stringtranslate.com

Ацетилсеротонин О-метилтрансфераза

N-ацетилсеротонин O-метилтрансфераза , также известная как ASMT , является ферментом , который катализирует конечную реакцию в биосинтезе мелатонина : преобразование нормелатонина в мелатонин. Эта реакция встроена в более общий путь метаболизма триптофана . Фермент также катализирует вторую реакцию в метаболизме триптофана: преобразование 5-гидрокси-индолацетата в 5-метокси-индолацетат. Другим ферментом, который катализирует эту реакцию, является n-ацетилсеротонин-o-метилтрансферазоподобный-белок. [5]

У людей фермент ASMT кодируется псевдоаутосомным геном ASMT . Копия существует вблизи концов коротких плеч как X-хромосомы , так и Y-хромосомы . [6] [7]

Структура и расположение гена

N-ацетилсеротонин O-метилтрансфераза — это фермент, который кодируется генами, расположенными в псевдоаутосомной области X и Y хромосомы, и наиболее распространен в шишковидной железе и сетчатке глаза человека. [8] Структура N-ацетилсеротонин O-метилтрансферазы была определена методом рентгеновской дифракции . [9]

Класс фермента и функция

N-ацетилсеротонин-O-метилтрансферазу можно разделить на три типа функциональных групп ферментов: трансферазы , переносчики одноуглеродных групп и метилтрансферазы . [10]

Он катализирует две реакции в пути метаболизма триптофана , и обе можно проследить до серотонина . Серотонин имеет много судеб в этом пути, и N-ацетилсеротонин O-метилтрансфераза катализирует реакции в двух из этих судеб. Фермент был изучен в основном на предмет его катализа на последнем этапе пути от серотонина к мелатонину, но он также катализирует одну из реакций в многоэтапном процессе серотонина → 5-метокси-индолацетат.

Синонимы

Синонимы N-ацетилсеротонин O-метилтрансферазы — гидроксииндол O-метилтрансфераза (HIOMT), ацетилсеротонин O-метилтрансфераза (ASMT), ацетилсеротонин N-метилтрансфераза , ацетилсеротонин метилтрансфераза (Y-хромосома). [10] Наиболее часто используемый синоним — гидроксииндол O-метилтрансфераза (HIOMT).

Организмы

N-ацетилсеротонин O-метилтрансфераза обнаружена как у прокариот , так и у эукариот . Она обнаружена у бактерий Rhodopirellula baltica и Chromobacterium violaceum . Она также обнаружена у следующих эукариот: Gallus gallus (курица), Bos taurus (корова), Homo sapiens (человек), Macaca mulatta (макака-резус) и Rattus norvegicus (крыса). [10]

Аминокислотные последовательности

Bos taurus (крупный рогатый скот) имеет 350 аминокислот [10] , а последовательность аминокислот выглядит следующим образом:

MCSQEGEGYSLLKEYANAFMVSQVLFAACELGVFELLAEALEPLDSAAVSSHLGSSPGD RAATEHLCVPEAAASRREGRKSCVCKHGARQHLPGERQPQVPAGHAAVRGQDRLRLLAP PGEAVREGRNQYLKAFGIPSEELFSAIYRSEDERLQFMQGLQDVWRLEGATVLAAFDLS PFPLICDLGGGSGALAKACVSLYPGCRAIVFDIPGVVQIAKRHFSASEDERISFHEGDF FKDALPEADLYILARVLHDWTDAKCSHLLQRVYRACRTGGGILVIESLLDTDGRGPLTT LLYSLNMLVQTEGRERTPGRSTARSVGPAASETCGDGGRGEPTMLSWPGNQACSV

Для Homo sapiens (человека) с 373 аминокислотами [10] последовательность выглядит следующим образом:

MGSSEDQAYRLLNDYANGFMVSQVLFAACELGVFDLLAEAPGPLDVAAVAAGVRASAHG TELLLDICVSLKLLKVETRGGKAFYRNTELSSSDYLTTVSPTSQCSMLKYMGRTSYRCWG HLADAVREGRNQYLETFGVPAEELFTAIYRSEGERLQFMQALQEVWSVNGRSVLTAFDL SVFPLMCDLGGTRIKLETIILSKLSQGQKTKHRVFSLIGGAGALAKECMSLYPGCKITV FDIPEVVWTAKQHFSFQEEEQIDFQEGDFFKDPLPEADLYILARVLHDWADGKCSHLLE RIYHTCKPGGGILVIESLLDEDRRGPLLTQLYSLNMLVQTEGQERTPTHYHMLLSSAGF RDFQFKKTGAIYDAILARK

Альтернативный сплайсинг

Человеческий ген HOIMT имеет длину около 35 кб и содержит 9-10 экзонов . Ген может быть альтернативно сплайсирован с образованием по крайней мере трех возможных изоформ , хотя каждая из этих изоформ играет одну и ту же роль в биосинтезе мелатонина. Также было обнаружено, что ген содержит несколько промоторных областей, что указывает на существование нескольких механизмов регуляции. [7]

