Антиметаболиты можно использовать при лечении рака [3] , поскольку они мешают производству ДНК и, следовательно, делению клеток и росту опухоли. Поскольку раковые клетки тратят больше времени на деление, чем другие клетки, подавление деления клеток наносит больше вреда опухолевым клеткам, чем другим клеткам. Антиметаболитные препараты обычно используются для лечения лейкемии, рака молочной железы, яичников и желудочно-кишечного тракта, а также других типов рака. [4] В Анатомо-Терапевтической Химической Классификационной Системе антиметаболитные противораковые препараты классифицируются под L01B.
Антиметаболиты обычно нарушают механизм репликации ДНК либо за счет включения химически измененных нуклеотидов, либо за счет истощения запаса дезоксинуклеотидов, необходимых для репликации ДНК и пролиферации клеток.
Примеры антиметаболитов противораковых лекарств включают, помимо прочего, следующее:
Антиметаболиты маскируются под пурин ( азатиоприн , меркаптопурин ) или пиримидин , химические вещества, которые становятся строительными блоками ДНК. Они предотвращают включение этих веществ в ДНК во время S-фазы (клеточного цикла ), останавливая нормальное развитие и деление клеток. [6] Антиметаболиты также влияют на синтез РНК. Однако, поскольку тимидин используется в ДНК, но не в РНК (где вместо него используется урацил ), ингибирование синтеза тимидина с помощью тимидилатсинтазы избирательно ингибирует синтез ДНК, а не синтез РНК.
Благодаря своей эффективности эти препараты являются наиболее широко применяемыми цитостатиками . Конкуренция за места связывания ферментов , которые участвуют в важнейших процессах биосинтеза, и последующее включение этих биомолекул в нуклеиновые кислоты подавляет их нормальную функцию опухолевых клеток и запускает апоптоз – процесс гибели клеток. Благодаря такому механизму действия большинство антиметаболитов обладают высокой специфичностью клеточного цикла и могут нацеливаться на остановку репликации ДНК раковых клеток. [7]
Антибиотики
Антиметаболитами также могут быть антибиотики , такие как сульфаниламидные препараты, которые ингибируют синтез дигидрофолата в бактериях, конкурируя с парааминобензойной кислотой (ПАБК). [8] ПАБК необходима в ферментативных реакциях, которые производят фолиевую кислоту, которая действует как кофермент в синтезе пуринов и пиримидинов, строительных блоков ДНК. Млекопитающие не синтезируют собственную фолиевую кислоту, поэтому на них не действуют ингибиторы ПАБК, избирательно убивающие бактерии. Сульфаниламидные препараты не похожи на антибиотики, используемые для лечения инфекций. Вместо этого они работают, изменяя ДНК внутри раковых клеток, чтобы не дать им расти и размножаться. Противоопухолевые антибиотики представляют собой класс антиметаболитов, неспецифичных для клеточного цикла. Они действуют путем связывания с молекулами ДНК и предотвращения синтеза РНК (рибонуклеиновой кислоты), что является ключевым этапом в создании белков, необходимых для выживания раковых клеток. [9]
Антрациклины — это противоопухолевые антибиотики, которые мешают ферментам, участвующим в копировании ДНК во время клеточного цикла . [4]
Антиметаболиты, особенно митомицин С (ММС), обычно используются в Америке и Японии в качестве дополнения к трабекулэктомии — хирургической процедуре лечения глаукомы . [11]
Интраоперационное применение антиметаболитов, а именно митомицина С (ММС) и 5-фторурацила (5-ФУ), в настоящее время тестируется на эффективность лечения птеригиума . [13]
Типы
Основные категории этих препаратов включают: [14] [15]
аналоги оснований (измененные нуклеиновые основания ) – структуры, способные заменять нормальные нуклеиновые основания в нуклеиновых кислотах . Это означает, что эти молекулы структурно достаточно похожи на основные компоненты ДНК, в которых они могут быть заменены. Однако, поскольку они немного отличаются от нормальных оснований после включения в ДНК, производство ДНК прекращается и клетка умирает. .
