stringtranslate.com

Стромальная клетка

Стромальные клетки , или мезенхимальные стромальные клетки, являются дифференцирующимися клетками, которые в изобилии встречаются в костном мозге, но также могут быть обнаружены по всему телу. Стромальные клетки могут стать клетками соединительной ткани любого органа , например, в слизистой оболочке матки ( эндометрии ), простате , костном мозге , лимфатических узлах и яичниках . Это клетки, которые поддерживают функцию паренхиматозных клеток этого органа. Наиболее распространенные стромальные клетки включают фибробласты и перициты . Термин стромальный происходит от латинского stromat- , «покрытие кровати», и древнегреческого στρῶμα , strôma , «кровать».

Стромальные клетки играют важную роль в иммунном ответе организма и модулируют воспаление посредством множества путей. Они также помогают в дифференциации кроветворных клеток и формировании необходимых элементов крови. Известно, что взаимодействие между стромальными клетками и опухолевыми клетками играет важную роль в росте и прогрессировании рака . [1] Кроме того, было описано, что стромальные клетки костного мозга участвуют в кроветворении и воспалительных процессах человека, регулируя локальные сети цитокинов (например, M-CSF , [2] LIF [3] ).

Стромальные клетки (в слое дермы), прилегающие к эпидермису (верхнему слою кожи), выделяют факторы роста , которые способствуют делению клеток . Это поддерживает регенерацию эпидермиса снизу, в то время как верхний слой клеток на эпидермисе постоянно «слущивается» с тела. Кроме того, стромальные клетки играют роль в воспалительных реакциях и контролируют количество клеток, накапливающихся в воспаленной области ткани. [4]

Определение стромальной клетки

Определение стромальной клетки имеет важное значение, поскольку в прошлом это было источником трудностей. Без четкого определения исследования не могли пересекаться или получать знания друг от друга, поскольку стромальная клетка не была четко определена и имела множество названий. В настоящее время стромальная клетка более конкретно называется мезенхимальной стромальной клеткой (МСК). Она негематопоэтическая, мультипотентная и самовоспроизводящаяся. [5] Эти факторы делают ее эффективным инструментом в потенциальной клеточной терапии и восстановлении тканей . То, что она является мезенхимальной клеткой, указывает на способность развиваться в различные другие типы клеток и тканей, такие как соединительная ткань , кровеносные сосуды и лимфатическая ткань . [ 5] Некоторые стромальные клетки можно считать стволовыми клетками , но не все, поэтому их нельзя в целом называть стволовыми клетками. Все МСК обладают способностью прилипать к пластику и реплицироваться самостоятельно. Минимальные критерии для определения МСК также включают определенный набор маркеров клеточной поверхности . Клетки должны экспрессировать CD73, CD90 и CD105, и они должны быть отрицательными по CD14 или CD11b, CD34, CD45, CD79 альфа или CD19 и HLA-DR. [6] Низкие уровни человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DR) делают МСК гипоиммуногенными. [7] МСК обладают способностью к трехлинейной дифференцировке, при которой они могут адаптироваться в остеобласты , хондроциты и адипоциты . [5] Они также могут проявлять противовоспалительные, а также провоспалительные реакции, что позволяет им потенциально помогать при широком спектре иммунных расстройств и воспалительных заболеваний .

Источники стромальных клеток

Хорошо известно, что стромальные клетки возникают и хранятся в костном мозге до созревания и дифференциации . Они расположены в строме и помогают кроветворным клеткам в формировании элементов крови. [8] Хотя большинство из них находится в костном мозге, ученые теперь знают, что стромальные клетки можно найти и в различных тканях. К ним могут относиться жировая ткань , эндометрий , синовиальная жидкость , зубная ткань, амниотическая мембрана и жидкость, а также плацента . Высококачественные стромальные клетки находятся в плаценте из-за их молодого возраста. [8] МСК теряют функцию с возрастом, а старые МСК менее эффективны в терапии.