Экспрессия в иммунных клетках

Недавние исследования обнаружили транскрипты мРНК (мРНК) гена HOIMT в В-лимфоцитах , Т-хелперных лимфоцитах , цитотоксических Т-лимфоцитах и ​​естественных лимфоцитах-киллерах у людей. Это открытие, в сочетании с исследованиями альтернативного сплайсинга hnRNA HOIMT , предполагает, что гидроксииндол-О-метилтрансфераза (синоним N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы ) играет роль в иммунной системе человека, в дополнение к ее эндокринным и нервным функциям. Другими словами, ген может быть выражен в различных изоформах в разных клетках организма. [11]

Реакции катализируемые

В пути метаболизма триптофана N-ацетилсеротонин O-метилтрансфераза катализирует две отдельные реакции. Первая показанная реакция (рисунок 2) — это реакция N-ацетилсеротонина в N-ацетил-5-метокси-триптамин. S-аденозил-L-метионин используется в качестве субстрата и преобразуется в S-аденозил-L-гомоцистеин. [12] Рисунок 2 : Реакция, катализируемая N-ацетилсеротонин O-метилтрансферазой


Рисунок 3 представляет собой ту же реакцию, что и выше, но рисунок дает более четкое представление о том, как реагент превращается в продукт с использованием N-ацетилсеротонин-O-метилтрансферазы в дополнение к субстрату. [10]

Рисунок 3 : Роль N-ацетилсеротонин-O-метилтрансферазы


Вторая реакция (рисунок 4), катализируемая N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазой в пути метаболизма триптофана, выглядит следующим образом: S-аденозил-L-метионин + 5-гидроксииндолацетат ↔ S-аденозил-L-гомоцистеин + 5-метоксииндолацетат. [10]

Рисунок 4 : Вторая реакция, катализируемая N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазой


Рисунок 5 представляет собой более общую схему пути реакции от серотонина до мелатонина. Номер 2.1.1.4 относится к номеру Комиссии по ферментам (номер EC) для N-ацетилсеротонин O-метилтрансферазы . Эти два шага встроены в высокоактивный путь метаболизма триптофана. [13]

Рисунок 5 : Путь серотонин → мелатонин


Клинические последствия

Опухоли

Имеются данные о высокой экспрессии гена HIOMT в опухолях пинеальной паренхимы (PPT). Это открытие привело к изучению различной экспрессии гена в качестве диагностического маркера для таких опухолей. Аномально высокие уровни HIOMT в этих железах могут служить указанием на существование PPT в мозге. [14]

Психические расстройства

Уровни мелатонина используются в качестве маркера признаков расстройств настроения, что означает, что аномальные уровни мелатонина могут использоваться в сочетании с другими диагностическими критериями для определения наличия расстройства настроения (например, сезонного аффективного расстройства , биполярного расстройства или большого депрессивного расстройства ). Уровни мелатонина также могут использоваться в качестве маркера состояния, что способствует выводам о тяжести заболевания пациента в определенный момент времени. Поскольку исследования показали прямую корреляцию между количеством гидроксииндол-О-метилтрансферазы в шишковидной железе и уровнем мелатонина, дополнительные знания о HIOMT могут предоставить ценную информацию о природе и начале этих ухудшающих расстройств. [15]

Нарушения развития

Было обнаружено, что у субъектов с аутизмом уровень мелатонина и ацетилсеротонин О-метилтрансферазы (АСМТ) значительно ниже, чем у контрольной группы. [16]

Анализ связей

Высокочастотный полиморфизм существует в регионе PAR половых хромосом, где расположен ген HIOMT. Анализ сцепления больного локуса с высокочастотным полиморфизмом этого региона может привести к важной информации о роли этого гена в генетических расстройствах. [17]

