транспортные белки для 2-арахидоноилглицерина и анандамида. К ним относятся белки теплового шока ( Hsp70s ) и белки, связывающие жирные кислоты (FABPs). [18] [19]

Биосинтез

2-Арахидоноилглицерол синтезируется из диацилглицерола (DAG) , содержащего арахидоновую кислоту , который образуется в результате увеличения метаболизма инозитолфосфолипидов под действием диацилглицероллипазы . Молекула также может быть образована такими путями, как гидролиз, полученный ( диглицеридом ) как из фосфатидилхолина (PC), так и из фосфатидной кислоты (PAs) под действием липазы DAG, и гидролиз лизофосфатидной кислоты, содержащей арахидоновую кислоту , под действием фосфатазы . [ 20]

Смотрите также

Ссылки

Примечания

  1. ^ Stella N, Schweitzer P, Piomelli D (август 1997). «Второй эндогенный каннабиноид, который модулирует долгосрочное потенцирование» (PDF) . Nature . 388 (6644): 773–8. Bibcode :1997Natur.388..773S. doi : 10.1038/42015 . PMID  9285589. S2CID  4422311.
  2. ^ abcd Sugiura T, Kodaka T, Nakane S, et al. (Январь 1999). «Доказательства того, что каннабиноидный рецептор CB1 является рецептором 2-арахидоноилглицерина. Взаимосвязь структуры и активности 2-арахидоноилглицерина, аналогов, связанных с эфиром, и родственных соединений». Журнал биологической химии . 274 (5): 2794–801. doi : 10.1074/jbc.274.5.2794 . PMID  9915812.
  3. ^ Berrendero, F.; Sepe, N.; Ramos, JA; Di Marzo, V.; Fernández-Ruiz, JJ (1999-09-01). "Анализ связывания каннабиноидных рецепторов и экспрессии мРНК, а также эндогенного содержания каннабиноидов в развивающемся мозге крысы на поздней стадии беременности и в раннем постнатальном периоде". Synapse (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) . 33 (3): 181–191. doi :10.1002/(SICI)1098-2396(19990901)33:3<181::AID-SYN3>3.0.CO;2-R. ISSN  0887-4476. PMID  10420166. S2CID  39220005.
  4. ^ Witting, Anke; Walter, Lisa; Wacker, Jennifer; Möller, Thomas; Stella, Nephi (2004-03-02). «P2X7 рецепторы контролируют выработку 2-арахидоноилглицерина микроглиальными клетками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 3214–3219. Bibcode : 2004PNAS..101.3214W. doi : 10.1073/pnas.0306707101 . ISSN  0027-8424. PMC 365769. PMID 14976257  . 
  5. ^ Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. (июнь 1998 г.). «2-Арахидоноилглицерол, эндогенный агонист каннабиноидных рецепторов: идентификация как одного из основных видов моноацилглицеролов в различных тканях крыс и доказательства его генерации через Ca2+-зависимые и -независимые механизмы». FEBS Letters . 429 (2): 152–6. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00581-X . PMID  9650580. S2CID  10583431.
  6. ^ Fride E, Bregman T, Kirkham TC (апрель 2005 г.). «Эндоканнабиноиды и потребление пищи: сосание новорожденного и регуляция аппетита во взрослом возрасте» (PDF) . Experimental Biology and Medicine . 230 (4): 225–234. doi :10.1177/153537020523000401. PMID  15792943. S2CID  25430588.
  7. ^ Система эндоканнабиноидных рецепторов CB: значение для развития и лечения детских заболеваний. Письма по нейроэндокринологии № 1/2, февраль-апрель, том 25, 2004 г.
  8. ^ Каннабиноиды и кормление: роль эндогенной каннабиноидной системы как триггера для сосания новорожденным. Архивировано 01.10.2020 в Wayback Machine Женщины и каннабис: медицина, наука и социология, 2002 г., Haworth Press, Inc.
  9. ^ Pizzorno, Lara; MDiv; MA; LMT. «Новые разработки в медицине на основе каннабиноидов: интервью с доктором Рафаэлем Мешуламом» Архивировано 19 июня 2018 г. на Wayback Machine . Обзор медицины долголетия. Получено 26 мая 2011 г.
  10. ^ Sugiura T, Itoh K, Waku K, Hanahan DJ (1994) Труды японской конференции по биохимии липидов, 36, 71-74 (на японском языке)
  11. ^ Сугиура Т., Кондо С., Сукагава А. и др. (октябрь 1995 г.). «2-Арахидоноилглицерин: возможный лиганд эндогенных каннабиноидных рецепторов в мозге». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун. 215 (1): 89–97. дои : 10.1006/bbrc.1995.2437. ПМИД  7575630.
  12. ^ Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanuš L, et al. (Июнь 1995). «Идентификация эндогенного 2-моноглицерида, присутствующего в кишечнике собак, который связывается с каннабиноидными рецепторами». Биохимическая фармакология . 50 (1): 83–90. doi :10.1016/0006-2952(95)00109-D. PMID  7605349.
  13. ^ Marzo, Vincenzo Di (2004). Каннабиноиды (отдел нейронауки) (1-е изд.). Джорджтаун, Техас : Springer . стр. 99, 181. ISBN 978-0-306-48228-1.
  14. ^ Savinainen JR, Järvinen T, Laine K, Laitinen JT (октябрь 2001 г.). «Несмотря на существенную деградацию, 2-арахидоноилглицерол является мощным полноэффективным агонистом, опосредующим зависимую от рецептора CB(1) активацию G-белка в мембранах мозжечка крысы». British Journal of Pharmacology . 134 (3): 664–72. doi :10.1038/sj.bjp.0704297. PMC 1572991 . PMID  11588122. 
  15. ^ Миллер, Мелисса Р.; Манновец, Надя; Иаварон, Энтони Т.; Сафави, Рожин; Грачева, Елена О.; Смит, Джеймс Ф.; Хилл, Роуз З.; Баутиста, Диана М.; Киричок, Юрий; Лишко, Полина В. (2016-04-29). «Нетрадиционная передача эндоканнабиноидных сигналов управляет активацией спермы через половой гормон прогестерон». Science . 352 (6285): 555–559. Bibcode :2016Sci...352..555M. doi :10.1126/science.aad6887. ISSN  0036-8075. PMC 5373689 . PMID  26989199. 
  16. ^ Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF (декабрь 2007 г.). «Полный профиль ферментов мозга, гидролизующих эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерол». Химия и биология . 14 (12): 1347–56. doi :10.1016/j.chembiol.2007.11.006. PMC 2692834. PMID  18096503 . 
  17. ^ Савинайнен, Дж. Р.; Саарио, СМ.; Лайтинен, Дж. Т. (2012). «Сериновые гидролазы MAGL, ABHD6 и ABHD12 как хранители сигналов 2-арахидоноилглицерина через каннабиноидные рецепторы». Acta Physiologica . 204 (2): 267–76. doi :10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x. PMC 3320662. PMID  21418147 . 
  18. ^ Kaczocha, M.; Glaser, ST; Deutsch, DG (2009). «Идентификация внутриклеточных переносчиков эндоканнабиноида анандамида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (15): 6375–6380. Bibcode : 2009PNAS..106.6375K. doi : 10.1073 /pnas.0901515106 . PMC 2669397. PMID  19307565. 
  19. ^ Одди, С.; Фецца, Ф.; Паскуариелло, Н.; д'Агостино, А.; Катандзаро, Г.; Де Симоне, К.; Рапино, К.; Финацци-Агро, А.; Маккарроне, М. (2009). «Молекулярная идентификация альбумина и Hsp70 как цитозольных анандамидсвязывающих белков». Химия и биология . 16 (6): 624–632. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.05.004 . ПМИД  19481477.
  20. ^ Муратаева Н., Страйкер А., Маки К. (март 2014 г.). «Анализ игроков: синтез и деградация 2-арахидоноилглицерина в ЦНС». Br J Pharmacol . 171 (6): 1379–91. doi :10.1111/bph.12411. PMC 3954479. PMID  24102242 . 

Общие ссылки