Роль в раке

В ходе нормальных процессов заживления ран местные стромальные клетки превращаются в реактивную строму после изменения своего фенотипа. Однако при определенных условиях опухолевые клетки могут преобразовывать эти реактивные стромальные клетки дальше и переводить их в опухолеассоциированные стромальные клетки (TASC). [9] По сравнению с нереактивными стромальными клетками, TASC секретируют повышенные уровни белков и матриксных металлопротеиназ (MMP). Эти белки включают белок, активирующий фибробласты, и альфа-актин гладких мышц. Кроме того, TASC секретируют множество протуморогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стромальный фактор-1 альфа, IL-6, IL-8, тенасцин-C и другие. Известно, что эти факторы привлекают дополнительные опухолевые и протуморогенные клетки. Перекрестные связи между стромой хозяина и опухолевыми клетками необходимы для роста и прогрессирования опухоли. Продукция опухолевой стромы демонстрирует те же качества, что и нормальное заживление ран, такие как образование новых кровеносных сосудов, инфильтрация иммунными клетками и фибробластами, а также значительное ремоделирование внеклеточного матрикса.

Кроме того, привлечение местных нормальных стромальных клеток хозяина, таких как мезенхимальные стромальные клетки костного мозга, эндотелиальные клетки и адипоциты, помогает создать заметно неоднородный состав. [9] Кроме того, эти клетки секретируют множество факторов, которые помогают регулировать развитие опухоли. Потенциальные цели для присоединения опухолеассоциированных стромальных клеток были выявлены в следующих тканях хозяина: костный мозг, соединительная ткань, жировая ткань и кровеносные сосуды. Более того, данные свидетельствуют о том, что опухолеассоциированная строма является предпосылкой для метастазирования и инвазии опухолевых клеток. Известно, что они возникают по крайней мере из шести различных источников: иммунные клетки, макрофаги, адипоциты, фибробласты, перициты и мезенхимальные стромальные клетки костного мозга. [9] Кроме того, опухолевая строма в основном состоит из базальной мембраны, фибробластов, внеклеточного матрикса, иммунных клеток и кровеносных сосудов. Как правило, большинство клеток хозяина в строме характеризуются способностью подавлять опухоль. Однако во время злокачественности строма будет подвергаться изменениям, которые впоследствии будут провоцировать рост, инвазию и метастазирование. Эти изменения включают образование карцинома-ассоциированных фибробластов (CAF), которые составляют большую часть реактивной стромы ткани и играют важную роль в регуляции прогрессирования опухоли. [10]

Некоторые типы рака кожи ( базальноклеточные карциномы ) не могут распространяться по всему телу, поскольку раковым клеткам требуются соседние стромальные клетки для продолжения их деления. Потеря этих стромальных факторов роста при распространении рака по телу не позволяет раку проникать в другие органы.

Строма состоит из незлокачественных клеток, но может обеспечить внеклеточный матрикс, на котором могут расти опухолевые клетки. Стромальные клетки также могут ограничивать пролиферацию Т-клеток посредством выработки оксида азота, что препятствует иммунной способности. [11]

Иммуномодулирующее действие

Противовоспалительное средство

Важным свойством МСК является их способность подавлять чрезмерный иммунный ответ. Т-клетки , В-клетки , дендритные клетки , макрофаги и естественные клетки-киллеры могут быть чрезмерно стимулированы во время текущего иммунного ответа, но стромальные клетки помогают поддерживать баланс и гарантировать, что организм может должным образом исцелиться без чрезмерного количества воспаления. Таким образом, они также помогают предотвратить аутоиммунитет.