Дополнительные исследования

HIOMT как лимитирующий реагент в пути биосинтеза мелатонина

Имели место некоторые разногласия относительно регуляторной силы гидроксииндол-О-метилтрансферазы в производстве мелатонина. В 2001 году утверждалось, что другой фермент в этом пути, N-ацетилтрансфераза (NAT), является ограничивающим реагентом в производстве мелатонина. [18] Однако недавние открытия предполагают, что HIOMT, а не NAT, является ограничивающим реагентом, и было показано, что существует прямая корреляция между экспрессией HIOMT и уровнями мелатонина. [19]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000196433 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000093806 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Канехиса М.; Гото С.; Хаттори М.; Аоки-Киносита КФ; Ито М.; Кавасима С.; Катаяма Т.; Араки М.; Хиракава М.; и др. (2006). «От геномики к химической геномике: новые разработки в KEGG». Nucleic Acids Res . 34 (90001): D354–357. doi :10.1093/nar/gkj102. PMC 1347464. PMID 16381885  . [См. также комментарии на сайте Томсона]
  6. ^ Donohue SJ, Roseboom PH, Illnerova H, Weller JL, Klein DC (октябрь 1993 г.). «Human hydroxyindole-O-methyltransferase: presence of LINE-1 fragment in a cDNA clone and pineal mRNA». DNA Cell Biol . 12 (8): 715–27. doi :10.1089/dna.1993.12.715. PMID  8397829.
  7. ^ ab Rodriguez IR, Mazuruk K, Schoen TJ, Chader GJ (декабрь 1994 г.). "Структурный анализ гена человеческой гидроксииндол-O-метилтрансферазы. Наличие двух различных промоторов". J. Biol. Chem . 269 (50): 31969–77. doi : 10.1016/S0021-9258(18)31790-3 . PMID  7989373.
  8. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Х-хромосомный ASMT - 300015
  9. ^ Botros HG, Legrand P, Pagan C, Bondet V, Weber P, Ben-Abdallah M и др. (январь 2013 г.). «Кристаллическая структура и функциональное картирование человеческого ASMT, последнего фермента пути синтеза мелатонина». Journal of Pineal Research . 54 (1): 46–57. doi :10.1111/j.1600-079x.2012.01020.x. PMID  22775292. S2CID  205836404.
  10. ^ abcdefg Фермент 2.1.1.4 в базе данных путей KEGG .
  11. ^ Pozo D, García-Mauriño S, Guerrero JM, Calvo JR (август 2004 г.). «экспрессия мРНК ядерного рецептора RZR/RORalpha, мембранного рецептора мелатонина MT и гидроксиндол-O-метилтрансферазы в различных популяциях иммунных клеток человека». J. Pineal Res . 37 (1): 48–54. doi :10.1111/j.1600-079X.2004.00135.x. PMID  15230868. S2CID  22197004.
  12. ^ Caspi R, Foerster H, Fulcher CA, Hopkinson R, Ingraham J, Kaipa P, Krummenacker M, Paley S, Pick J, Rhee SY, Tissier C, Zhang P, Karp PD (январь 2006 г.). "MetaCyc: база данных метаболических путей и ферментов многих организмов" (PDF) . Nucleic Acids Res . 34 (выпуск базы данных): D511–6. doi :10.1093/nar/gkj128. PMC 1347490. PMID  16381923 . 
  13. ^ Maltsev N, Glass E, Sulakhe D, Rodriguez A, Syed MH, Bompada T, Zhang Y, D'Souza M (январь 2006 г.). "PUMA2 — высокопроизводительный анализ геномов и метаболических путей на основе сетки". Nucleic Acids Res . 34 (выпуск базы данных): D369–72. doi :10.1093/nar/gkj095. PMC 1347457. PMID  16381888 . 
  14. ^ Fèvre-Montange M, Champier J, Szathmari A, Wierinckx A, Mottolese C, Guyotat J, Figarella-Branger D, Jouvet A, Lachuer J (июль 2006 г.). «Анализ микрочипов выявляет дифференциальные паттерны экспрессии генов в опухолях пинеальной области». J. Neuropathol. Exp. Neurol . 65 (7): 675–84. doi : 10.1097/01.jnen.0000225907.90052.e3 . PMID  16825954.
  15. ^ Шринивасан В., Смитс М., Спенс В., Лоу А.Д., Каюмов Л., Панди-Перумал С.Р., Парри Б., Кардинали Д.П. (2006). «Мелатонин при расстройствах настроения». World J. Biol. Psychiatry . 7 (3): 138–51. doi :10.1080/15622970600571822. PMID  16861139. S2CID  21794734.
  16. ^ "Генетические исследования изучают роль гормона сна в аутизме". 13 ноября 2011 г.
  17. ^ Yi H, Donohue SJ, Klein DC, McBride OW (февраль 1993 г.). «Локализация гена гидроксииндол-O-метилтрансферазы в псевдоаутосомной области: значение для картирования психиатрических расстройств». Hum. Mol. Genet . 2 (2): 127–31. doi :10.1093/hmg/2.2.127. PMID  8098975.
  18. ^ Джеридан Y, Туиту Y (апрель 2001 г.). «Хроническое введение диазепама по-разному влияет на синтез мелатонина в шишковидной железе и хардеровых железах крыс». Психофармакология . 154 (4): 403–7. doi :10.1007/s002130000631. PMID  11349394. S2CID  22918068.
  19. ^ Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Flores LJ, Czarnocki Z (2007). «Мелатонин и его метаболиты: новые данные об их производстве и их действиях по удалению радикалов» (PDF) . Acta Biochim. Pol . 54 (1): 1–9. doi : 10.18388/abp.2007_3264 . PMID  17351668.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки