stringtranslate.com

Гидролаза амида жирных кислот 1

Гидролаза амида жирных кислот 1 ( FAAH ) [5] является членом семейства ферментов сериновых гидролаз . Впервые было показано, что она расщепляет анандамид (AEA), N- ацилэтаноламин (NAE) в 1993 году. [6] У людей она кодируется геном FAAH . [ 7] [8] [9]

Функция

FAAH — это интегральная мембранная гидролаза с одним N- концевым трансмембранным доменом . In vitro FAAH обладает эстеразной и амидазной активностью. [10] In vivo FAAH — это основной катаболический фермент для класса биоактивных липидов, называемых амидами жирных кислот (FAA). Членами FAA являются:

Мыши с нокаутом FAAH демонстрируют сильно повышенные (>15 раз) уровни N -ацилэтаноламинов и N -ацилтауринов в различных тканях. Из-за значительно повышенных уровней анандамида FAAH KOs имеют анальгетический фенотип, показывая сниженную болевую чувствительность в тесте с горячей пластиной , формалиновом тесте и тесте на отдергивание хвоста . [16] Наконец, из-за их нарушенной способности деградировать анандамид FAAH KOs также демонстрируют сверхчувствительность к экзогенному анандамиду, агонисту каннабиноидных рецепторов (CB). [11]

Благодаря способности FAAH регулировать ноцицепцию , в настоящее время он рассматривается как привлекательная лекарственная мишень для лечения боли. [17] [18] [19]

Исследования на клетках и животных, а также генетические исследования на людях показали, что ингибирование FAAH может быть полезной стратегией для лечения тревожных расстройств , [20] [21] [22], поскольку ингибирование вызывает анальгезирующее , анксиолитическое , нейропротекторное и противовоспалительное действие за счет повышения уровня N -ацилэтаноламинов (NAE) и их активации каннабиноидных рецепторов . [23]

Ингибиторы и инактиваторы

Активация каннабиноидных рецепторов CB1 или CB2 в различных тканях , включая кожу , ингибирует FAAH и тем самым увеличивает уровень эндоканнабиноидов . [24]

На основе гидролитического механизма гидролазы амидов жирных кислот разработано большое количество необратимых и обратимых ингибиторов этого фермента. [25] [26] [27] [ 28] [29] [30] [31] [32]

Некоторые из наиболее значимых соединений перечислены ниже;

Ингибирование и связывание

Структурные и конформационные свойства, которые способствуют ингибированию фермента и связыванию субстрата, подразумевают расширенную связанную конформацию и роль присутствия, положения и стереохимии двойной связи дельта - цис . [48]

Повышение активности FAAH

Инсулиновые препараты увеличивают выработку и активность FAAH. [49]

Генетические варианты

rs324420

Ген FAAH содержит однонуклеотидный полиморфизм (SNP), называемый rs324420. Вариантный аллель, C385A, связан с более высокой чувствительностью FAAH к протеолитической деградации и более коротким периодом полураспада по сравнению со стандартным вариантом C. В результате носители варианта A имеют повышенные уровни N -ацилэтаноламина (NAE) и сигнализацию анандамида (AEA) на каннабиноидных рецепторах . Вариант A может быть ответственен за более низкие уровни белка FAAH, наблюдаемые у высокоэффективных спортсменов, обеспечивая повышенную физическую и умственную подготовку. [50] Однако среди элитных польских спортсменов вариант A недостаточно представлен независимо от метаболических характеристик их спортивных дисциплин; это, по-видимому, предполагает противоположную роль варианта A. [51]

Исследование 2017 года выявило сильную корреляцию между процентом очень счастливых людей в стране (измеренным Всемирным исследованием ценностей ) и наличием аллеля rs324420 C385A в генетическом составе граждан. [52]

Аллель C385A изначально была предварительно связана с наркоманией и зависимостью, но это не было подтверждено в последующих исследованиях. Согласно более поздним исследованиям, носители аллеля A с большей вероятностью попробуют каннабис, но с меньшей вероятностью станут зависимыми. [20] : § 5.6 

.mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#b1d2ff}@media screen{html.skin-theme-clientpref-night .mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#0f4dc9}}@media screen and (prefers-color-scheme:dark){html.skin-theme-clientpref-os .mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#0f4dc9}}FAAH-OUTмикроделеция

