Гены-хранители кодируют продукты, которые стабилизируют геном. По сути, мутации в генах-хранителях приводят к геномной нестабильности . Опухолевые клетки возникают из-за двух различных классов геномной нестабильности: мутационная нестабильность, возникающая из-за изменений в нуклеотидной последовательности ДНК, и хромосомная нестабильность, возникающая из-за неправильной перестройки хромосом . [1]
Изменения в геноме , которые допускают неконтролируемую пролиферацию клеток или бессмертие клеток, ответственны за рак . Считается, что основные изменения в геноме, которые приводят к раку, возникают из-за мутаций в генах-супрессорах опухолей . [2] В 1997 году Кинзлер и Берт Фогельштейн сгруппировали эти гены восприимчивости к раку в два класса: «смотрители» и «привратники». [3] В 2004 году Франциска Михор, Йо Иваса и Мартин Новак предложили третью классификацию генов-супрессоров опухолей ; гены-«ландшафтники». В отличие от генов-смотрителей, гены-привратники кодируют генные продукты, которые действуют, чтобы предотвратить рост потенциальных раковых клеток и предотвратить накопление мутаций, которые напрямую приводят к увеличению клеточной пролиферации. [4] [5]
Третья классификация генов, ландшафтные гены, кодирует продукты, которые при мутации способствуют неопластическому росту клеток, способствуя стромальной среде, благоприятствующей нерегулируемой пролиферации клеток. [6]
Процесс репликации ДНК по своей сути подвергает клетки риску приобретения мутаций. Таким образом, гены-хранители жизненно важны для здоровья клеток. Раунды репликации клеток позволяют фиксировать мутировавшие гены в геноме . [5] Гены-хранители обеспечивают стабильность генома, предотвращая накопление этих мутаций.
Факторы, способствующие стабилизации генома, включают в себя надлежащие контрольные точки клеточного цикла , пути репарации ДНК и другие действия, которые обеспечивают выживание клеток после повреждения ДНК. [2] Конкретные операции по поддержанию ДНК, кодируемые генами-хранителями, включают в себя репарацию нуклеотидов путем эксцизии , репарацию оснований путем эксцизии , пути рекомбинации негомологичного соединения концов , пути репарации несоответствий и метаболизм теломер .
Мутации потери функции в генах-хранителях позволяют мутациям в других генах выживать, что может привести к увеличению конверсии нормальной клетки в неопластическую клетку, клетку, которая: (1) делится чаще, чем должна, или (2) не умирает, когда условия требуют гибели клетки. [2] Таким образом, гены-хранители не регулируют пролиферацию клеток напрямую. Вместо этого они предотвращают выживание других мутаций, например, замедляя процесс деления клеток, чтобы позволить завершиться репарации ДНК, или инициируя апоптоз клетки. [7] В экспериментах по генетическому нокауту и спасению восстановление гена-хранителя из мутировавшей формы в версию дикого типа не ограничивает возникновение опухолей. [8] Это происходит потому, что гены-хранители лишь косвенно способствуют пути к раку.
Клетки с дефицитом процесса репарации ДНК склонны накапливать нерепарированные повреждения ДНК . Клетки с дефектом апоптоза склонны выживать даже при чрезмерном повреждении ДНК, тем самым допуская репликацию поврежденной ДНК и, следовательно, канцерогенные мутации . Некоторые ключевые белки-смотрители, которые способствуют выживанию клеток, действуя в процессах репарации ДНК, когда уровень повреждения управляем, становятся палачами, вызывая апоптоз, когда есть избыточное повреждение ДНК. [9]
Инактивация генов-хранителей с точки зрения экологии эквивалентна постоянному воздействию мутагенов на клетку. [10] Например, мутация в гене-хранителе, кодирующем путь репарации ДНК, которая приводит к неспособности правильно восстанавливать повреждения ДНК, может привести к неконтролируемому росту клеток. Это результат мутаций других генов, которые бесконтрольно накапливаются в результате неисправных генных продуктов, кодируемых хранителями.
Помимо обеспечения геномной стабильности, смотрители также обеспечивают хромосомную стабильность. Хромосомная нестабильность, возникающая из-за дисфункциональных генов смотрителей, является наиболее распространенной формой генетической нестабильности, которая приводит к раку у людей. [11] Фактически, было высказано предположение, что эти гены смотрителей ответственны за многие наследственные предрасположенности к раку. [12]
У людей, предрасположенных к раку через мутации в генах-хранителях, для приобретения ракового фенотипа требуется в общей сложности три последовательные соматические мутации . [12] Мутации должны произойти в оставшемся нормальном аллеле-хранителе в дополнение к обоим аллелям генов-привратников в этой клетке, чтобы указанная клетка превратилась в неоплазию. Таким образом, риск рака в этих затронутых популяциях намного ниже по сравнению с риском рака в семьях, предрасположенных к раку через путь привратника. [12]
Во многих случаях гены-привратники кодируют систему сдержек и противовесов, которая контролирует деление и смерть клеток . [4] Например, когда происходит повреждение тканей, продукты генов-привратников обеспечивают сохранение баланса между ростом клеток и их гибелью. [13] При наличии компетентных генов-привратников мутации других генов не приводят к постоянному дисбалансу роста.