МСК могут влиять на клетки адаптивной иммунной системы, а также на клетки врожденной иммунной системы. Например, они могут подавлять пролиферацию и активность Т-клеток [12]. Когда во время иммунного ответа наблюдается высокий уровень МСК, генерация большего количества В-клеток задерживается. На В-клетки, которые все еще могут быть произведены, влияет сниженное количество антител и хемотаксическое поведение. [7] Дендритные клетки в присутствии МСК являются незрелыми и недифференцированными, что приводит к нарушению функции, вызывающей обращение к Т-клеткам и преодолению разрыва между врожденным и адаптивным иммунным ответом. [13] Вместо этого эти дендритные клетки выделяют цитокины , чтобы регулировать рост и активность других клеток иммунной системы, а также клеток крови. [14] Кроме того, МСК могут поляризовать макрофаги в сторону более иммуносупрессивного фенотипа М2. [15] Механизмы, посредством которых МСК влияют на клетки иммунной системы, могут быть контактно-зависимыми или опосредованными секретируемыми веществами. Примером контактно-зависимого механизма является экспрессия лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), посредством которого МСК могут подавлять Т-клетки. [16] [17] Секретируемые вещества, которые выделяют МСК, стимулируют воспалительную реакцию, включают, например, оксид азота (NO), индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), простагландин E2 (PGE2), лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) и многие другие. [5] Воспалительные цитокины, такие как IFN-гамма, могут стимулировать экспрессию этих иммунорегуляторных медиаторов, таких как IDO. IDO катализирует превращение триптофана в кинуренин, ингибируя пролиферацию и активность Т-клеток путем истощения триптофана и подавления, опосредованного кинуренином. [5]

Провоспалительный

Стромальные клетки чаще всего рассматриваются на предмет их гипоиммуногенного ответа, но на самом деле они неспецифичны в плане иммуномодуляции. МСК могут переключаться между противовоспалительным и провоспалительным действием в зависимости от уровня IFN-гамма, TNF-альфа и либо + IL-6 , либо - IL-6 . [18] Патогены изначально распознаются толл-подобными рецепторами (TLR). Это запускает воспалительные медиаторы и активирует либо про-, либо противовоспалительные МСК. [19] Если IFN-гамма и TNF-альфа присутствуют в высоких уровнях, МСК будут стимулировать противовоспалительный ответ, активируя клетки CD4 , CD25 , FoxP3 и Treg вместо цитотоксических Т-клеток. Однако, если уровни IFN-гамма и TNF-альфа низкие, МСК вырабатывают низкие уровни IDO и, следовательно, могут активировать Т-клетки обычным образом, и происходит процесс воспаления. [18] МСК с +ИЛ-6 в присутствии моноцитов индуцируют М2-макрофаги и CCL-18, что ингибирует активацию Т-клеток. Однако МСК с -ИЛ-6 в присутствии моноцитов индуцируют М1-макрофаги и могут активировать Т-клетки и вырабатывать высокие уровни ИФН-гамма и ФНО-альфа, что регулирует воспаление посредством ранее упомянутого механизма. [18]

Роль в кроветворении

До дифференциации большинство МСК размещаются в костном мозге, где также формируются лимфоциты и другие элементы крови. Стромальные клетки играют большую роль в различении гемопоэтических клеток (клеток, которые могут дифференцироваться в другие клетки крови). [20] МСК действуют как физическая поддержка для дифференциации гемопоэтических клеток в сочетании с внеклеточным матриксом . Стромальные клетки также обеспечивают питательные вещества и факторы роста для продолжения развития гемопоэтической клетки. Наконец, МСК экспрессируют молекулы адгезии , которые влияют на дифференциацию гемопоэтических клеток. [20] Организм сообщает МСК, какие элементы крови необходимы, и он передает эти молекулы адгезии дифференцирующейся клетке. [21]  

