stringtranslate.com

Белок-каркас

Функция белков каркаса [1]

В биологии белки-скеффолды являются важнейшими регуляторами многих ключевых сигнальных путей . Хотя функции скаффолдов строго не определены, известно, что они взаимодействуют и/или связываются с несколькими членами сигнального пути, связывая их в комплексы . В таких путях они регулируют передачу сигнала и помогают локализовать компоненты пути (организованные в комплексы) в определенных областях клетки, таких как плазматическая мембрана , цитоплазма , ядро , аппарат Гольджи , эндосомы и митохондрии .

История

Первым обнаруженным сигнальным белком-скаффолдом был белок Ste5 из дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Было показано, что три отдельных домена Ste5 связываются с протеинкиназами Ste11, Ste7 и Fus3 , образуя мультикиназный комплекс. [2]

Функция

Белки каркаса действуют по крайней мере четырьмя способами: связывают сигнальные компоненты, локализуют эти компоненты в определенных областях клетки, регулируют передачу сигнала путем координации положительных и отрицательных сигналов обратной связи и изолируют правильные сигнальные белки от конкурирующих белков. [1]

Компоненты сигнализации привязки

Эта конкретная функция считается самой базовой функцией скаффолда. Скаффолды собирают сигнальные компоненты каскада в комплексы. Эта сборка может быть способна усиливать специфичность сигнализации, предотвращая ненужные взаимодействия между сигнальными белками, и повышать эффективность сигнализации, увеличивая близость и эффективную концентрацию компонентов в комплексе скаффолда. Типичным примером того, как скаффолды усиливают специфичность, является скаффолд, который связывает протеинкиназу и ее субстрат, тем самым обеспечивая специфическое фосфорилирование киназы. Кроме того, некоторые сигнальные белки требуют множественных взаимодействий для активации, и связывание скаффолда может быть способно преобразовывать эти взаимодействия в одно взаимодействие, которое приводит к множественным модификациям. [3] [4] Скаффолды также могут быть каталитическими, поскольку взаимодействие с сигнальными белками может приводить к аллостерическим изменениям этих сигнальных компонентов. [5] Такие изменения могут быть способны усиливать или подавлять активацию этих сигнальных белков. Примером является скаффолд Ste5 в пути митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ). Было высказано предположение, что Ste5 направляет сигнализацию спаривания через Fus3 MAPK, каталитически разблокируя эту конкретную киназу для активации ее MAPKK Ste7. [6]

Локализация сигнальных компонентов в клетке

Скаффолды локализуют сигнальную реакцию в определенной области клетки, процесс, который может быть важен для локального производства сигнальных промежуточных продуктов. Конкретным примером этого процесса является скаффолд, якорные белки А-киназы (AKAP), которые направляют циклическую АМФ-зависимую протеинкиназу ( PKA ) в различные сайты клетки. [7] Эта локализация способна локально регулировать PKA и приводит к локальному фосфорилированию PKA ее субстратов.

Координация положительных и отрицательных отзывов

Многие гипотезы о том, как скаффолды координируют положительную и отрицательную обратную связь, исходят из инженерных скаффолдов и математического моделирования. В каскадах сигнализации с тремя киназами скаффолды связывают все три киназы, усиливая специфичность киназы и ограничивая усиление сигнала, ограничивая фосфорилирование киназы только одной нисходящей целью. [3] [8] [9] Эти способности могут быть связаны со стабильностью взаимодействия между скаффолдом и киназами, базовой активностью фосфатазы в клетке, расположением скаффолда и уровнями экспрессии сигнальных компонентов. [3] [8]

Изоляция правильных сигнальных белков от инактивации

Сигнальные пути часто инактивируются ферментами, которые обращают состояние активации и/или вызывают деградацию сигнальных компонентов. Было предложено использовать каркасы для защиты активированных сигнальных молекул от инактивации и/или деградации. Математическое моделирование показало, что киназы в каскаде без каркасов имеют более высокую вероятность дефосфорилирования фосфатазами еще до того, как они смогут фосфорилировать нижестоящие мишени. [8] Кроме того, было показано, что каркасы изолируют киназы от субстрат- и АТФ-конкурентных ингибиторов. [10]

Краткое описание белка-скеффолда

белок Хантингтин

Белок Хантингтин локализуется совместно с белком репарации ATM в местах повреждения ДНК . [24] Хантингтин является белком-каркасом в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM. [24] У пациентов с болезнью Хантингтона с аберрантным белком Хантингтин наблюдается дефицит восстановления окислительного повреждения ДНК . Окислительное повреждение ДНК, по-видимому, лежит в основе патогенеза болезни Хантингтона . [25] Болезнь Хантингтона, вероятно, вызвана дисфункцией мутантного белка-каркаса Хантингтина в репарации ДНК, что приводит к увеличению окислительного повреждения ДНК в метаболически активных клетках. [24]

восстановление ДНК

SPIDR (белок-каркас, участвующий в репарации ДНК ) регулирует стабильность или сборку RAD51 и DMC1 на одноцепочечной ДНК. [26] RAD51 и DMC1 являются рекомбиназами , которые действуют во время мейоза млекопитающих , опосредуя обмен цепями во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации . [26]

Другое использование термина «скелетный белок»

В некоторых других случаях в биологии (не обязательно касающихся клеточной сигнализации) термин «каркасный белок» используется в более широком смысле, когда белок удерживает несколько объектов вместе для какой-либо цели.

