stringtranslate.com

Безлотоксумаб

Безлотоксумаб , продаваемый под торговой маркой Zinplava , представляет собой человеческое моноклональное антитело , предназначенное для профилактики рецидивов инфекций Clostridioides difficile . [3] [4] Безлотоксумаб связывается с токсином Clostridioides difficile B. [3]

Медицинское применение

Безлотоксумаб показан для снижения рецидива инфекции Clostridioides difficile у людей, получающих антибактериальную терапию для лечения инфекции Clostridioides difficile и имеющих высокий риск рецидива инфекции Clostridioides difficile . [3]

Механизм нейтрализации TcdB

С помощью рентгеновской кристаллизации структуры N-конца токсина B Clostridioides difficile (TcdB) было установлено, что токсин состоит из трех доменов: GTD, цистеиновой протеазы и комбинированных повторяющихся олигопептидов, домена CROP. Домен CROP состоит из четырех различных пептидных единиц: B1, B2, B3 и B4. Безлотоксумаб специфически ингибирует домен CROP TcdB. Он распознает специфический эпитоп на токсине TcdB и имеет высокое сродство к этой области. Домен GTD не взаимодействует с безлотоксумабом, но, по-видимому, взаимодействует с B1, который является репрезентативным для всего домена CROP. Безлотоксумаб взаимодействует либо с B2 и B3, либо с областью перекрывающихся остатков между двумя доменами. Фрагмент B4 не взаимодействует с определенной частью домена CROP. Характеристика пептида B1 как полного домена CROP TcdB предполагает, что антитело специфически реагирует с областью B2 домена CROP. Это приводит к выводу, что эпитоп TcdB находится в пределах N-конца домена CROP. [5]

История

Этот препарат, наряду с актоксумабом , был разработан в ходе испытаний эффективности фазы II в рамках партнерства между Medarex Inc и MassBiologics Медицинской школы Массачусетского университета . [6] Затем проект был лицензирован Merck Sharp & Dohme Corp для дальнейшей разработки и коммерциализации. [7]

Испытание фазы III показало пользу только от безлотоксумаба; комбинация актоксумаба и безлотоксумаба не дала лучших результатов в предотвращении рецидива диареи, связанной с C. difficile, чем один безлотоксумаб. [8]

В июне 2016 года Консультативный комитет по антимикробным препаратам Управления по контролю за продуктами и лекарствами США [9] проголосовал за рекомендацию одобрения заявки Merck на получение лицензии на безлотоксумаб 10 голосами против 5, в целом выразив готовность признать, что испытания доказали, что безлотоксумаб снижает рецидив C. difficile в целом. [10] Комитет смягчил это принятие активным обсуждением того, обеспечивает ли препарат более выраженную пользу в некоторых группах пациентов, и выразил обеспокоенность по поводу потенциального сигнала безопасности в группе, получавшей безлотоксумаб. Данные предполагали, что безлотоксумаб может иметь наибольшую пользу у более больных пациентов с высоким риском, но показал статистическую пользу во всех подгруппах пациентов. Хотя популяция пациентов в целом включала много очень больных людей, и, таким образом, было много нежелательных явлений как у субъектов, получавших плацебо, так и у тех, кто получал безлотоксумаб, группа сосредоточилась на небольшом количестве серьезных явлений у пациентов с уже существующей застойной сердечной недостаточностью. В этой подгруппе пациенты, получавшие безлотоксумаб, по-видимому, имели более высокий уровень отрицательных результатов, чем группа плацебо, хотя мог иметь место дисбаланс в степени заболевания пациентов в этих группах. [11] [12] [13]

Безлотоксумаб был одобрен для медицинского применения в США в октябре 2016 года. [3] [14] [15] [16]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 9 апреля 2023 г.
  2. ^ "Рецептурные лекарства и биологические препараты: ежегодный отчет TGA за 2017 год". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 31 марта 2024 г.
  3. ^ abcde "Zinplava-bezlotoxumab injection, solution". DailyMed . 26 мая 2023 г. Получено 20 октября 2024 г.
  4. ^ "Заявление о непатентованном названии, принятом Советом USAN - Безлотоксумаб" (PDF) . Американская медицинская ассоциация . Архивировано из оригинала 16 сентября 2012 г. . Получено 25 октября 2012 г. .
  5. ^ Orth P, Hernandez LD, Reichert P, Sheth PR, Beaumont M, Yang XY и др. (27 июня 2014 г.). «Механизм действия и эпитопы нейтрализующего антитела Clostridium difficile токсина B безлотоксумаба, выявленные с помощью рентгеновской кристаллографии». Журнал биологической химии . 289 (26): 18008–18021. doi : 10.1074/jbc.m114.560748 . PMC 4140266. PMID  24821719 . 
  6. ^ Lowy I, Molrine DC, Leav BA, Blair BM, Baxter R, Gerding DN и др. (январь 2010 г.). «Лечение моноклональными антителами против токсинов Clostridium difficile». N. Engl. J. Med . 362 (3): 197–205. doi : 10.1056/NEJMoa0907635 . PMID  20089970.
  7. ^ "Merck & Co., Inc., Medarex, Inc. и Massachusetts Biologic Laboratories подписали эксклюзивное лицензионное соглашение на исследовательскую комбинацию моноклональных антител для лечения инфекции Clostridium Difficile". Пресс-релиз . Merck Sharp & Dohme Corp. 21 апреля 2009 г.
  8. ^ «Основные исследования фазы 3 безлотоксумаба, экспериментального антитоксина компании Merck для предотвращения рецидива инфекции Clostridium Difficile, достигли первичной конечной точки» (пресс-релиз). 20 сентября 2015 г.
  9. ^ "9 июня 2016 г.: Объявление о встрече Консультативного комитета по антимикробным препаратам". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 9 июня 2016 г. Получено 20 октября 2024 г.
  10. ^ "Заявление Merck о заседании Консультативного комитета FDA по препарату Zinplava (bezlotoxumab), исследуемому средству для профилактики рецидива инфекции Clostridium difficile". Merck (пресс-релиз). 17 октября 2024 г. Получено 20 октября 2024 г.
  11. ^ "FDA Panel Favors New C. Diff. Biologic". 9 июня 2016 г.
  12. ^ "Информационный бюллетень для заседания Консультативного комитета по антимикробным препаратам (AMDAC) 9 июня 2016 года". Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA). 6 июня 2016 года.
  13. ^ https://web.archive.org/web/20191215083218/https://www.fda.gov/advisory-committees/antimicrobial-drugs-advisory-committee-formerly-known-anti-infective-drugs-advisory-committee /Материалы-совещания-противомикробных-противомикробных-консультационных-комитетов-ранее-известных-противоинфекционных-препаратов-2016 г.
  14. ^ "Drug Trials Snapshots: Zinplava". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 октября 2016 г. Получено 26 марта 2020 г.
  15. ^ "Пакет одобрения препарата: инъекция Zinplava (bezlotoxumab)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 октября 2016 г. Получено 26 марта 2020 г.
  16. ^ "FDA одобряет препарат Zinplava (bezlotoxumab) компании Merck для снижения рецидивов инфекции Clostridium difficile (CDI) у взрослых пациентов, получающих антибактериальную терапию для лечения CDI, которые подвержены высокому риску рецидива CDI". Merck (пресс-релиз). 17 октября 2024 г. Получено 20 октября 2024 г.