Использование в будущих терапиях

МСК могут быть использованы при лечении множества заболеваний. Одной из важных особенностей МСК является то, что они могут оставаться практически незамеченными иммунной системой. Стромальные клетки обладают сериновыми протеазами , которые являются ингибиторами иммунного ответа. Они также не несут рецепторов, связанных с иммунной системой, или не находятся в достаточно высоких концентрациях, чтобы допустить ответ. [22] Это полезно для будущего терапии клетками МСК, поскольку не будет практически никаких отрицательных эффектов от возможного иммунного ответа. Существуют многообещающие исследования в области аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит , а также заживления ран, ХОБЛ и даже острого респираторного дистресс-синдрома [23] (эффект COVID-19 ). Стромальные клетки обладают уникальной способностью создавать иммуномодулированную среду для наилучшего реагирования на чужеродные и известные частицы. [24] Причиной прекращения использования МСК является отсутствие знаний о клетках in vivo . Большинство исследований этих клеток проводились в контролируемых лабораторных условиях, что иногда может изменить наблюдаемые эффекты. [25] Однако потенциал клеточной терапии в восстановлении тканей, иммунной модуляции и распределении противоопухолевых агентов является многообещающим. [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Wiseman BS, Werb Z (май 2002). "Стромальные эффекты на развитие молочной железы и рак молочной железы" (PDF) . Science . 296 (5570): 1046–9. Bibcode :2002Sci...296.1046W. doi :10.1126/science.1067431. PMC  2788989 . PMID  12004111. Архивировано из оригинала (PDF) 2010-06-28.
  2. ^ Fixe P, Rougier F, Ostyn E, Gachard N, Faucher JL, Praloran V, Denizot Y (март 1997). «Спонтанное и индуцируемое производство макрофагального колониестимулирующего фактора стромальными клетками костного мозга человека». Европейская сеть цитокинов . 8 (1): 91–5. PMID  9110154.
  3. ^ Lorgeot V, Rougier F, Fixe P, Cornu E, Praloran V, Denizot Y (октябрь 1997 г.). «Спонтанное и индуцируемое производство фактора, ингибирующего лейкемию, стромальными клетками костного мозга человека». Cytokine . 9 (10): 754–8. doi :10.1006/cyto.1997.0225. PMID  9344507.
  4. ^ Buckley CD, Barone F, Nayar S, Bénézech C, Caamaño J (2015). «Стромальные клетки при хроническом воспалении и формировании третичных лимфоидных органов». Annual Review of Immunology . 33 : 715–45. doi : 10.1146/annurev-immunol-032713-120252 . PMID  25861980.
  5. ^ abcde "Что такое стромальные клетки (мезенхимальные стволовые клетки)?". News-Medical.net . 2019-01-04 . Получено 2020-12-01 .
  6. ^ Доминичи, М. и др. Минимальные критерии для определения мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. Заявление о позиции Международного общества клеточной терапии. Цитотерапия 8, 315-317, doi:10.1080/14653240600855905 (2006).
  7. ^ ab Nauta, Alma J.; Fibbe, Willem E. (2007-11-15). "Иммуномодулирующие свойства мезенхимальных стромальных клеток". Blood . 110 (10): 3499–3506. doi : 10.1182/blood-2007-02-069716 . ISSN  0006-4971. PMID  17664353.
  8. ^ ab Ullah, Imran; Subbarao, Raghavendra Baregundi; Rho, Gyu Jin (2015-04-28). "Человеческие мезенхимальные стволовые клетки - текущие тенденции и будущие перспективы". Bioscience Reports . 35 (2). doi :10.1042/BSR20150025. ISSN  0144-8463. PMC 4413017. PMID 25797907  . 
  9. ^ abc Bussard KM, Mutkus L, Stumpf K, Gomez-Manzano C, Marini FC (август 2016 г.). «Опухолеассоциированные стромальные клетки как ключевые факторы микроокружения опухоли». Breast Cancer Research . 18 (1): 84. doi : 10.1186/s13058-016-0740-2 . PMC 4982339 . PMID  27515302. 
  10. ^ Bremnes RM, Dønnem T, Al-Saad S, Al-Shibli K, Andersen S, Sirera R и др. (январь 2011 г.). «Роль опухолевой стромы в прогрессировании рака и прогнозе: акцент на фибробластах, ассоциированных с карциномой, и немелкоклеточном раке легких». Журнал торакальной онкологии . 6 (1): 209–17. doi : 10.1097/JTO.0b013e3181f8a1bd . PMID  21107292. S2CID  19822350.