В укладке хромосом
Хромосомный остов играет важную роль в удержании хроматина в компактной хромосоме . Хромосомный остов состоит из белков, включая конденсин , топоизомеразу IIα и член семейства кинезинов 4 (KIF4) [27] Белки, составляющие хромосомный остов, также называются белком остова.
В ферментативной реакции
Крупные многофункциональные ферменты, которые выполняют серию или цепочку реакций в общем пути, иногда называемые каркасными белками. [28] Например, пируватдегидрогеназа .
В формировании формы молекулы
Фермент или структурный белок, который удерживает несколько молекул вместе, чтобы удерживать их в правильном пространственном расположении, например, белки каркаса кластера железа и серы . [29] [30]
Структурные леса
В цитоскелете и внеклеточном матриксе молекулы обеспечивают механический каркас. Например, коллаген типа 4 [31]

Ссылки

  1. ^ abcd Shaw, Андрей С.; Filbert, Эрин Л. (январь 2009 г.). «Scaffold proteins and immunity-cell signaling». Nature Reviews Immunology . 9 (1): 47–56. doi :10.1038/nri2473. PMID  19104498. S2CID  13443447.
  2. ^ Чой, Кан-Йелл; Саттерберг, Бретт; Лайонс, Дэвид М.; Элион, Элейн А. (август 1994 г.). «Ste5 связывает несколько протеинкиназ в каскаде МАР-киназ, необходимых для спаривания у S. cerevisiae ». Cell . 78 (3): 499–512. doi :10.1016/0092-8674(94)90427-8. PMID  8062390. S2CID  20541545.
  3. ^ abc Левченко, Андре; Брук, Иегошуа; Стернберг, Пол В. (23 мая 2000 г.). «Мостовые белки могут бифазно влиять на уровни сигнализации митоген-активируемой протеинкиназы и снижать ее пороговые свойства». Труды Национальной академии наук . 97 (11): 5818–23. Bibcode : 2000PNAS...97.5818L. doi : 10.1073 /pnas.97.11.5818 . PMC 18517. PMID  10823939. 
  4. ^ Феррелл, Джеймс Э. (3 октября 2000 г.). «Что на самом деле делают белки-скеффолды?». Science Signaling . 2000 (52): pe1. doi :10.1126/stke.522000pe1. S2CID  219192522.
  5. ^ Burack, W Richard; Shaw, Андрей S (апрель 2000 г.). «Трансдукция сигнала: висение на подмостках». Current Opinion in Cell Biology . 12 (2): 211–6. doi :10.1016/S0955-0674(99)00078-2. PMID  10712921.
  6. ^ ab Good, Matthew; Tang, Grace; Singleton, Julie; Reményi, Attila; Lim, Wendell A. (март 2009 г.). «Ste5 Scaffold Directs Mating Signaling by Catalytically Unlocking the Fus3 MAP Kinase for Activation». Cell . 136 (6): 1085–97. doi :10.1016/j.cell.2009.01.049. PMC 2777755 . PMID  19303851. 
  7. ^ Вонг, Вэй; Скотт, Джон Д. (декабрь 2004 г.). «Сигнальные комплексы AKAP: фокальные точки в пространстве и времени». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 5 (12): 959–970. doi :10.1038/nrm1527. PMID  15573134. S2CID  15268680.
  8. ^ abc Locasale, Jason W.; Shaw, Andrew S.; Chakraborty, Arup K. (14 августа 2007 г.). «Scaffold proteins confer various regulator properties to protein kinase cascades». Труды Национальной академии наук . 104 (33): 13307–12. Bibcode : 2007PNAS..10413307L. doi : 10.1073 /pnas.0706311104 . PMC 1948937. PMID  17686969. S2CID  8907943. 
  9. ^ Uhlik, Mark T; Abell, Amy N; Cuevas, Bruce D; Nakamura, Kazuhiro; Johnson, Gary L (1 декабря 2004 г.). «Схемы электропроводки регуляции MAPK с помощью MEKK1, 2 и 3». Биохимия и клеточная биология . 82 (6): 658–663. doi :10.1139/o04-114. PMID  15674433.