аналоги нуклеозидов – альтернативы нуклеозидов , состоящие из аналога нуклеиновой кислоты и сахара . Это означает, что это те же основания, что и выше, но с добавленной сахарной группой. Для аналогов нуклеозидов можно изменить либо основание, либо сахарный компонент. Они настолько похожи на молекулы, используемые для построения клеточной ДНК, что включаются клеткой в ее ДНК, но настолько отличаются, что после добавления клеточной ДНК они останавливают клеточный рост.
аналоги нуклеотидов – альтернативы нуклеотидов , состоящие из нуклеиновой кислоты , сахара и 1–3 фосфатов . Это означает, что эти молекулы выглядят точно так же, как части, используемые для построения ДНК в клетке, и могут быть включены в ДНК растущей клетки. Однако, поскольку они являются аналогами и, следовательно, немного отличаются от обычных нуклеотидов, рост клетки останавливается и клетка умирает.
антифолаты – химические вещества, которые блокируют действие фолиевой кислоты (витамина B9), которая необходима для построения ДНК и обеспечения роста клеток.
^ Смит А.Л. (1997). Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии . Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. п. 43. ИСБН 978-0-19-854768-6.
^ Петерс Г.Дж., ван дер Вилт КЛ, ван Мурсел С.Дж., Кроп Дж.Р., Бергман А.М., Экланд С.П. (2000). «Основы эффективной комбинированной химиотерапии рака с антиметаболитами». Фармакология и терапия . 87 (2–3): 227–253. дои : 10.1016/S0163-7258(00)00086-3. ПМИД 11008002.
^ Противоопухолевые препараты + антиметаболиты в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH).
^ abc «Как действуют химиотерапевтические препараты». Американское онкологическое общество.
^ ab Матера С, Гомила А.М., Камареро Н., Либерголи М., Солер С., Горостиза П. (ноябрь 2018 г.). «Фотопереключаемый антиметаболит для таргетной фотоактивируемой химиотерапии». Журнал Американского химического общества . 140 (46): 15764–15773. doi : 10.1021/jacs.8b08249. hdl : 2445/126377 . PMID 30346152. S2CID 53043366.
^ Такимото Ч., Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии». Архивировано 3 мая 2020 г. в Wayback Machine в Паздуре Р., Вагман Л.Д., Кампхаузен К.А., Хоскинс У.Дж. (редакторы). Лечение рака: многопрофильный подход. Архивировано 4 октября 2013 г. в Wayback Machine . 11 изд. 2008.
^ Авендано С, Менендес CJ (2015). Медицинская химия противораковых препаратов (2-е изд.). Эльзевир Наука.
^ Сильверман РБ (2004). Органическая химия разработки и действия лекарств (2-е изд.).
^ Машита Т., Ковада Т., Такахаши Х., Мацуи Т., Мизуками С. (июнь 2019 г.). «Количественный контроль активности дигидрофолатредуктазы на основе длины волны света с использованием фотохромного изостера ингибитора». ХимБиоХим . 20 (11): 1382–1386. дои : 10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808. S2CID 58567138.
^ Сиривардена Д., Эдмундс Б., Вормальд Р.П., Хоу П.Т. (июль 2004 г.). «Национальное исследование использования антиметаболитов при хирургии глаукомы в Соединенном Королевстве». Британский журнал офтальмологии . 88 (7): 873–876. дои : 10.1136/bjo.2003.034256. ПМЦ 1772249 . ПМИД 15205228.
↑ Гейдж-Уайт Л., ЛаМир В.Р., Палери В., Робсон А., Беарн (1 августа 2003 г.). «Хирургические подходы и использование антиметаболитов при дакриоцисториностомии: метаанализ». Отоларингология – хирургия головы и шеи . 129 (2): P205. дои : 10.1016/S0194-5998(03)01253-1. S2CID 72098513.
^ Вулли Д.В. (март 1987 г.). Исследование антиметаболитов . Нью-Йорк: ISBN John Wiley & Sons, Inc.9780471960300.
^ Leumann CJ (апрель 2002 г.). «Аналоги ДНК: от супрамолекулярных принципов к биологическим свойствам». Биоорганическая и медицинская химия . 10 (4): 841–854. дои : 10.1016/S0968-0896(01)00348-0. ПМИД 11836090.
