Экземестан , продаваемый под торговой маркой Аромазин , среди прочих, является лекарственным средством , используемым для лечения рака молочной железы . Он является членом класса антиэстрогенов, известных как ингибиторы ароматазы . Некоторым видам рака молочной железы для роста требуется эстроген . Эти виды рака имеют рецепторы эстрогена (ER) и называются ER-положительными. Их также можно назвать эстроген-чувствительными, гормонально-чувствительными или гормонально-рецептор-положительными. Ароматаза — это фермент , который синтезирует эстроген. Ингибиторы ароматазы блокируют синтез эстрогена. Это снижает уровень эстрогена и замедляет рост раковых клеток.
Экземестан показан для адъювантной терапии женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена, которые в течение двух-трех лет принимали тамоксифен и перешли на него для завершения в общей сложности пяти последовательных лет адъювантной гормональной терапии. [3] Одобрение FDA США было получено в октябре 1999 года. [4]
Экземестан также показан для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, у которых заболевание прогрессировало после терапии тамоксифеном. [5]
Для женщин в пременопаузе с гормон-рецептор-положительным раком груди адъювантная терапия с подавлением яичников плюс ингибитор ароматазы экземестан, по сравнению с подавлением яичников плюс тамоксифен, обеспечивает новый вариант лечения, который снижает риск рецидива. Испытания TEXT и SOFT продемонстрировали улучшение безрецидивной выживаемости у пациенток, получавших экземестан и подавление яичников, по сравнению с группой тамоксифена и подавления яичников. Женщины в пременопаузе, получающие подавление яичников, теперь могут получить пользу от ингибитора ароматазы, класса препаратов, который до сих пор рекомендовался только для женщин в постменопаузе. [6]
Препарат противопоказан женщинам в пременопаузе , в том числе беременным и кормящим женщинам. [7]
Наиболее распространенными побочными эффектами (более 10% пациентов) являются приливы и потливость, которые типичны для дефицита эстрогена, вызванного экземестаном, а также бессонница , головная боль и боль в суставах . Тошнота и усталость в основном наблюдаются у пациентов с запущенным раком молочной железы. [7] [8]
Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получавших Аромазин, особенно у пациентов с уже существующей лимфопенией. [9]
Экземестан обладает андрогенными свойствами, аналогичными форместану , и может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне и увеличение веса , хотя они, как правило, связаны с супратерапевтическими дозировками препарата. [10]
Разовые дозы до 32-кратной (800 мг) дозы, а также непрерывная терапия с 24-кратной (600 мг) обычной суточной дозой переносятся хорошо. Опасные для жизни передозировки у людей не известны, но только в исследованиях на животных с 2000-4000-кратными дозами (скорректированными по площади поверхности тела ). [7]
Экземестан метаболизируется ферментом печени CYP3A4 . В то время как ингибитор CYP3A4 кетоконазол не оказывал существенного влияния на уровни экземестана в клиническом исследовании, сильный индуктор CYP3A4 рифампицин значительно снизил уровни экземенстана примерно вдвое ( AUC −54%, C max −41% для однократной дозы), что потенциально снижает его эффективность. Ожидается, что другие индукторы 3A4, такие как карбамазепин и зверобой, будут иметь схожие эффекты. [7] [8] Клиническая значимость этого эффекта не была исследована. [11]
Эстрогены, вероятно, снижают эффективность экземестана: [8] Обычно было бы непродуктивно снижать синтез эстрогена в организме с помощью экземестана, а затем заменять эстроген фармацевтическими препаратами.
Экземестан — пероральный стероидный ингибитор ароматазы, который применяется при ER-положительном раке молочной железы в дополнение к хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии у женщин в постменопаузе.