  10. ^ Гринвальд, Эрик К.; Редден, Джон М.; Додж-Кафка, Кимберли Л.; Сосерман, Джеффри Дж. (24 января 2014 г.). «Переключение состояния каркаса усиливает, ускоряет и изолирует сигнализацию протеинкиназы C». Журнал биологической химии . 289 (4): 2353–60. doi : 10.1074 /jbc.M113.497941 . PMC 3900978. PMID  24302730. 
  11. ^ Клаперон, А.; Терриен, М. (май 2007 г.). «KSR и CNK: два каркаса, регулирующие активацию RAF, опосредованную RAS». Онкоген . 26 (22): 3143–58. doi : 10.1038/sj.onc.1210408 . PMID  17496912. S2CID  31061333.
  12. ^ Мюллер, Юрген; Ори, Стефан; Коупленд, Терри; Пивника-Вормс, Хелен; Моррисон, Дебора К. (ноябрь 2001 г.). «C-TAK1 регулирует сигнализацию Ras путем фосфорилирования каркаса MAPK, KSR1». Molecular Cell . 8 (5): 983–993. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00383-5 . PMID  11741534.
  13. ^ ab Huang, Guo N.; Huso, David L.; Bouyain, Samuel; Tu, Jianchen; McCorkell, Kelly A.; May, Michael J.; Zhu, Yuwen; Lutz, Michael; Collins, Samuel; Dehoff, Marlin; Kang, Shin; Whartenby, Katharine; Powell, Jonathan; Leahy, Daniel; Worley, Paul F. (25 января 2008 г.). "NFAT Binding and Regulation of T Cell Activation by the Cytoplasmic Scaffolding Homer Proteins". Science . 319 (5862): 476–481. Bibcode :2008Sci...319..476H. doi :10.1126/science.1151227. PMC 3602998 . PMID  18218901. 
  14. ^ Сяо, Бо; Чэн Ту, Цзянь; Уорли, Пол Ф. (июнь 2000 г.). «Гомер: связь между нейронной активностью и функцией рецептора глутамата». Current Opinion in Neurobiology . 10 (3): 370–4. doi :10.1016/S0959-4388(00)00087-8. PMID  10851183. S2CID  8699597.
  15. ^ Цзян, Чжэнфань; Джонсон, Х. Ян; Ни, Хуэйцин; Цинь, Цзиньчжун; Берд, Тимоти А.; Ли, Сяося (28 марта 2003 г.). «Pellino 1 необходим для опосредованной интерлейкином-1 (IL-1) сигнализации посредством его взаимодействия с комплексом IL-1 Receptor-associated Kinase 4 (IRAK4)-IRAK-Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 6 (TRAF6)». Журнал биологической химии . 278 (13): 10952–6. doi : 10.1074/jbc.M212112200 . PMID  12496252. S2CID  10165785.
  16. ^ Ю, Кан-Ёль; Квон, Хён-Джу; Норман, Дэвид AM; Виг, Ева; Гёбль, Марк Г.; Харрингтон, Морин А. (15 октября 2002 г.). «На переднем крае: мышиный пеллино-2 модулирует сигнализацию ИЛ-1 и липополисахарида». Журнал иммунологии . 169 (8): 4075–8. doi : 10.4049/jimmunol.169.8.4075 . PMID  12370331. S2CID  25317655.
  17. ^ Петрилли, Вирджиния; Достерт, Кэтрин; Мурув, Даниэль А.; Чопп, Юрг (декабрь 2007 г.). «Инфламмасома: комплекс, чувствительный к опасности и запускающий врожденный иммунитет». Current Opinion in Immunology . 19 (6): 615–622. doi :10.1016/j.coi.2007.09.002. PMID  17977705.
  18. ^ Xavier, Ramnik; Rabizadeh, Shahrooz; Ishiguro, Kazuhiro; Andre, Niko; Ortiz, J. Bernabe; Wachtel, Heather; Morris, David G.; Lopez-Ilasaca, Marco; Shaw, Albert C.; Swat, Wojciech; Seed, Brian (19 июля 2004 г.). "Комплексы больших дисков (Dlg1) при активации лимфоцитов". Journal of Cell Biology . 166 (2): 173–8. doi :10.1083/jcb.200309044. PMC 2172307 . PMID  15263016. 
  19. ^ Ханада, Тосихико; Лин, Лунхуэй; Чанди, К. Джордж; О, С. Стивен; Чишти, Атар Х. (24 октября 1997 г.). «Человеческий гомолог супрессора крупных опухолей Drosophila Discs связывается с тирозинкиназой p56 lck и калиевым каналом Shaker Type Kv1.3 в Т-лимфоцитах». Журнал биологической химии . 272 ​​(43): 26899–904. doi : 10.1074/jbc.272.43.26899 . PMID  9341123. S2CID  23446334.
