stringtranslate.com

Моксифлоксацин

Моксифлоксацин — антибиотик , используемый для лечения бактериальных инфекций , [4] включая пневмонию , конъюнктивит , эндокардит , туберкулез и синусит . [4] [5] Его можно принимать внутрь, вводить в вену и закапывать в глаза . [5]

Распространенные побочные эффекты включают диарею , головокружение и головную боль. [4] Тяжелые побочные эффекты могут включать спонтанные разрывы сухожилий , повреждение нервов и ухудшение миастении . [4] Безопасность использования во время беременности и кормления грудью неясна. [6] Моксифлоксацин относится к семейству фторхинолонов . [4] Обычно он убивает бактерии , блокируя их способность дублировать ДНК . [4]

Моксифлоксацин был запатентован в 1988 году и одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1999 году. [7] [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] В 2021 году это был 286-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, на него было выписано более 700 000 рецептов. [10] [11]

Медицинское применение

Моксифлоксацин лечит ряд инфекций, включая инфекции дыхательных путей , бубонную чуму , целлюлит , сибирскую язву , внутрибрюшные инфекции , эндокардит , менингит и туберкулез . [12]

В Соединенных Штатах моксифлоксацин лицензирован для лечения острого бактериального синусита, острого бактериального обострения хронического бронхита, внебольничной пневмонии, осложненных и неосложненных инфекций кожи и структуры кожи, а также осложненных внутрибрюшных инфекций. [13] В Европейском союзе он лицензирован для острых бактериальных обострений хронического бронхита, нетяжелой внебольничной пневмонии и острого бактериального синусита. На основе своего расследования сообщений о редких, но тяжелых случаях гепатотоксичности и кожных реакциях Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало в 2008 году ограничить использование пероральной (но не внутривенной) формы моксифлоксацина инфекциями, при которых другие антибактериальные средства не могут быть использованы или не дали результата. [14] В Соединенных Штатах разрешение на продажу не содержит этих ограничений, хотя на этикетке содержатся заметные предупреждения о кожных реакциях.

Первоначальное одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (декабрь 1999 г.) [15] охватывало следующие показания:

Дополнительные показания, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами:

Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало использовать его при пневмонии, остром бактериальном синусите и острых обострениях ХОБЛ только в тех случаях, когда другие антибиотики не подходят. [20] [21]

Моксифлоксацин для приема внутрь и внутривенно не одобрен для детей. Несколько препаратов этого класса, включая моксифлоксацин, не лицензированы Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для использования у детей из-за риска постоянного повреждения опорно-двигательного аппарата. [22] [23] [24] Глазные капли моксифлоксацина одобрены для лечения конъюнктивальных инфекций, вызванных восприимчивыми бактериями. [25]

Недавно были опубликованы тревожные сообщения о показателях устойчивости к моксифлоксацину среди анаэробов. В Австрии 36% бактероидов , как сообщается, устойчивы к моксифлоксацину, [26] в то время как в Италии сообщалось о показателях устойчивости, достигающих 41%. [27]

Восприимчивые бактерии

К препарату восприимчив широкий спектр бактерий, включая следующие:

Побочные эффекты

Редкие, но серьезные побочные эффекты, которые могут возникнуть в результате терапии моксифлоксацином, включают необратимую периферическую невропатию , спонтанный разрыв сухожилий и тендинит , [30] гепатит , психиатрические эффекты (галлюцинации, депрессия), torsades de pointes , синдром Стивенса-Джонсона и заболевание, связанное с Clostridioides difficile , [31] а также реакции фоточувствительности/фототоксичности. [32] [33]

В нескольких отчетах предполагается, что использование моксифлоксацина может привести к увеиту . [34]

Беременность и кормление грудью

Воздействие хинолонов, включая левофлоксацин, на развивающийся плод в течение первого триместра не связано с повышенным риском мертворождения, преждевременных родов, врожденных дефектов или низкого веса при рождении. [35] Имеются ограниченные данные о появлении моксифлоксацина в грудном молоке человека. Исследования на животных показали, что моксифлоксацин появляется в значительной концентрации в грудном молоке. [36] Решения о том, продолжать ли терапию во время беременности или грудного вскармливания, должны учитывать потенциальный риск причинения вреда плоду или ребенку, а также важность препарата для благополучия матери. [37]

Противопоказания

В инструкции по применению 2008 года указаны только два противопоказания:

Хотя это не указано в инструкции, зипрасидон также считается противопоказанным, поскольку он может потенциально удлинять интервал QT. Моксифлоксацина также следует избегать у пациентов с некорректированной гипокалиемией или при одновременном приеме других лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QT (нейролептики и трициклические антидепрессанты). [39]

Моксифлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов с диабетом , поскольку регуляция уровня глюкозы может быть существенно нарушена. [39]

Моксифлоксацин также считается противопоказанным в педиатрической популяции, во время беременности , кормящих матерей, пациентов с анамнезом заболеваний сухожилий, пациентов с документированным удлинением интервала QT [40] и пациентов с эпилепсией или другими судорожными расстройствами. Следует избегать совместного применения моксифлоксацина с другими препаратами, которые также удлиняют интервал QT или вызывают брадикардию (например, бета-блокаторы, амиодарон). Следует с осторожностью подходить к использованию моксифлоксацина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая пациентов с нарушениями проводимости. [39]

Дети и подростки

Безопасность моксифлоксацина у пациентов младше 18 лет не установлена. Исследования на животных указывают на риск повреждения опорно-двигательного аппарата у несовершеннолетних. [37]

Взаимодействия

Моксифлоксацин, как полагают, не связан с клинически значимыми лекарственными взаимодействиями из-за ингибирования или стимуляции метаболизма печени. Таким образом, он не должен, по большей части, требовать специального клинического или лабораторного мониторинга для обеспечения его безопасности. [41] Моксифлоксацин имеет потенциал для серьезного лекарственного взаимодействия с НПВП. [42]

Сочетание кортикостероидов и моксифлоксацина повышает вероятность возникновения тендинита и инвалидности. [43]

Антациды, содержащие ионы алюминия или магния, подавляют абсорбцию моксифлоксацина. Препараты, удлиняющие интервал QT (например, пимозид ), могут оказывать аддитивное действие на удлинение интервала QT и приводить к повышению риска желудочковых аритмий. Международное нормализованное отношение может быть увеличено или уменьшено у пациентов, принимающих варфарин . [42]

Передозировка

«В случае острой передозировки следует опорожнить желудок и поддерживать адекватную гидратацию. Рекомендуется мониторинг ЭКГ из-за возможности удлинения интервала QT. Пациента следует тщательно наблюдать и проводить поддерживающее лечение. Назначение активированного угля как можно скорее после пероральной передозировки может предотвратить чрезмерное увеличение системного воздействия моксифлоксацина. Около 3% и 9% дозы моксифлоксацина, а также около 2% и 4,5% его глюкуронидного метаболита удаляются с помощью непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и гемодиализа соответственно». (Цитата из листка-вкладыша для Avelox от 29 декабря 2008 г.) [38]

Фармакология

Механизм действия

Моксифлоксацин — антибиотик широкого спектра действия , который активен как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий. Он действует путем ингибирования ДНК-гиразы , топоизомеразы типа II и топоизомеразы IV [44] , ферментов, необходимых для разделения бактериальной ДНК, тем самым ингибируя репликацию клеток.

Фармакокинетика

Около 52% пероральной или внутривенной дозы моксифлоксацина метаболизируется посредством конъюгации глюкуронида и сульфата. Система цитохрома P450 не участвует в метаболизме моксифлоксацина и не подвержена влиянию моксифлоксацина. [3] Конъюгат сульфата (M1) составляет около 38% дозы и выводится в основном с калом. Примерно 14% пероральной или внутривенной дозы преобразуется в конъюгат глюкуронида (M2), который выводится исключительно с мочой. Пиковые концентрации M2 в плазме составляют около 40% от концентрации исходного препарата, в то время как плазменные концентрации M1, как правило, составляют менее 10% от концентрации моксифлоксацина. [38]

Исследования in vitro с ферментами цитохрома (CYP) P450 показывают, что моксифлоксацин не ингибирует 80 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP1A2, что позволяет предположить, что моксифлоксацин вряд ли изменит фармакокинетику препаратов, метаболизируемых этими ферментами. [38] [3]

Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась. [38]

Период полувыведения моксифлоксацина составляет от 11,5 до 15,6 часов (однократная доза, перорально). [45] Около 45% пероральной или внутривенной дозы моксифлоксацина выводится в виде неизмененного препарата (около 20% с мочой и 25% с калом). Всего 96 ± 4% пероральной дозы выводится либо в виде неизмененного препарата, либо в виде известных метаболитов. Средний (± SD) кажущийся общий клиренс организма и почечный клиренс составляют 12 ± 2 л/ч и 2,6 ± 0,5 л/ч соответственно. [45] Проникновение моксифлоксацина в спинномозговую жидкость составляет от 70% до 80% у пациентов с менингитом . [46]

Химия

Моногидрохлорид моксифлоксацина представляет собой слегка желтоватое или желтоватое кристаллическое вещество. [38] Он синтезируется в несколько этапов, первый из которых включает получение рацемического 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, который затем разделяется с использованием винной кислоты . Затем вводится соответствующим образом дериватизированная хинолинкарбоновая кислота в присутствии DABCO , после чего следует подкисление для образования гидрохлорида моксифлоксацина. [47]

История

Моксифлоксацин был впервые запатентован (патент США) в 1991 году компанией Bayer AG, а затем снова в 1997 году. [48] Впоследствии Avelox был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для использования в Соединенных Штатах в 1999 году для лечения определенных бактериальных инфекций. [7] Занимая 140-е место среди 200 лучших рецептурных препаратов в Соединенных Штатах в 2007 году, [49] Avelox обеспечил продажи на сумму 697,3 млн долларов США по всему миру. [50]

Моксифлоксацин также выпускается компанией Alcon под названием Vigamox. [51]

Патент

Заявка на патент США на препарат Avelox была подана 30 июня 1989 года, правопреемником была компания Bayer AG, которая была впоследствии одобрена 5 февраля 1991 года. Срок действия этого патента должен был истечь 30 июня 2009 года. Однако 16 сентября 2004 года этот патент был продлен еще на два с половиной года, и, как таковой, не ожидалось, что он истечет до 2012 года. [52] Впоследствии (десять лет спустя) моксифлоксацин был одобрен FDA для использования в Соединенных Штатах в 1999 году. С момента подачи заявки в Соединенных Штатах в 1989 году было подано по меньшей мере четыре дополнительных патента США на моксифлоксацин гидрохлорид, [48] [53] а также патенты за пределами США.

Общество и культура

Регулятивные действия

Регулирующие органы приняли меры для устранения некоторых редких, но серьезных побочных эффектов, связанных с терапией моксифлоксацином. [ необходима ссылка ]

На основании расследования сообщений о редких, но тяжелых случаях гепатотоксичности и кожных реакциях Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало в 2008 году ограничить использование пероральной (но не внутривенной) формы моксифлоксацина инфекциями, при которых другие антибактериальные средства не могут быть использованы или не дали результата. [14] Аналогичным образом, канадская этикетка включает предупреждение о риске поражения печени. [54]

Американская этикетка не содержит ограничений, подобных европейской, но содержит предупреждение в «черной рамке» о риске повреждения и/или разрыва сухожилий, а также предупреждения о риске необратимой периферической невропатии. [55]

Общие эквиваленты

В 2007 году окружной суд США по округу Делавэр постановил, что два патента Bayer на Avelox являются действительными и подлежат исполнению, и нарушены ANDA доктора Редди для дженерика Avelox. [56] [57] Окружной суд встал на сторону Bayer, сославшись на предыдущее решение Федерального округа по делу Takeda против Alphapharm [58], как на «подтверждающее вывод окружного суда о том, что ответчик не смог доказать prima facie случай очевидности, когда предшествующий уровень техники раскрывал широкий выбор соединений, любое из которых могло быть выбрано в качестве ведущего соединения для дальнейшего расследования, и ответчик не доказал, что предшествующий уровень техники привел бы к выбору конкретного соединения, выделенного ответчиком». Согласно пресс-релизу Bayer [56] , объявляющему о решении суда, было отмечено, что Teva также оспаривала действительность тех же патентов Bayer, которые рассматривались в деле доктора Редди. В информационном бюллетене акционеров Bayer за первый квартал 2008 года [59] Bayer заявила, что достигла соглашения с Teva Pharmaceuticals USA, Inc., противоположной стороной, об урегулировании их патентного спора в отношении двух патентов Bayer. Согласно согласованным условиям урегулирования, Teva получит лицензию на продажу своего дженерика моксифлоксацина в США незадолго до истечения срока действия второго из двух патентов Bayer в марте 2014 года. В Бангладеш он доступен под торговой маркой Optimox. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ abc Zhanel GG, Fontaine S, Adam H, Schurek K, Mayer M, Noreddin AM и др. (2006). «Обзор новых фторхинолонов: фокус на их использовании при инфекциях дыхательных путей». Treatments in Respiratory Medicine . 5 (6): 437–465. doi :10.2165/00151829-200605060-00009. PMID  17154673. S2CID  26955572.
  3. ^ abc Всемирная организация здравоохранения (2008). Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. Всемирная организация здравоохранения. стр. 189–. ISBN 978-92-4-154758-1.
  4. ^ abcdef "Моксифлоксацина гидрохлорид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Получено 29 августа 2017 г.
  5. ^ ab Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 408, 757. ISBN 9780857111562.
  6. ^ "Использование моксифлоксацина во время беременности". Drugs.com . Получено 10 декабря 2017 г. .
  7. ^ ab "Подробности для NDA:021085". DrugPatentWatch . Получено 17 июля 2009 г. .
  8. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 501. ISBN 9783527607495.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ^ "Топ-300 2021 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
  11. ^ "Моксифлоксацин - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 14 января 2024 г.
  12. ^ "Avelox". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Получено 3 апреля 2011 г.
  13. ^ "Документы" (PDF) . accessdata.fda.gov .
  14. ^ ab "Пресс-релиз" (PDF) . Европа (веб-портал).
  15. ^ "Письмо-заявление" (PDF) . accessdata.fda.gov . 1999 . Получено 7 июня 2019 .
  16. ^ "Утверждение дополнений" (PDF) . accessdata.fda.gov . 2001 . Получено 7 июня 2019 .
  17. ^ "Письмо-заявление" (PDF) . accessdata.fda.gov . 2004 . Получено 7 июня 2019 .
  18. ^ "Утверждение дополнений" (PDF) . accessdata.fda.gov . 2005 . Получено 7 июня 2019 .
  19. ^ "Письмо-заявление" (PDF) . accessdata.fda.gov . Получено 7 июня 2019 г. .
  20. ^ "Моксифлоксацин: повышенный риск опасных для жизни реакций печени и других серьезных рисков". gov.uk . Получено 8 февраля 2022 г. .
  21. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует ограничить использование пероральных лекарств, содержащих моксифлоксацин" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 24 июля 2008 г. Архивировано из оригинала (PDF) 8 июля 2009 г. Получено 20 июля 2009 г.
  22. ^ "SYNOPSIS" (PDF) . Получено 29 января 2009 г.
  23. ^ Karande SC, Kshirsagar NA (февраль 1992 г.). «Мониторинг побочных реакций ципрофлоксацина в педиатрической практике». Indian Pediatrics . 29 (2): 181–188. PMID  1592498.
  24. ^ Dolui SK, Das M, Hazra A (2007). «Обратимая артропатия, вызванная офлоксацином, у ребенка». Журнал последипломной медицины . 53 (2): 144–145. doi : 10.4103/0022-3859.32220 . PMID  17495385.
  25. ^ "Центр оценки и исследования лекарственных средств. Заявка номер 21-598" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 апреля 2005 г. Получено 21 июля 2009 г.
  26. ^ König E, Ziegler HP, Tribus J, Grisold AJ, Feierl G, Leitner E (апрель 2021 г.). «Надзор за восприимчивостью к противомикробным препаратам клинических изолятов анаэробов в юго-восточной Австрии: группа Bacteroides fragilis быстро переходит к устойчивости». Антибиотики . 10 (5): 479. doi : 10.3390/antibiotics10050479 . PMC 8143075. PMID  33919239 . 
  27. ^ Принсипи Л., Сансон Дж., Луццати Р., Ашбахер Р., Пагани Э., Луццаро ​​Ф., Ди Белла С. (август 2022 г.). «Время пересмотреть антианаэробную активность моксифлоксацина?». Журнал химиотерапии . 35 (4): 367–368. дои : 10.1080/1120009X.2022.2106637. PMID  35947127. S2CID  251470489.
  28. ^ Unemo M, Jensen JS (март 2017 г.). «Инфекции, передающиеся половым путем, устойчивые к антимикробным препаратам: гонорея и Mycoplasma genitalium». Nature Reviews. Урология . 14 (3): 139–152. doi :10.1038/nrurol.2016.268. PMID  28072403. S2CID  205521926.
  29. ^ Pothineni VR, Wagh D, Babar MM, Inayathullah M, Solow-Cordero D, Kim KM и др. (1 апреля 2016 г.). «Идентификация новых препаратов-кандидатов против Borrelia burgdorferi с использованием высокопроизводительного скрининга». Drug Design, Development and Therapy . 10 : 1307–1322. doi : 10.2147/DDDT.S101486 . ​​PMC 4827596. PMID  27103785 . 
  30. ^ Альбрехт Р. (28 июля 2004 г.). "NDA 21-085/S-024, NDA 21-277/S-019" (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Получено 31 июля 2009 г. .
  31. ^ Альбрехт Р. (31 мая 2007 г.). "NDA 21-085/S-036, NDA 21-277/S-030" (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Получено 31 июля 2009 г. .
  32. ^ Альбрехт Р. (15 февраля 2008 г.). "NDA 21-085/S-038, NDA 21-277/S-031" (PDF) . Отдел специальных патогенных и трансплантационных продуктов . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) . Получено 31 июля 2009 г. .
  33. ^ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНЫХ СЛУЖБ (28 февраля 2008 г.). "NDA 21-085/S-014, S-015, S-017" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) . Получено 17 июля 2009 г.
  34. ^ «Риск увеита при пероральном приеме моксифлоксацина». JAMA Ophthalmology online. 2 октября 2014 г.
  35. ^ Зив А., Масарва Р., Перлман А., Зив Д., Маток И. (март 2018 г.). «Исходы беременности после воздействия антибиотиков хинолонового ряда — систематический обзор и метаанализ». Pharmaceutical Research . 35 (5): 109. doi :10.1007/s11095-018-2383-8. PMID  29582196. S2CID  4724821.
  36. ^ Balfour JA, Lamb HM (январь 2000 г.). «Моксифлоксацин: обзор его клинического потенциала в лечении инфекций дыхательных путей, приобретенных в обществе». Drugs . 59 (1): 115–139. doi :10.2165/00003495-200059010-00010. PMID  10718103. S2CID  195694147.
  37. ^ ab "merck.com" (PDF) .
  38. ^ abcdefg Bayer (декабрь 2008 г.). "AVELOX (моксифлоксацина гидрохлорид) Таблетки AVELOX IV (моксифлоксацина гидрохлорид в растворе для инъекций хлорида натрия)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). стр. 19 . Получено 2 ноября 2010 г. .
  39. ^ abc "Моксифлоксацин". Медицинский центр Мэрилендского университета. 2009. Архивировано из оригинала 7 марта 2009 года . Получено 22 июля 2009 года .
  40. ^ "Microsoft Word - Краткое описание Rote Hand Avalox и BfArM.doc" (PDF) . Проверено 7 июня 2019 г.
  41. ^ Nightingale CH (март 2000 г.). «Моксифлоксацин, новый антибиотик, предназначенный для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор микробиологических и фармакокинетических-фармакодинамических характеристик». Фармакотерапия . 20 (3): 245–256. doi :10.1592/phco.20.4.245.34880. PMID  10730681. S2CID  11448163.
  42. ^ ab Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (15 декабря 1999 г.). "RE: NDA # 21-085 Таблетки Авелокс (моксифлоксацина гидрохлорид) MACMIS # 8577" (PDF) . Письмо Мартине Зиска. Архивировано из оригинала (PDF) 9 марта 2009 г. Получено 11 апреля 2009 г.
  43. ^ Альбрехт Р. (16 мая 2002 г.). "NDA 21-085/S-012" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Получено 17 июля 2009 г.
  44. ^ Drlica K, Zhao X (сентябрь 1997 г.). «ДНК-гираза, топоизомераза IV и 4-хинолоны». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 61 (3): 377–392. doi :10.1128/mmbr.61.3.377-392.1997. PMC 232616. PMID  9293187 . 
  45. ^ ab "Карточка препарата Моксифлоксацин (DB00218)". Канада: DrugBank. 19 февраля 2009 г. Получено 3 августа 2009 г.
  46. ^ Альффенаар Дж.В., ван Альтена Р., Бёккеринк Х.Дж., Луикс Г.Дж., ван Сулинген Д., Аарнутс Р.Э., ван дер Верф ТС (октябрь 2009 г.). «Фармакокинетика моксифлоксацина в спинномозговой жидкости и плазме у больных туберкулезным менингитом». Клинические инфекционные болезни . 49 (7): 1080–1082. дои : 10.1086/605576 . hdl : 2066/79494 . ПМИД  19712035.
  47. ^ Peterson U (2006). «Антибиотики хинолонового ряда: разработка моксифлоксацина». В Fischer J, Ganellin CR (ред.). Analogue-based Drug Discovery . John Wiley & Sons . стр. 338–342. ISBN 9783527607495.
  48. ^ ab "Изобретатели/Заявители". patentlens.net. 3 октября 2006 г. Архивировано из оригинала 21 февраля 2013 г. Получено 17 июля 2009 г.
  49. ^ Lamb E (1 мая 2008 г.). "Top 200 Prescription Drugs of 2007". Pharmacy Times . Архивировано из оригинала 7 февраля 2009 г. Получено 21 июля 2009 г.
  50. ^ "Агентство ЕС рекомендует ограничить использование моксифлоксацина". Reuters . 24 июля 2008 г. Получено 21 июля 2009 г.
  51. ^ "Новейший антибиотик Alcon, офтальмологический раствор Vigamox, получил одобрение FDA". Infection Control Today . Alcon . 22 июня 2003 г. Архивировано из оригинала 16 августа 2016 г. Получено 25 июня 2016 г.
  52. ^ "Форма патента" (PDF) . uspto.gov . 1 февраля 1991 г. . Получено 7 июня 2019 г. .
  53. ^ US 4990517 A (февраль 1991) Петерсен и др. См. [1] US 5051509 A (сентябрь 1991) Нагано и др. См. [2] US 5059597 A (октябрь 1991) Петерсен и др. См. [3] US 5395944 A (март 1995) Петерсен и др. См. [4] US 5416096 A (май 1995) Петерсен и др. См. [5]
  54. ^ "Обновленная маркировка антибиотика Авелокс (моксифлоксацин) в отношении редкого риска тяжелого поражения печени". Министерство здравоохранения Канады . 22 марта 2010 г. Обновление информации: 2010-42
  55. ^ Альбрехт Р. (3 октября 2008 г.). "NDA 21-085/S-040, NDA 21-277/S-034" (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 31 июля 2009 г. .
  56. ^ ab Bayer AG (6 ноября 2007 г.). «Решение в пользу Bayer по патентам Avelox». Bayer. Архивировано из оригинала 11 декабря 2008 г. Получено 29 августа 2009 г.
  57. ^ "Форма мнения" (PDF) . orangebookblog.com . 5 октября 2007 г. . Получено 7 июня 2019 г. .
  58. ^ "Апелляционный суд США по федеральному округу" (PDF) . uscourts.gov. 28 июня 2007 г. Архивировано из оригинала (PDF) 26 августа 2009 г. Получено 29 августа 2009 г.
  59. ↑ Bayer AG (24 апреля 2008 г.). «Отчет о рисках». Bayer. Архивировано из оригинала 9 марта 2009 г. Получено 29 августа 2009 г.