Мутации, изменяющие эти гены, приводят к нерегулярной регуляции роста и дифференциации. [11] Каждый тип клеток имеет только один или, по крайней мере, очень мало генов-привратников. [12] Если человек предрасположен к раку, он унаследовал мутацию в одной из двух копий гена-привратника. Мутация альтернативного аллеля приводит к прогрессированию неоплазии. [12]
Исторически термин «ген-привратник» впервые был введен в связи с геном APC , супрессором опухолей, мутации которого постоянно обнаруживаются в колоректальных опухолях. [14] Гены-привратники на самом деле специфичны для тканей, в которых они находятся. [3]
Вероятность возникновения мутаций в других генах увеличивается, когда механизмы пути восстановления ДНК повреждаются в результате мутаций в генах-хранителях. Таким образом, вероятность возникновения мутации в гене-привратнике увеличивается, когда ген-хранитель мутировал. [15]
Апоптоз , или индуцированное самоубийство клеток, обычно служит механизмом предотвращения чрезмерного клеточного роста. Гены-привратники регулируют апоптоз. Однако в случаях, когда рост или повторный рост ткани оправдан, эти сигналы должны быть инактивированы, иначе регенерация чистой ткани будет невозможна. Таким образом, мутации в генах, контролирующих рост, приведут к характеристикам неконтролируемой клеточной пролиферации, неоплазии , в то время как в параллельной клетке, не имеющей мутаций в функции привратника, наступит простая гибель клетки. [13]
Третья группа генов, мутации которых приводят к значительной восприимчивости к раку, — это класс генов-ландшафтников. Продукты, кодируемые генами-ландшафтниками, не влияют напрямую на клеточный рост, но при мутации способствуют неопластическому росту клеток, способствуя стромальной среде, благоприятствующей нерегулируемой пролиферации клеток . [6]
Гены ландшафтного дизайнера кодируют генные продукты, которые контролируют микросреду, в которой растут клетки. Рост клеток зависит как от взаимодействия клеток с клетками, так и от взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом (ВКМ). Были предложены механизмы контроля посредством регуляции белков внеклеточного матрикса , маркеров клеточной поверхности, молекул клеточной адгезии и факторов роста . [14]
Клетки взаимодействуют друг с другом через ВКМ как посредством прямого контакта, так и посредством сигнальных молекул. [16] Аномалии стромальных клеток, возникающие из-за генных продуктов, кодируемых дефектными ландшафтными генами, могут вызывать аномальный рост клеток на эпителии , что приводит к раку этой ткани. [17]
Биохимические каскады, состоящие из сигнальных белков, происходят в ECM и играют важную роль в регуляции многих аспектов жизни клеток. [5] Гены ландшафта кодируют продукты, которые определяют состав мембран, в которых живут клетки. Например, было обнаружено, что гликопротеины и протеогликаны с большой молекулярной массой связаны с сигнальными и структурными ролями. [5] В ECM существуют протеолитические молекулы, которые необходимы для очистки нежелательных молекул, таких как факторы роста, молекулы клеточной адгезии и другие, из пространства, окружающего клетки. [5] Предполагается, что гены ландшафта контролируют механизмы, с помощью которых эти факторы должным образом очищаются. Различные характеристики этих мембран приводят к различным клеточным эффектам, таким как различные скорости пролиферации или дифференциации клеток. [16] Если, например, ECM нарушен, входящие клетки, такие как клетки иммунной системы, могут перегружать область и высвобождать химические сигналы, которые вызывают аномальную пролиферацию клеток . [16] Эти условия приводят к среде, благоприятствующей росту опухоли и раковому фенотипу.
Поскольку механизмы, контролирующие накопление повреждений в течение жизни клетки, необходимы для долголетия, логично, что гены-хранители и гены-привратники играют важную роль в клеточном старении. Повышенная активность генов-хранителей откладывает старение, увеличивая продолжительность жизни. [18] Это происходит из-за регуляторной функции, связанной с генами-хранителями, в поддержании стабильности генома. Действия генов-хранителей способствуют увеличению продолжительности жизни клетки.
Конкретная цель генов-хранителей была описана в хромосомной дупликации. Хранители были идентифицированы как имеющие решающее значение для кодирования продуктов, которые поддерживают теломеры. [19] Считается, что деградация теломер, концов хромосом, посредством повторяющихся делений клеточного цикла, является основным компонентом клеточного старения и смерти.
Было высказано предположение, что гены-привратники оказывают полезные противораковые эффекты, но могут оказывать вредные эффекты, ускоряющие старение. [5] Это связано с тем, что молодые организмы, переживающие периоды быстрого роста, нуждаются в значительных противораковых механизмах. Однако по мере старения организма эти ранее полезные пути становятся вредными, вызывая апоптоз в клетках возобновляемых тканей, вызывая дегенерацию структуры. [5] Исследования показали повышенную экспрессию проапоптотических генов при возрастных патологиях. [18] Это связано с тем, что продукты генов-привратников напрямую участвуют в кодировании клеточного роста и пролиферации.
