stringtranslate.com

Бедаквилин

Бедаквилин , продаваемый под торговой маркой Sirturo , является лекарственным средством, используемым для лечения активного туберкулеза . [1] В частности, он используется для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью вместе с другими лекарственными средствами для лечения туберкулеза . [1] [8] [9] Он принимается внутрь . [3]

Распространенные побочные эффекты включают тошноту, боли в суставах , головные боли и боли в груди. [1] Серьезные побочные эффекты включают удлинение интервала QT , нарушение функции печени и повышенный риск смерти. [1] Хотя вред во время беременности не был обнаружен, он не был хорошо изучен в этой группе населения. [10] Он относится к классу диарилхинолиновых антимикобактериальных препаратов. [1] Он работает, блокируя способность M.  tuberculosis вырабатывать аденозин-5'-трифосфат (АТФ). [1]

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2012 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [11]

Медицинское применение

Его использование было одобрено в декабре 2012 года Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для использования при лечении туберкулеза (ТБ) в рамках ускоренной процедуры одобрения , для использования только в случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и более устойчивого туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью . [12]

По состоянию на 2013 год Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют (предварительно) резервировать бедаквилин для людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, когда невозможно разработать иную рекомендуемую схему лечения. [13] [14] [ требуется обновление ]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами бедаквилина в исследованиях были тошнота, боли в суставах и груди, а также головная боль. Препарат также имеет предупреждение в черной рамке о повышенном риске смерти и аритмии , поскольку он может удлинять интервал QT, блокируя канал hERG . [15] Каждый, кто принимает бедаквилин, должен проходить мониторинг с исходным уровнем и повторными ЭКГ . [3] Если у человека QTcF >  500  мс или значительная желудочковая аритмия, прием бедаквилина и других препаратов, удлиняющих QT, следует прекратить. [ необходима цитата ]

Существуют значительные разногласия по поводу одобрения препарата, поскольку в одном из крупнейших исследований на сегодняшний день было зафиксировано больше смертей в группе, получавшей бедаквилин, чем в группе, получавшей плацебо. [16] Десять смертей из 79 произошли в группе бедаквилина, в то время как две из 81 произошли в группе плацебо. [17] Из 10 смертей от бедаквилина одна произошла в результате дорожно-транспортного происшествия, пять были расценены как вызванные прогрессированием основного туберкулеза, а три произошли уже после того, как человек прекратил принимать бедаквилин. [16] Тем не менее, по-прежнему существует значительная обеспокоенность по поводу более высокой смертности у людей, получавших бедаквилин, что привело к рекомендации ограничить его использование ситуациями, когда иначе невозможно построить схему из четырех препаратов, ограничить использование с другими препаратами, которые удлиняют интервал QT, и разместить заметное предупреждение в черной рамке . [16] [18]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Бедаквилин не следует назначать одновременно с другими препаратами, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 , фермента печени, ответственного за окислительный метаболизм препарата. [3] Совместный прием с рифампицином , сильным индуктором CYP3A4, приводит к снижению AUC препарата на 52% . Это снижает воздействие препарата на организм и снижает антибактериальный эффект. Совместный прием с кетоконазолом , сильным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению AUC на 22% и потенциальному увеличению частоты возникновения побочных эффектов. [3]

Механизм действия

Бедаквилин блокирует протонный насос для АТФ-синтазы микобактерий. [19] Это первый представитель класса препаратов, называемых диарилхинолинами . [19] Бедаквилин обладает бактерицидным действием. [19] Продукция АТФ необходима для производства клеточной энергии, и ее потеря приводит к ингибированию роста микобактерий в течение нескольких часов после добавления бедаквилина. [20] Начало гибели микобактериальных клеток, вызванной бедаквилином, происходит только через несколько дней после лечения, но тем не менее впоследствии происходит постоянная гибель. [20]

Сопротивление

Специфическая часть АТФ-синтазы, на которую влияет бедаквилин, — это субъединица c, которая кодируется геном atpE. Мутации в atpE могут привести к резистентности. Мутации в насосах оттока лекарств также связаны с резистентностью. [21]

История

Бедаквилин был впервые описан в 2004 году на заседании Международной научной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии ( ICAAC ), после того как препарат находился в разработке более семи лет. [22] Он был открыт группой под руководством Коэна Андриса в Janssen Pharmaceutica . [23]

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в США в 2012 году. [1]

Его производит компания Johnson & Johnson (J&J), которая добивалась ускоренного одобрения препарата, типа временного одобрения для заболеваний, для которых отсутствуют другие эффективные варианты лечения. [24] Получив одобрение на препарат, который лечит забытое заболевание, J&J теперь может запросить ускоренное рассмотрение FDA будущего препарата. [25]

Когда он был одобрен FDA в декабре 2012 года, это было первое новое лекарство от туберкулеза за более чем сорок лет. [26] [27]

В 2016 году ВОЗ подверглась критике за рекомендацию его в качестве основного лекарственного средства. [28]

Директор программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом отметил, что Janssen пожертвует  бедаквилин на сумму 30 миллионов долларов (30 000 курсов лечения) в течение четырехлетнего периода. [29]

В 2023 году запрос на продление патента на бедаквилин до 2027 года был отклонен Индийским патентным ведомством. [30] Срок действия патента должен был истечь в июле 2023 года, но « вечнозеленые » методы J&J не позволят распространять дженерики в нескольких странах, сильно пораженных туберкулезом. [31]

В июле 2023 года программа ВОЗ «Остановить туберкулез» и компания Johnson & Johnson пришли к соглашению, позволяющему Глобальному фонду по лекарственным средствам Партнерства «Остановить туберкулез» производить дженерик бедаквилина для большинства стран с низким и средним уровнем дохода. [32]

В июле 2024 года Патентное ведомство Индии отклонило заявку Johnson & Johnson на детскую версию бедаквилина, что открыло путь для более доступных дженериков , потенциально снижая расходы на лечение на 80% после истечения срока действия основного патента в июле 2023 года. [33]

Общество и культура

Экономика

Стоимость за шесть месяцев составляет приблизительно 900 долларов США в странах с низким уровнем дохода, 3000 долларов США в странах со средним уровнем дохода и 30 000 долларов США в странах с высоким уровнем дохода. [34]

Государственный сектор инвестировал $455–747  млн ​​в разработку бедаквилина. Считается, что это в 1,6–5,1 раза больше, чем вложил владелец Janssen Biotech (оценивается в $90–240  млн). Если капитализировать и скорректировать с учетом риска, эти затраты составят $647–1201  млн и $292–772  млн соответственно. [35]

Исследовать

Эксперименты in vitro показали, что бедаквилин может также воздействовать на митохондриальную АТФ-синтазу злокачественных клеток млекопитающих и снижать скорость метастазирования . [36]

Бедаквилин изучался в исследованиях фазы IIb для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, в то время как в настоящее время проводятся исследования фазы III. [18] Было показано, что он улучшает показатели излечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и положительным мазком, хотя и с некоторой обеспокоенностью относительно увеличения показателей смертности. [17]

Небольшие исследования также изучали его использование в качестве терапии спасения при нетуберкулезных микобактериальных инфекциях. [18]

Он является компонентом экспериментального комбинированного лечения BPaMZ (бедаквилин + претоманид + моксифлоксацин + пиразинамид ). [37] [38]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi "Bedaquiline Fumarate". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  2. ^ Diacon AH, Pym A, Grobusch M, Patientia R, Rustomjee R, Page-Shipp L, et al. (Июнь 2009). «Диарилхинолин TMC207 для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». The New England Journal of Medicine . 360 (23): 2397–405. doi : 10.1056/NEJMoa0808427 . PMID  19494215.
  3. ^ abcde "Таблетки сиртуро-бедаквилина фумарата". DailyMed . 17 октября 2023 г. Архивировано из оригинала 19 апреля 2024 г. Получено 20 апреля 2024 г.
  4. ^ "Sirturo EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 26 августа 2005 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2024 г. Получено 18 марта 2024 г.
  5. ^ "Информация о продукте Sirturo". Единый реестр лекарственных средств . 7 марта 2014 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2024 г. Получено 18 марта 2024 г.
  6. ^ "Sirturo: Clinical Pharmacology". Архивировано из оригинала 28 февраля 2015 года . Получено 28 апреля 2014 года .
  7. ^ abc "Bedaquiline". Архивировано из оригинала 20 мая 2013 года . Получено 28 апреля 2014 года .
  8. ^ "WHO Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB)". Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) . Архивировано из оригинала 20 августа 2018 г. Получено 24 апреля 2019 г.
  9. ^ Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar JC, Anderson LF, Baghaei P и др. (Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment–2017) (сентябрь 2018 г.). «Лечение коррелирует с успешными результатами при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью: метаанализ индивидуальных данных пациентов». Lancet . 392 (10150): 821–834. doi :10.1016/S0140-6736(18)31644-1. PMC 6463280 . PMID  30215381. 
  10. ^ "Bedaquiline (Sirturo) Use During Pregnancy" (Применение Бедаквилина (Сиртуро) во время беременности). www.drugs.com . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г. Получено 10 декабря 2016 г.
  11. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  12. ^ "FDA одобряет первый препарат для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). Декабрь 2012 г. Архивировано из оригинала 19 декабря 2016 г.
  13. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (октябрь 2013 г.). «Временные рекомендации CDC по использованию и мониторингу безопасности бедаквилина фумарата (сиртуро) для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью» (PDF) . MMWR. Рекомендации и отчеты . 62 (RR-09): 1–12. PMID  24157696. Архивировано (PDF) из оригинала 26 ноября 2022 г. . Получено 20 апреля 2024 г. .
  14. ^ Всемирная организация здравоохранения (февраль 2013 г.). Использование бедаквилина при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: временное руководство по политике . Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). hdl : 10665/84879 . ISBN 978-92-4-150548-2. ВОЗ/HTM/TB/2013.6.
  15. ↑ Drugs.com: Побочные эффекты сиртуро. Архивировано 23 сентября 2013 г. на Wayback Machine.
  16. ^ abc Cox E, Laessig K (август 2014 г.). «Одобрение FDA бедаквилина — соотношение пользы и риска при лекарственно-устойчивом туберкулезе». The New England Journal of Medicine . 371 (8): 689–91. doi : 10.1056/NEJMp1314385 . PMID  25140952.
  17. ^ ab Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Васильева I и др. (август 2014 г.). «Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и конверсия культуры бедаквилином». Медицинский журнал Новой Англии . 371 (8): 723–32. дои : 10.1056/NEJMoa1313865 . ПМИД  25140958.
  18. ^ abc Field SK (июль 2015 г.). «Бедаквилин для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: большие надежды или разочарование?». Therapeutic Advances in Chronic Disease . 6 (4): 170–84. doi :10.1177/2040622315582325. PMC 4480545. PMID  26137207 . 
  19. ^ abc Worley MV, Estrada SJ (ноябрь 2014 г.). «Бедаквилин: новый противотуберкулезный препарат для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». Фармакотерапия . 34 (11): 1187–97. doi :10.1002/phar.1482. PMC 5028565. PMID 25203970  . 
  20. ^ ab Koul A, Vranckx L, Dhar N, Göhlmann HW, Özdemir E, Neefs JM и др. (февраль 2014 г.). «Задержка бактерицидного ответа Mycobacterium tuberculosis на бедаквилин включает ремоделирование бактериального метаболизма». Nature Communications . 5 (1): 3369. Bibcode :2014NatCo...5.3369K. doi :10.1038/ncomms4369. PMC 3948051 . PMID  24569628. 
  21. ^ Andries K, Villellas C, Coeck N, Thys K, Gevers T, Vranckx L, et al. (10 июля 2014 г.). "Приобретенная устойчивость Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину". PLOS ONE . 9 (7): e102135. Bibcode : 2014PLoSO...9j2135A. doi : 10.1371 / journal.pone.0102135 . PMC 4092087. PMID  25010492. 
  22. ^ Протопопова М, Богачева Е, Никоненко Б, Хандерт С, Эйнк Л, Нэйси КА (май 2007 г.). «В поисках новых лекарств от туберкулеза». Медицинская химия . 3 (3): 301–16. doi :10.2174/157340607780620626. PMID  17504204.
  23. ^ de Jonge MR, Koymans LH, Guillemont JE, Koul A, Andries K (июнь 2007 г.). "Вычислительная модель ингибирования АТФазы Mycobacterium tuberculosis новым кандидатом на лекарственный препарат R207910". Proteins . 67 (4): 971–80. doi : 10.1002/prot.21376 . PMID  17387738. S2CID  41795564.
  24. ^ Walker J, Tadena N (31 декабря 2012 г.). "J&J Tuberculosis Drug Gets Fast-Track Clearance". Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 23 сентября 2015 г. Получено 1 января 2013 г.
  25. ^ Эдни А. (31 декабря 2012 г.). «J&J&J Sirturo получил одобрение FDA на лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза». Bloomberg.com . Bloomberg. Архивировано из оригинала 4 января 2013 г. . Получено 1 января 2013 г. .
  26. ^ "FDA одобряет первый новый препарат от туберкулеза за 40 лет". ABC News . Архивировано из оригинала 4 января 2013 года . Получено 31 декабря 2012 года .
  27. ^ Thomas K (31 декабря 2012 г.). «FDA одобряет новый препарат от туберкулеза». The New York Times . Архивировано из оригинала 8 января 2013 г. Получено 31 декабря 2012 г.
  28. ^ Пинцлер Дж., Мишке Т. (2016). «Die WHO - Im Griff der Lobbyisten?». Арте ТВ . Архивировано из оригинала 24 апреля 2020 года . Проверено 8 апреля 2020 г.
  29. ^ ЮНОПС (2015). «Партнерство «Остановить туберкулез», Глобальный фонд по лекарственным препаратам (GDF), Программа пожертвований бедаквилина». www.stoptb.org . Архивировано из оригинала 11 июня 2020 г. . Получено 8 апреля 2020 г. .
  30. ^ Dhillon A (29 марта 2023 г.). «Победа над крупной фармкомпанией открывает двери к более дешевым лекарствам от туберкулеза». The Guardian . ISSN  0261-3077. Архивировано из оригинала 21 февраля 2024 г. Получено 11 июля 2023 г.
  31. ^ «MSF требует от J&J отказаться от патентной монополии на противотуберкулезные препараты, чтобы поставить жизни выше прибыли». Кампания за доступ «Врачей без границ» . 26 апреля 2023 г. Архивировано из оригинала 17 декабря 2023 г. Получено 11 июля 2023 г.
  32. ^ "Глобальная информация о доступе к бедаквилину от фармацевтического центра". Stop TB Partnership . 13 июля 2023 г. Архивировано из оригинала 9 марта 2024 г. Получено 13 июля 2023 г.
  33. ^ «Индия прокладывает путь к более дешевому противотуберкулезному препарату для детей». Hindustan Times. 22 июля 2024 г. Архивировано из оригинала 26 июля 2024 г. Получено 22 июля 2024 г.
  34. ^ Всемирная организация здравоохранения (2015). Выбор и использование основных лекарственных средств. Двадцатый доклад Комитета экспертов ВОЗ 2015 г. (включая 19-й Модельный перечень основных лекарственных средств ВОЗ и 5-й Модельный перечень основных лекарственных средств ВОЗ для детей) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. стр. 26–30. hdl : 10665/189763 . ISBN 9789241209946. ISSN  0512-3054. Серия технических отчетов ВОЗ;994.
  35. ^ Gotham D, McKenna L, Frick M, Lessem E (18 сентября 2020 г.). «Государственные инвестиции в клиническую разработку бедаквилина». PLOS ONE . 15 (9): e0239118. Bibcode : 2020PLoSO..1539118G. doi : 10.1371/journal.pone.0239118 . PMC 7500616. PMID  32946474 . 
  36. ^ Fiorillo M, Scatena C, Naccarato AG, Sotgia F, Lisanti MP (май 2021 г.). «Бедаквилин, одобренный FDA препарат, ингибирует митохондриальную продукцию АТФ и метастазы in vivo, воздействуя на гамма-субъединицу (ATP5F1C) синтазы АТФ». Cell Death and Differentiation . 28 (9): 2797–2817. doi : 10.1038 /s41418-021-00788-x . PMC 8408289. PMID  33986463. S2CID  234496165. 
  37. ^ "BPaMZ". TB Alliance . 12 июля 2016 г. Архивировано из оригинала 19 февраля 2017 г.
  38. ^ "Два новых метода лечения могут вылечить любую форму туберкулеза". New Scientist . Архивировано из оригинала 20 февраля 2017 г.