FAAH-OUT — это псевдоген , расположенный ниже кодирующей области FAAH . Он экспрессирует длинную некодирующую РНК (lncRNA), которая увеличивает экспрессию FAAH. [53] В 2019 году у шотландки по имени Джо Кэмерон были обнаружены как ранее не зарегистрированная микроделеционная мутация в FAAH-OUT , так и мутация rs324420 C385A. Результатом является крайнее нарушение функции FAAH, приводящее к повышенным уровням анандамида. Она была невосприимчива к тревожности, не могла испытывать страх и нечувствительна к боли. Частые ожоги и порезы, полученные из-за ее гипоалгезии, заживали быстрее среднего с небольшим или нулевым рубцеванием. [54] [55] [56] Ее сын, у которого есть делеция FAAH-OUT , но нет мутации C385A, имеет меньшую степень нечувствительности к боли. [54]

Исследование 2023 года более подробно рассматривает функции FAAH-OUT с использованием транскриптомного анализа клеточных моделей, некоторые из которых были созданы заново с использованием CRISPR-Cas9, а другие получены от пациента 2019 года. Исследование подтверждает, что FAAH-OUT увеличивает экспрессию FAAH как через свой продукт lncRNA, так и через интронный энхансер, называемый FAAH-AMP. Потеря FAAH-OUT также изменяет экспрессию широкой сети генов за пределами самого FAAH. Например, хотя нечувствительность к боли в основном обусловлена ​​потерей функции FAAH (через повышенные уровни эндоканнабиноидов и сниженную экспрессию ACKR3 ), отсутствие депрессии и тревоги вместо этого обусловлено неканоническим путем Wnt, повышающим регуляцию BDNF . Улучшенное заживление ран обусловлено обоими путями: потеря функции FAAH увеличивает уровни N -ацилтаурина ; неканонический путь Wnt также полезен для заживления. [53]

Анализы

Фермент обычно анализируется с использованием радиоактивно меченого субстрата анандамида , который генерирует свободный меченый этаноламин , хотя были описаны и альтернативные методы ЖХ-МС. [57] [58]

Структуры

Первая кристаллическая структура FAAH была опубликована в 2002 году ( код PDB 1MT5). [9] Структуры FAAH с лекарственно-подобными лигандами были впервые описаны в 2008 году и включают нековалентные ингибиторные комплексы и ковалентные аддукты. [59]

Регулирование

В слизевиках

Слизевик Dictyostelium discoideum производит полуспецифический ингибитор FAAH. Контролируя уровни активности FAAH, они модулируют эндогенные уровни N -ацилэтаноламина. [23]

