stringtranslate.com

Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот


Дефицит декарбоксилазы ароматических L -аминокислот , также известный как дефицит AADC , является редким генетическим заболеванием , вызванным мутациями в гене DDC , который кодирует фермент, называемый декарбоксилазой ароматических L -аминокислот .

Признаки и симптомы

Биосинтез и распад серотонина и катехоламинов, а также метаболический блок при дефиците декарбоксилазы ароматических L -аминокислот, Вассенберг и др., 2017. [1]

Дети с тяжелым дефицитом ароматической L -аминокислоты декарбоксилазы обычно проявляются в течение первых нескольких месяцев жизни. Симптомы могут включать:

У некоторых людей может развиться дефицит церебрального фолата , поскольку O-метилирование избыточного количества L -ДОФА может истощать метильные доноры, такие как S-аденозилметионин и левомефолиевая кислота . Это отклонение можно обнаружить, измерив уровни левомефолиевой кислоты в спинномозговой жидкости , и можно скорректировать фолиновой кислотой . [1]

Генетика

Дефицит ароматической L -аминокислоты декарбоксилазы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Дефицит ароматической L -аминокислоты декарбоксилазы является аутосомно-рецессивным заболеванием, то есть для того, чтобы человек заболел, ему необходимо иметь две дефектные копии гена DDC . Обычно от каждого родителя наследуется одна копия. [3]

Патофизиология

Фермент декарбоксилаза ароматических L -аминокислот участвует в синтезе дофамина и серотонина , которые являются важными нейромедиаторами .

Диагноз

Существует три основных диагностических инструмента: [1]

  1. молекулярная генетика - доказательство сложных гетерозиготных или гомозиготных вариантов, вызывающих заболевания в гене DDC
  2. Исследование цереброспинальной жидкости — низкие уровни 5-HIAA , HVA и MHPG , повышенные уровни 3-OMD , L-DOPA и 5-HTP и нормальные уровни птеринов.
  3. исследование сыворотки - снижение активности фермента AADC

Для постановки диагноза AADCD у пациента должны быть положительные результаты генетического тестирования (первый критерий), а также должен соответствовать одному из двух других критериев.

Повышенные уровни 3-ОМД в сыворотке могут быть использованы в качестве простого и чувствительного скринингового теста, положительный результат которого должен быть подтвержден диагностическими критериями, указанными выше. [1]

Уход

Лекарства от дефицита ароматической L -аминокислоты декарбоксилазы не существует , но медицинское и многопрофильное лечение может облегчить некоторые симптомы. [ необходима медицинская ссылка ] Пациентам потребуется физиотерапия , трудотерапия , а также логопедия . [ необходима медицинская ссылка ] Некоторым потребуется энтеральное питание (например, гастростомия или еюностомия ) из-за трудностей с жеванием и глотанием. [ необходима медицинская ссылка ]

Различные лекарства могут помочь компенсировать недостающие нейротрансмиттеры. Обычно используются агонисты дофамина , такие как ротиготин или прамипексол , и ингибиторы моноаминоксидазы, такие как селегилин . [ необходима медицинская цитата ] Людям также может потребоваться принимать ряд других лекарств для контроля дискинезии, запоров и других симптомов. [1]

В июле 2021 года результаты небольшого исследования генной терапии фазы I показали, что у семи участников в возрасте от 4 до 9 лет наблюдалось восстановление уровня дофамина. [4] [5] [6]

В июле 2022 года препарат генной терапии эладокаген эксупарвовец был одобрен в Европейском союзе для использования у пациентов в возрасте 18 месяцев и старше. [7]

Ссылки

  1. ^ abcde Wassenberg T, Molero-Luis M, Jeltsch K, Hoffmann GF, Assmann B, Blau N и др. (январь 2017 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита ароматической L-аминокислоты декарбоксилазы (AADC)». Orphanet J Rare Dis . 12 (1): 12. doi : 10.1186/s13023-016-0522-z . PMC  5241937. PMID  28100251 .
  2. ^ Коренке, GC; Кристен, HJ; Хайланд, K; Ханнеман, DH; Ханефельд, F (1997). «Дефицит ароматической декарбоксилазы L-аминокислот: экстрапирамидное двигательное расстройство с окулогирными кризами». Eur J Paediatr Neurol . 1 (2–3): 67–71. doi :10.1016/S1090-3798(97)80065-7. PMID  10728198.
  3. ^ Монтиоли, Риккардо; Диндо, Мирко; Джорджетти, Алехандро; Пикколи, Стефано; Челлини, Барбара; Вольтатторни, Карла Борри (2014). «Комплексная картина мутаций, связанных с дефицитом декарбоксилазы ароматических аминокислот: от молекулярных механизмов до терапевтических последствий». Молекулярная генетика человека . 23 (20): 5429–5440. doi : 10.1093/hmg/ddu266 . PMID  24865461.
  4. ^ Pearson TS, Gupta N, San Sebastian W, Imamura-Ching J, Viehoever A, Grijalvo-Perez A и др. (июль 2021 г.). «Генная терапия дефицита декарбоксилазы ароматических L-аминокислот путем прямой доставки AAV2-AADC под контролем МРТ в дофаминергические нейроны среднего мозга». Nature Communications . 12 (1): 4251. Bibcode :2021NatCo..12.4251P. doi :10.1038/s41467-021-24524-8. ISSN  2041-1723. PMC 8275582 . PMID  34253733. 
  5. ^ Ибрагим, Меннаталла (2021-07-14). «Генная терапия восстанавливает недостающий дофамин у детей с редким заболеванием мозга». Наука . Получено 2021-07-18 .
  6. ^ «Испытание генной терапии указывает на более широкое окно для изменения течения редкого заболевания». STAT . 2021-07-12 . Получено 2021-07-18 .
  7. ^ Keam, SJ (2022). «Эладокаген Экзупарвовец: Первое одобрение». Drugs . 82 (13): 1427–1432. doi :10.1007/s40265-022-01775-3. PMID  36103022. S2CID  252213561.

Внешние ссылки