Однако дисфункциональные гены-хранители не всегда приводят к раковому фенотипу. [18] Например, дефекты в путях эксцизионной репарации нуклеотидов связаны с фенотипами преждевременного старения при таких заболеваниях, как пигментная ксеродерма и трихотиодистрофия . У этих пациентов наблюдаются ломкие волосы, ногти, шелушащаяся кожа и потеря слуха — характеристики, связанные с простым старением человека. Это важно, поскольку путь эксцизионной репарации нуклеотидов — это механизм, который, как считается, кодируется геном-хранителем. Генетики, изучающие эти синдромы преждевременного старения, предполагают, что гены-хранители, которые определяют судьбу клеток, также играют значительную роль в старении. [18] Накопление повреждений ДНК с возрастом может быть особенно распространено в центральной нервной системе из-за низкой способности к репарации ДНК в постмитотической мозговой ткани. [20]
Аналогичным образом, гены-привратники были идентифицированы как играющие роль в старческих расстройствах, которые проявляют мутации в таких генах без повышенной восприимчивости к раку. Эксперименты с мышами, у которых была повышена функция привратника в гене p53 , показывают снижение заболеваемости раком (из-за защитной активности продуктов, кодируемых p53 ), но более высокую скорость старения. [18]
Клеточное старение , также кодируемое геном-привратником, представляет собой остановку клеточного цикла в фазе G1. Качественные различия были обнаружены между стареющими клетками и нормальными клетками, включая дифференциальную экспрессию цитокинов и других факторов, связанных с воспалением. [18] Считается, что это может частично способствовать старению клеток.
Подводя итог, можно сказать, что хотя механизмы, кодируемые генами-привратниками и генами-хранителями, защищают людей от рака на ранних этапах жизни, а именно, вызывают апоптоз или старение, на поздних этапах жизни эти функции могут способствовать фенотипу старения. [18]
Было высказано предположение, что мутации в генах-контролерах могут, в некоторой степени, предложить своего рода селективное преимущество индивидууму, в котором происходит изменение. Это происходит потому, что клетки с этими мутациями способны реплицироваться с большей скоростью, чем соседние клетки. [4] Это известно как «повышенная соматическая приспособленность». [11] Гены-хранители, с другой стороны, наделяют селективным невыгодным положением, поскольку результатом является изначально сниженный клеточный успех. [4] Однако повышенная соматическая приспособленность может также возникнуть из-за мутации в гене-хранителе, если мутации в генах-супрессорах опухолей увеличивают чистую репродуктивную скорость клетки. [11]
Хотя мутации в генах-привратниках могут приводить к тому же результату, что и мутации генов-хранителей, а именно к раку, транскрипты, кодируемые генами-привратниками, значительно отличаются от транскриптов, кодируемых генами-хранителями.
Во многих случаях гены-привратники кодируют систему сдержек и противовесов, которая контролирует деление и смерть клеток. [4] Например, в случаях повреждения тканей гены-привратники будут обеспечивать сохранение баланса между ростом клеток и их гибелью. [13] При наличии компетентных генов-привратников мутации других генов не приведут к постоянному дисбалансу роста.
Приносят ли мутации в этих генах полезные или вредные эффекты животному, частично зависит от экологического контекста, в котором происходят эти изменения, контекста, кодируемого генами ландшафта. Например, ткани кожи и толстой кишки находятся в отсеках клеток, которые редко смешиваются друг с другом. [4] Эти ткани пополняются стволовыми клетками . Мутации, которые происходят в этих клеточных линиях, остаются ограниченными отсеком, в котором они находятся, увеличивая будущий риск рака. [4] Однако это также является защитным фактором, поскольку рак останется ограниченным этой конкретной областью, а не распространится на остальную часть тела, явление, известное как метастазирование .
В областях тела, разделенных на небольшие подмножества клеток, мутации, приводящие к раку, чаще всего начинаются с генов-хранителей. [4] С другой стороны, прогрессирование рака в не разделенных на подмножества или больших популяциях клеток может быть результатом начальных мутаций в генах-контролерах. [4]
Эти разграничения дают представление о том, почему различные типы тканей в организме переходят в рак по разным механизмам. [4]
Хотя классификация генов-супрессоров опухолей по этим категориям полезна для научного сообщества, потенциальная роль многих генов не может быть надежно идентифицирована, поскольку функции многих генов определены недостаточно четко. [3] В некоторых контекстах гены проявляют дискретную функцию смотрителя, в то время как в других ситуациях распознаются характеристики привратника. Примером одного из таких генов является p53 . Например, у пациентов с синдромом Ли-Фраумени есть мутации в гене p53, которые предполагают функцию смотрителя. Однако p53 также играет идентифицированную роль в регуляции клеточного цикла, что является важной функцией привратника. [3]