  20. ^ Раунд, Джун Л.; Хамфрис, Лиза А.; Томассян, Тамар; Миттельштадт, Пол; Чжан, Мин; Мичели, М. Кэрри (февраль 2007 г.). «Белок каркаса Dlgh1 координирует альтернативную активацию киназы p38, направляя сигналы рецепторов Т-клеток к факторам транскрипции NFAT, но не NF-κB». Nature Immunology . 8 (2): 154–161. doi :10.1038/ni1422. PMID  17187070. S2CID  11906543.
  21. ^ Round, June L.; Thomassian, Tamar; Zhang, Min; Patel, Viresh; Schoenberger, Stephen P.; Miceli, M. Carrie (7 февраля 2005 г.). «Dlgh1 координирует полимеризацию актина, агрегацию синаптических рецепторов Т-клеток и липидных плотов, а также эффекторную функцию в Т-клетках». Journal of Experimental Medicine . 201 (3): 419–430. doi :10.1084/jem.20041428. PMC 2213022 . PMID  15699074. 
  22. ^ Bloom, Ona; Unternaehrer, Julia J.; Jiang, Aimin; Shin, Jeong-Sook; Delamarre, Lélia; Allen, Patrick; Mellman, Ira (21 апреля 2008 г.). «Спинофилин участвует в передаче информации в иммунологических синапсах». Journal of Cell Biology . 181 (2): 203–211. doi : 10.1083/jcb.200711149 . PMC 2315669 . PMID  18411312. S2CID  1717736. 
  23. ^ Meskauskiene, Rasa; Nater, Mena; Goslings, David; Kessler, Felix; Camp, Roel op den; Apel, Klaus (23 октября 2001 г.). "FLU: отрицательный регулятор биосинтеза хлорофилла у Arabidopsis thaliana". Труды Национальной академии наук . 98 (22): 12826–31. Bibcode : 2001PNAS...9812826M. doi : 10.1073 /pnas.221252798 . PMC 60138. PMID  11606728. 
  24. ^ abc Maiuri, Tamara; Mocle, Andrew J.; Hung, Claudia L.; Xia, Jianrun; van Roon-Mom, Willeke MC; Truant, Ray (25 декабря 2016 г.). «Huntingtin is a scaffolding protein in the ATM oxidative DNA damage response complex». Human Molecular Genetics . 26 (2): 395–406. doi : 10.1093/hmg/ddw395 . PMID  28017939.
  25. ^ Ayala-Peña, Sylvette (сентябрь 2013 г.). «Роль окислительного повреждения ДНК в митохондриальной дисфункции и патогенезе болезни Хантингтона». Free Radical Biology and Medicine . 62 : 102–110. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.017. PMC 3722255. PMID  23602907 . 
  26. ^ ab Huang T, Wu X, Wang S, Bao Z, Wan Y, Wang Z, Li M, Yu X, Lv Y, Liu Z, Chen X, Chan WY, Gao F, Lu G, Chen ZJ, Liu H (май 2023 г.). "SPIDR требуется для гомологичной рекомбинации во время мейоза млекопитающих". Nucleic Acids Res . 51 (8): 3855–68. doi :10.1093/nar/gkad154. PMC 10164582. PMID  36938872 . 
  27. ^ Poonperm, Rawin; Takata, Hideaki; Hamano, Tohru; Matsuda, Atsushi; Uchiyama, Susumu; Hiraoka, Yasushi; Fukui, Kiichi (1 июля 2015 г.). "Chromosome Scaffold is a Double-Stranded Assembly of Scaffold Proteins". Scientific Reports . 5 (1): 11916. Bibcode :2015NatSR...511916P. doi :10.1038/srep11916. PMC 4487240 . PMID  26132639. 
  28. ^ молекулярная клеточная биология Лодиша [ необходима полная цитата ]
  29. ^ Айала-Кастро, Карла; Сайни, Авниш; Оуттен, Ф. Уэйн (2008). «Пути сборки кластеров Fe-S у бактерий». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 72 (1): 110–125. doi :10.1128/MMBR.00034-07. PMC 2268281. PMID  18322036 . 
  30. ^ Адровер, Микель; Хоус, Барри Д.; Ианнуцци, Клара; Смулевич, Джульетта; Пасторе, Аннализа (1 июня 2015 г.). «Анатомия белка каркаса железо-серного кластера: понимание детерминант стабильности кластера [2Fe–2S] на IscU». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1853 (6): 1448–56. doi : 10.1016/j.bbamcr.2014.10.023 . hdl : 2158/944532 . PMID  25447544.
  31. ^ Молекулярная клеточная биология Лодиша и др., издание 5 [ нужна страница ]