  11. ^ Lukacs-Kornek V, Malhotra D, Fletcher AL, Acton SE, Elpek KG, Tayalia P и др. (сентябрь 2011 г.). «Регулируемое высвобождение оксида азота негематопоэтической стромой контролирует расширение пула активированных Т-клеток в лимфатических узлах». Nature Immunology . 12 (11): 1096–104. doi :10.1038/ni.2112. PMC 3457791 . PMID  21926986. 
  12. ^ Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (2002). «Т-клетки и белки MHC». Молекулярная биология клетки. 4-е издание .
  13. ^ Чжоу, Хайбо; Ву, Ли (июль 2017 г.). «Развитие и функция популяций дендритных клеток и их регуляция с помощью микроРНК». Protein & Cell . 8 (7): 501–513. doi :10.1007/s13238-017-0398-2. ISSN  1674-800X. PMC 5498339 . PMID  28364278. 
  14. ^ Park, Chae Woon; Kim, Keun-Soo; Bae, Sohyun; Son, Hye Kyeong; Myung, Pyung-Keun; Hong, Hyo Jeong; Kim, Hoeon (май 2009 г.). «Профилирование секреции цитокинов мезенхимальных стволовых клеток человека с помощью массива антител». International Journal of Stem Cells . 2 (1): 59–68. doi :10.15283/ijsc.2009.2.1.59. ISSN  2005-3606. PMC 4021795. PMID 24855521  . 
  15. ^ Ле Бланк, К., Мугиакакос, Д. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки и врожденная иммунная система. Nat Rev Immunol 12, 383–396 (2012). https://doi.org/10.1038/nri3209
  16. ^ Дэвис, Л.С., Хелдринг, Н., Кадри, Н. и Ле Бланк, К. Секреция лигандов программируемой смерти-1 мезенхимальными стромальными клетками регулирует иммуносупрессию, опосредованную Т-клетками. Стволовые клетки (Дейтон, Огайо) 35, 766-776, doi:10.1002/stem.2509 (2017)
  17. ^ Strauch, V. et al. N-гликозилирование контролирует воспалительную лицензионную регуляцию PD-L1 в человеческих мезенхимальных стромальных клетках. Стволовые клетки (Дейтон, Огайо) 38, 986-993, doi:10.1002/stem.3190 (2020)
  18. ^ abc Бернардо, Мария Эстер; Фиббе, Виллем Э. (2013-10-03). «Мезенхимальные стромальные клетки: сенсоры и переключатели воспаления». Cell Stem Cell . 13 (4): 392–402. doi : 10.1016/j.stem.2013.09.006 . ISSN  1934-5909. PMID  24094322.
  19. ^ Такеда, Киёси; Кайсё, Цунеясу; Акира, Сидзуо (апрель 2003 г.). «Toll-подобные рецепторы». Annual Review of Immunology . 21 (1): 335–376. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126. ISSN  0732-0582. PMID  12524386.
  20. ^ ab Bianco, Paolo; Robey, Pamela Gehron (2000-06-15). "Стромальные стволовые клетки костного мозга". Журнал клинических исследований . 105 (12): 1663–1668. doi :10.1172/JCI10413. ISSN  0021-9738. PMC 378520. PMID 10862779  . 
  21. ^ Моррисон, Шон Дж.; Учида, Нобуко; Вайсман, Ирвинг Л. (ноябрь 1995 г.). «Биология гемопоэтических стволовых клеток». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 11 (1): 43–45. doi :10.1146/annurev.cb.11.110195.000343. ISSN  1081-0706. PMID  8689561.
  22. ^ Luzzani, C.; Miriuka, SG (2017-01-01), Bolontrade, Marcela F.; García, Mariana G. (ред.), "4 - Мезенхимальные стволовые/стромальные клетки, полученные из плюрипотентных стволовых клеток", Мезенхимальные стромальные клетки как модуляторы опухолевой стромы , Бостон: Academic Press, стр. 103–119, ISBN 978-0-12-803102-5, получено 2020-12-03
  23. ^ Рада, Габриэль; Корбалан, Хавьера; Рохас, Патрисио (18 апреля 2020 г.). «Мезенхимальные стромальные клетки при COVID-19: живой протокол систематического обзора». дои : 10.1101/2020.04.13.20064162. S2CID  216055266 . Проверено 1 декабря 2020 г. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  24. ^ Дацци, Франческо, доктор медицины, доктор философии. Мезенхимальные стромальные клетки: обзор механизмов. Видеожурнал гематологической онкологии. Королевский колледж Лондона. https://www.youtube.com/watch?v=5xXy7gQjDfg.
  25. ^ ab Horwitz, Edwin M.; Andreef, Michael; Frassoni, Francesco (ноябрь 2006 г.). «Мезенхимальные стромальные клетки». Current Opinion in Hematology . 13 (6): 419–425. doi :10.1097/01.moh.0000245697.54887.6f. ISSN  1065-6251. PMC 3365862. PMID  17053453 .