Классификация ферментов

В нумерационной схеме Комиссии по ферментам «гидролаза амида жирных кислот» имеет код EC 3.5.1.99. Номер применяется ко всем ферментам, обладающим химической активностью; у людей он охватывает как гены FAAH , так и FAAH2 . Систематическое название — «амидогидролаза жирных ациламидов». Зарегистрированные синонимы включают «гидролаза олеамида», «амидогидролаза анандамида». [60]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000117480 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000034171 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Получено 18 июля 2023 г. .
  6. ^ Deutsch DG, Chin SA (сентябрь 1993 г.). «Ферментативный синтез и деградация анандамида, агониста каннабиноидных рецепторов». Биохимическая фармакология . 46 (5): 791–796. doi :10.1016/0006-2952(93)90486-G. PMID  8373432.
  7. ^ Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB (ноябрь 1996 г.). «Молекулярная характеристика фермента, который разрушает нейромодуляторные амиды жирных кислот». Nature . 384 (6604): 83–87. Bibcode :1996Natur.384...83C. doi :10.1038/384083a0. PMID  8900284. S2CID  4288981.
  8. ^ Giang DK, Cravatt BF (март 1997). «Молекулярная характеристика гидролаз амидов жирных кислот человека и мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (6): 2238–2242. Bibcode : 1997PNAS...94.2238G. doi : 10.1073/pnas.94.6.2238 . PMC 20071. PMID  9122178. 
  9. ^ ab PDB : 1MT5 ​; Bracey MH, Hanson MA, Masuda KR, Stevens RC, Cravatt BF (ноябрь 2002 г.). «Структурные адаптации в мембранном ферменте, который прекращает передачу эндоканнабиноидных сигналов». Science . 298 (5599): 1793–1796. Bibcode :2002Sci...298.1793B. doi :10.1126/science.1076535. PMID  12459591. S2CID  22656813.
  10. ^ Patricelli MP, Cravatt BF (октябрь 1999 г.). «Гидролаза амидов жирных кислот конкурентно разрушает биоактивные амиды и эфиры посредством нетрадиционного каталитического механизма». Биохимия . 38 (43): 14125–14130. doi :10.1021/bi991876p. PMID  10571985.
  11. ^ ab Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, Bracey MH, Giang DK, Martin BR, Lichtman AH (июль 2001 г.). «Сверхчувствительность к анандамиду и усиленная эндогенная сигнализация каннабиноидов у мышей с отсутствием гидролазы амида жирных кислот». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (16): 9371–9376. Bibcode : 2001PNAS...98.9371C. doi : 10.1073/pnas.161191698 . PMC 55427. PMID  11470906 . 
  12. ^ Ueda N, Puffenbarger RA, Yamamoto S, Deutsch DG (ноябрь 2000 г.). "Гидролаза амида жирных кислот (FAAH)". Химия и физика липидов . 108 (1–2): 107–121. doi :10.1016/S0009-3084(00)00190-0. PMID  11106785.
  13. ^ Saghatelian A, Trauger SA, Want EJ, Hawkins EG, Siuzdak G , Cravatt BF (ноябрь 2004 г.). «Назначение эндогенных субстратов ферментам с помощью глобального профилирования метаболитов». Биохимия . 43 (45): 14332–14339. CiteSeerX 10.1.1.334.206 . doi :10.1021/bi0480335. PMID  15533037. 
  14. ^ Cravatt BF, Prospero-Garcia O, Siuzdak G, Gilula NB, Henriksen SJ, Boger DL, Lerner RA (июнь 1995 г.). «Химическая характеристика семейства мозговых липидов, вызывающих сон». Science . 268 (5216): 1506–1509. Bibcode :1995Sci...268.1506C. doi :10.1126/science.7770779. PMID  7770779.
  15. ^ Saghatelian A, McKinney MK, Bandell M, Patapoutian A, Cravatt BF (август 2006 г.). «Класс N-ацилтауринов, регулируемый FAAH, который активирует ионные каналы TRP». Биохимия . 45 (30): 9007–9015. doi :10.1021/bi0608008. PMID  16866345.
  16. ^ Cravatt BF, Lichtman AH (октябрь 2004 г.). «Эндогенная каннабиноидная система и ее роль в ноцицептивном поведении». Журнал нейробиологии . 61 (1): 149–160. doi :10.1002/neu.20080. PMID  15362158.
  17. ^ Sałaga M, Sobczak M, Fichna J (февраль 2014 г.). «Ингибирование гидролазы амида жирных кислот (FAAH) как новая терапевтическая стратегия в лечении боли и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта». European Journal of Pharmaceutical Sciences . 52 : 173–179. doi : 10.1016/j.ejps.2013.11.012. PMID  24275607.
  18. ^ Ulugöl A (июнь 2014 г.). «Эндоканнабиноидная система как потенциальная терапевтическая цель для модуляции боли». Balkan Medical Journal . 31 (2): 115–120. doi :10.5152/balkanmedj.2014.13103. PMC 4115931. PMID  25207181 . 
  19. ^ Ghosh S, Kinsey SG, Liu QS, Hruba L, McMahon LR, Grim TW и др. (август 2015 г.). «Полное ингибирование гидролазы амида жирных кислот в сочетании с частичным ингибированием липазы моноацилглицерина: усиленные и устойчивые антиноцицептивные эффекты с уменьшенными побочными эффектами каннабимиметиков у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 354 (2): 111–120. doi :10.1124/jpet.115.222851. PMC 4518073. PMID  25998048 . 
  20. ^ ab Panlilio LV, Justinova Z, Goldberg SR (апрель 2013 г.). «Ингибирование FAAH и активация PPAR: новые подходы к лечению когнитивной дисфункции и наркотической зависимости». Pharmacology & Therapeutics . 138 (1): 84–102. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.01.003. PMC 3662489 . PMID  23333350. 
  21. ^ Gunduz-Cinar O, Hill MN, McEwen BS, Holmes A (ноябрь 2013 г.). «Amygdala FAAH и анандамид: опосредование защиты и восстановления после стресса». Trends in Pharmacological Sciences . 34 (11): 637–644. doi :10.1016/j.tips.2013.08.008. PMC 4169112. PMID  24325918 . 
  22. ^ Берарди А., Шеллинг Г., Камполонго П. (сентябрь 2016 г.). «Эндоканнабиноидная система и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР): от доклинических данных до инновационных терапевтических подходов в клинических условиях». Фармакологические исследования . 111 : 668–678. doi :10.1016/j.phrs.2016.07.024. PMID  27456243.
  23. ^ ab Hayes AC, Stupak J, Li J, Cox AD (февраль 2013 г.). «Идентификация N-ацилэтаноламинов в Dictyostelium discoideum и подтверждение их гидролиза гидролазой амида жирных кислот». Journal of Lipid Research . 54 (2): 457–466. doi : 10.1194/jlr.M032219 . PMC 3588872 . PMID  23187822. 
  24. ^ Shin KO, Kim S, Park BD, Uchida Y, Park K (август 2021 г.). «N-пальмитоил серинол стимулирует выработку церамида через CB1-зависимый механизм в модели воспаления кожи in vitro». International Journal of Molecular Sciences . 22 (15): 8302. doi : 10.3390/ijms22158302 . PMC 8348051 . PMID  34361066. 
  25. ^ Janero DR, Vadivel SK, Makriyannis A (апрель 2009 г.). «Фармакотерапевтическая модуляция эндоканнабиноидной сигнальной системы при психиатрических расстройствах: стратегии открытия лекарств». International Review of Psychiatry . 21 (2): 122–133. doi :10.1080/09540260902782778. PMC 5531754. PMID  19367506 . 
  26. ^ Ahn K, Johnson DS, Cravatt BF (июль 2009 г.). «Амидгидролаза жирных кислот как потенциальная терапевтическая цель для лечения боли и расстройств ЦНС». Мнение эксперта по исследованию лекарственных препаратов . 4 (7): 763–784. doi :10.1517/17460440903018857. PMC 2882713. PMID  20544003 . 
  27. ^ Петросино С., Ди Марцо В. (январь 2010 г.). «Ингибиторы FAAH и MAGL: терапевтические возможности регулирования уровней эндоканнабиноидов». Current Opinion in Investigational Drugs . 11 (1): 51–62. PMID  20047159.
  28. ^ Минккиля А., Саарио С., Невалайнен Т. (2010). «Открытие и разработка ингибиторов эндоканнабиноид-гидролизующих ферментов». Current Topics in Medicinal Chemistry . 10 (8): 828–858. doi :10.2174/156802610791164238. PMID  20370710.
  29. ^ Ханна IK, Александр CW (август 2011). «Ингибиторы гидролазы амида жирных кислот — прогресс и потенциал». ЦНС и неврологические расстройства. Цели лекарственных препаратов . 10 (5): 545–558. doi :10.2174/187152711796234989. PMID  21631410.
  30. ^ Bisogno T, Maccarrone M (май 2013 г.). «Последние достижения в открытии ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот». Мнение экспертов по открытию лекарств . 8 (5): 509–522. doi :10.1517/17460441.2013.780021. PMID  23488865. S2CID  33195822.
  31. ^ Pertwee RG (февраль 2014 г.). «Повышение уровня эндоканнабиноидов: фармакологические стратегии и потенциальное терапевтическое применение». Труды Общества по питанию . 73 (1): 96–105. doi : 10.1017/S0029665113003649 . PMID  24135210.
  32. ^ Lodola A, Castelli R, Mor M, Rivara S (2015). «Ингибиторы гидролазы амида жирных кислот: обзор патентов (2009-2014)». Мнение эксперта по терапевтическим патентам . 25 (11): 1247–1266. doi :10.1517/13543776.2015.1067683. PMID  26413912. S2CID  41218277.
  33. ^ Enserink M (2016). "More Details Emerge on Fateful French Drug Trial" (онлайн) . Science (16 января). doi :10.1126/science.aae0247 . Получено 16 января 2016 г.
  34. ^ Blankman JL, Cravatt BF (апрель 2013 г.). «Химические исследования метаболизма эндоканнабиноидов». Pharmacological Reviews . 65 (2): 849–871. doi :10.1124/pr.112.006387. PMC 3639726 . PMID  23512546. 
  35. ^ Min X, Thibault ST, Porter AC, Gustin DJ, Carlson TJ, Xu H и др. (май 2011 г.). «Открытие и молекулярная основа мощных нековалентных ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот (FAAH)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (18): 7379–7384. Bibcode : 2011PNAS..108.7379M. doi : 10.1073/pnas.1016167108 . PMC 3088576. PMID  21502526 . 
  36. ^ Кейт Дж.М., Джонс В.М., Тиченор М., Лю Дж., Зайерстад М., Палмер Дж.А. и др. (декабрь 2015 г.). «Доклиническая характеристика ингибитора FAAH JNJ-42165279». Письма ACS по медицинской химии . 6 (12): 1204–1208. doi : 10.1021/acsmedchemlett.5b00353. ПМЦ 4677372 . ПМИД  26713105. 
  37. ^ "Janssen Research & Development, LLC добровольно приостанавливает дозирование в клинических испытаниях фазы 2 экспериментального лечения расстройств настроения". Janssen.com. 17 января 2016 г. Архивировано из оригинала 25 января 2016 г. Получено 21 января 2016 г.
  38. ^ Мур СА, Номикос ГГ, Дикасон-Честерфилд АК, Шобер ДА, Шаус ДЖМ, Ин БП и др. (декабрь 2005 г.). «Идентификация высокоаффинного связывающего сайта, участвующего в транспорте эндоканнабиноидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (49): 17852–17857. doi : 10.1073/pnas.0507470102 . PMC 1295594. PMID  16314570 . 
  39. ^ Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, ​​Del Bel EA, Guimarães FS (декабрь 2012 г.). «Множественные механизмы, вовлеченные в широкий спектр терапевтического потенциала каннабидиола при психических расстройствах». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 367 (1607): 3364–3378. doi :10.1098/rstb.2011.0389. PMC 3481531. PMID  23108553 . 
  40. ^ ab Ahn K, Johnson DS, Fitzgerald LR, Liimatta M, Arendse A, Stevenson T и др. (ноябрь 2007 г.). «Новый механистический класс ингибиторов гидролазы амида жирных кислот с замечательной селективностью». Биохимия . 46 (45): 13019–13030. doi :10.1021/bi701378g. PMID  17949010.
  41. ^ Fowler CJ (2015). «Потенциал ингибиторов метаболизма эндоканнабиноидов для разработки лекарств: критический обзор». Эндоканнабиноиды . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 231. С. 95–128. doi :10.1007/978-3-319-20825-1_4. ISBN 978-3-319-20824-4. PMID  26408159.
  42. ^ Номер клинического исследования NCT00822744 для «Восьминедельного исследования SSR411298 в качестве лечения тяжелого депрессивного расстройства у пожилых пациентов (FIDELIO)» на ClinicalTrials.gov
  43. ^ "Клинические испытания SSR411298". Регистр клинических испытаний ЕС .
  44. ^ Hart T, Macias AT, Benwell K, Brooks T, D'Alessandro J, Dokurno P и др. (август 2009 г.). «Ингибиторы гидролазы амида жирных кислот. Удивительная селективность хиральных азетидиновых мочевин». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 19 (15): 4241–4244. doi :10.1016/j.bmcl.2009.05.097. PMID  19515560.
  45. ^ Номер клинического исследования NCT01748695 для «Исследования безопасности, переносимости и эффективности V158866 при центральной невропатической боли после травмы спинного мозга» на ClinicalTrials.gov
  46. ^ Патент США № 8450346, Раулли С., Уоллс С., Харт Т., Парсонс Р., Броу П., Грэхем К., Масиас А., «Производные азетидина как ингибиторы FAAH», опубликовано 28 мая 2013 г., передано Vernalis (R&D) Ltd. 
  47. ^ Roughley SD, Browne H, Macias AT, Benwell K, Brooks T, D'Alessandro J, et al. (Январь 2012). «Ингибиторы гидролазы амида жирных кислот. 3: тетразамещенные азетидиновые мочевины с активностью in vivo». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (2): 901–906. doi :10.1016/j.bmcl.2011.12.032. PMID  22209458.
  48. ^ Богер DL, Сато H, Лернер AE, Остин BJ, Паттерсон JE, Патриселли MP, Краватт BF (январь 1999). «Ингибиторы трифторметилкетона гидролазы амида жирных кислот: исследование структурных и конформационных особенностей, способствующих ингибированию». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 9 (2): 265–270. doi :10.1016/S0960-894X(98)00734-3. PMID  10021942.
  49. ^ Weis F (2010). «Влияние анестезии и сердечно-легочного шунтирования на концентрацию эндоканнабиноидов в крови во время операции на сердце». British Journal of Anaesthesia . 105 (2): 139–144. doi : 10.1093/bja/aeq117 . PMID  20525978.
  50. ^ Silva HH, Tavares V, Silva MG, Neto BV, Cerqueira F, Medeiros R (май 2023 г.). "Связь полиморфизма FAAH rs324420 (C385A) с высокими показателями у волейболистов". Genes . 14 (6): 1164. doi : 10.3390/genes14061164 . PMC 10298391 . PMID  37372343. 
  51. ^ Peplonska B, Adamczyk JG, Siewierski M, Safranow K, Maruszak A, Sozanski H и др. (август 2017 г.). «Генетические варианты, связанные с физическими и психическими характеристиками элитных спортсменов в польской популяции». Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports . 27 (8): 788–800. doi : 10.1111/sms.12687 . PMID  27140937.
  52. ^ Минков М, Бонд МХ (2017-04-01). «Генетический компонент национальных различий в счастье». Журнал исследований счастья . 18 (2): 321–340. doi :10.1007/s10902-015-9712-y. ISSN  1573-7780. S2CID  54717193.
  53. ^ ab Mikaeili H, Habib AM, Yeung CW, Santana-Varela S, Luiz AP, Panteleeva K и др. (сентябрь 2023 г.). «Молекулярная основа FAAH-OUT-ассоциированной нечувствительности к боли у человека». Brain . 146 (9): 3851–3865. doi :10.1093/brain/awad098. hdl : 10576/44602 . PMC 10473560 . PMID  37222214. 
  54. ^ ab Habib AM, Okorokov AL, Hill MN, Bras JT, Lee MC, Li S и др. (август 2019 г.). «Микроделеция в псевдогене FAAH, выявленная у пациента с высокими концентрациями анандамида и нечувствительностью к боли». British Journal of Anaesthesia . 123 (2): e249–e253. doi :10.1016/j.bja.2019.02.019. PMC 6676009 . PMID  30929760. 
    • «Женщина с новой генной мутацией живет почти без боли». ScienceDaily (пресс-релиз). 27 марта 2019 г.
  55. ^ Murphy H (28 марта 2019 г.). «В 71 год она никогда не чувствовала боли или тревоги. Теперь ученые знают, почему». The New York Times . Получено 29 марта 2019 г.
  56. ↑ Образец I (28 марта 2019 г.). «Ученые обнаружили генетическую мутацию, из-за которой женщина не чувствует боли». The Guardian . Получено 29 марта 2019 г.
  57. ^ Wang Y, Jones P (2009). "Сцинтилляционный анализ близости для гидролазы амида жирных кислот, совместимый с скринингом ингибиторов". Ligand-Macromolecular Interactions in Drug Discovery . Methods in Molecular Biology. Vol. 572. pp. 247–59. doi :10.1007/978-1-60761-244-5_16. ISBN 978-1-60761-243-8. PMID  20694697.
  58. ^ Han B, Wright R, Kirchhoff AM, Chester JA, Cooper BR, Davisson VJ, Barker E (январь 2013 г.). «Количественный анализ арахидоноиловых аминокислот в мозге мышей с обработкой ингибитором FAAH методом ЖХ-МС/МС». Аналитическая биохимия . 432 (2): 74–81. doi :10.1016/j.ab.2012.09.031. PMC 3760509. PMID 23044255  . 
  59. ^ PDB : 2VYA ; Mileni M, Johnson DS, Wang Z, Everdeen DS, Liimatta M, Pabst B и др. (сентябрь 2008 г.). «Конструирование ингибитора, управляемого структурой, для человеческого FAAH путем межвидовой конверсии активного сайта». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (35): 12820–12824. Bibcode : 2008PNAS..10512820M. doi : 10.1073/pnas.0806121105 . PMC 2529035. PMID  18753625 . 
  60. ^ "ФЕРМЕНТ KEGG: 3.5.1.99". www.genome.jp .

Внешние ссылки