Основным источником эстрогена являются яичники у женщин в пременопаузе, в то время как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается путем преобразования андрогенов в эстроген ферментом ароматазой в периферических тканях (т. е. жировой ткани, такой как ткань груди) и ряде участков в мозге. Эстроген вырабатывается локально посредством действия фермента ароматазы в этих периферических тканях, где он действует локально. Любой циркулирующий эстроген у женщин в постменопаузе, а также у мужчин, является результатом того, что эстроген избегает локального метаболизма и попадает в кровеносную систему. [12]
Экземестан — необратимый стероидный инактиватор ароматазы типа I, структурно связанный с природным субстратом 4-андростендионом . Он действует как ложный субстрат для фермента ароматазы и обрабатывается до промежуточного продукта, который необратимо связывается с активным сайтом фермента, вызывая его инактивацию, эффект, также известный как « суицидальное ингибирование ». Будучи структурно схожим с мишенями ферментов, экземестан постоянно связывается с ферментами, не давая им преобразовывать андроген в эстроген. [7]
Ингибиторы ароматазы II типа, такие как анастрозол и летрозол , напротив, не являются стероидами и действуют, вмешиваясь в гемов ароматазы . [11]
Исследование, проведенное на молодых взрослых мужчинах, показало, что уровень подавления эстрогена для экземестана варьировался от 35% для эстрадиола (E2) до 70% для эстрона (E1). [13]
Экземестан быстро всасывается из кишечника, но подвергается сильному эффекту первого прохождения в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови достигаются через 1,2 часа у пациентов с раком молочной железы и через 2,9 часа у здоровых людей. Максимальное ингибирование ароматазы происходит через два-три дня. [11] 90% всосавшегося вещества связываются с белками плазмы . Фермент печени CYP3A4 окисляет метилиденовую группу в положении 6, а 17- кетогруппа (на пятичленном кольце) восстанавливается альдокеторедуктазами до спирта . Из полученных метаболитов 40 % выводятся с мочой и 40% с калом в течение недели. Исходное вещество составляет всего 1% выведения с мочой. Конечный период полувыведения составляет 24 часа. [7] [14]
Экземестан известен химически как 6-метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион. Подобно ингибиторам ароматазы форместану и атаместану , экземестан является стероидом , который структурно похож на 4-андростендион, естественный субстрат ароматазы. Он отличается от естественного вещества только метилиденовой группой в положении 6 и дополнительной двойной связью в положении 1. [15]
Чистый экземестан представляет собой белый или почти белый порошок, растворимый в ДМСО не менее чем до 20 мг/мл. Оптическое вращение [α] D составляет от +250 до 300° (на г/100 см 3 и дециметр при длине волны 589 нм ). [16]
Экземестан использовался в качестве допинга для повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что в свою очередь увеличивает соотношение мужских и женских половых гормонов и, таким образом, улучшает производительность. Препарат также противодействует гинекомастии , а также задержке жира и воды после чрезмерной выработки ароматазы из-за допинга тестостероном . [17] Он также используется пользователями стероидов для снижения уровня женских половых гормонов после цикла стероидов, часто называемого «послекурсовой терапией», он также используется вместе с селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов в этом.
Редко его используют подростки в рекреационных целях для задержки закрытия эпифизарных пластин и увеличения роста во взрослом возрасте, особенно среди членов сообществ Looksmaxxing и incel , где его использование задокументировано на их форумах. [18] Однако его эффективность для этой цели является спорной.
Наряду с другими ингибиторами ароматазы экземестан входит в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства . [19]
Пероральный экземестан 25 мг/день в течение 2–3 лет адъювантной терапии был в целом более эффективен, чем 5 лет непрерывного адъювантного тамоксифена при лечении женщин в постменопаузе с раком молочной железы ранней стадии с положительным статусом эстрогеновых рецепторов/неизвестным статусом рецепторов в большом хорошо спланированном [ требуется ссылка ] исследовании. Предварительные данные открытого исследования TEAM, сравнивающего экземестан с тамоксифеном, в 2009 году показали, что экземестан 25 мг/день также эффективен при первичном адъювантном лечении рака молочной железы ранней стадии у женщин в постменопаузе. [20]
Результаты промежуточных исследований фазы III в 2011 году показали, что добавление эверолимуса к терапии экземестаном при распространенном раке молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией только экземестаном. [21] [22]
В 2011 году было опубликовано исследование фазы III, в котором был сделан вывод о том, что использование экземестана у женщин в постменопаузе с повышенным риском рака молочной железы снижает частоту инвазивного рака молочной железы. У 4560 женщин после 35 месяцев приема экземестана в дозе 25 мг/день риск рака молочной железы снизился на 65% по сравнению с плацебо; годовые показатели заболеваемости составили 0,19% и 0,55% соответственно (коэффициент риска: 0,35; 95% ДИ [0,18-0,70]; p = 0,002). [23]