Тяжелоцепочечное антитело — это антитело , которое состоит только из двух тяжелых цепей и не имеет двух легких цепей, обычно встречающихся в антителах.
В обычных антителах область связывания антигена состоит из вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей (V H и V L ). Антитела с тяжелой цепью могут связывать антигены, несмотря на наличие только доменов V H . Это наблюдение привело к разработке нового типа фрагментов антител с потенциальным использованием в качестве лекарств , так называемых однодоменных антител . [1]
В 1989 году группа биологов под руководством Рэймонда Хамерса из Свободного университета Брюсселя исследовала иммунную систему дромадеров . В дополнение к ожидаемым четырехцепочечным антителам они идентифицировали более простые антитела, состоящие только из двух тяжелых цепей. Это открытие было опубликовано в журнале Nature в 1993 году. [2] В 1995 году исследовательская группа из Университета Майами обнаружила другой тип антител тяжелой цепи у акул . [3]
Новый антигенный рецептор иммуноглобулина ( IgNAR ) хрящевых рыб (например, акул) представляет собой антитело с тяжелой цепью. IgNAR демонстрирует значительные структурные отличия от других антител. Он имеет пять константных доменов (C H ) на цепь вместо обычных трех, несколько дисульфидных связей в необычных положениях, а комплементарно-определяющий регион 3 (CDR3) образует расширенную петлю, покрывающую участок, который связывается с легкой цепью в других антителах. Эти различия в сочетании с филогенетическим возрастом хрящевых рыб привели к гипотезе о том, что IgNAR может быть более тесно связан с первичным антигенсвязывающим белком, чем иммуноглобулины млекопитающих . Чтобы проверить эту гипотезу, необходимо обнаружить IgNAR или подобные антитела у позвоночных , которые филогенетически еще старше, таких как бесчелюстная рыба минога и миксина . [4] У беспозвоночных вообще нет антител.
У акул и, возможно, других хрящевых рыб также есть иммуноглобулин M (IgM) и иммуноглобулин W (IgW), оба типа с двумя тяжелыми и двумя легкими цепями. [5]
Единственными млекопитающими с антителами тяжелой цепи (подобными IgG ) являются верблюдовые, такие как дромадеры, верблюды , ламы и альпаки . [6] Это вторичное развитие: тяжелые цепи этих антител утратили один из своих константных доменов (C H 1) и претерпели модификации в вариабельном домене (V H ), оба структурных элемента, необходимых для связывания легких цепей. В одной подгруппе отсутствующий C H 1, по-видимому, заменен расширенной шарнирной областью, как показано на изображении. [1] [2] Несмотря на их различную общую структуру, антитела тяжелой цепи верблюдовых имеют несколько общих свойств с IgNAR, например, расширенную петлю CDR3 и конформацию CDR1. Было высказано предположение, что эти сходства вызваны функциональными требованиями или конвергентной эволюцией , а не подлинной связью. [4]
Около 50% антител у верблюдовых относятся к обычному для млекопитающих типу тяжелых/легких цепей. [7] Неизвестно, есть ли у какого-либо типа животных только антитела с тяжелыми цепями и полностью отсутствует общий тип с двумя тяжелыми и двумя легкими цепями.
Было обнаружено, что антитела верблюдовых с тяжелой цепью столь же специфичны, как и обычные антитела, а в некоторых случаях они более надежны. Кроме того, их легко изолировать с помощью той же процедуры фагового пэннинга, которая используется для традиционных антител, что позволяет культивировать их ex vivo в больших концентрациях. [ необходима цитата ] Были созданы библиотеки V H H верблюда-дромадера с фаговым дисплеем для выделения однодоменных антител против SARS-CoV-2 и других вирусных инфекций. [ необходима цитата ] Меньший размер и однодоменность облегчают трансформацию этих антител в бактериальные клетки для массового производства, что делает их идеальными для исследовательских целей. [8]