В биологии каркасные белки являются важнейшими регуляторами многих ключевых сигнальных путей . Хотя функции каркасов строго не определены, известно, что они взаимодействуют и/или связываются с несколькими участниками сигнального пути, связывая их в комплексы . В таких путях они регулируют трансдукцию сигнала и помогают локализовать компоненты пути (организованные в комплексы) в определенных областях клетки, таких как плазматическая мембрана , цитоплазма , ядро , аппарат Гольджи , эндосомы и митохондрии .
История
Первым обнаруженным сигнальным каркасным белком был белок Ste5 из дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Было показано, что три различных домена Ste5 связываются с протеинкиназами Ste11, Ste7 и Fus3 , образуя мультикиназный комплекс. [2]
Функция
Каркасные белки действуют по крайней мере четырьмя способами: связывают сигнальные компоненты, локализуют эти компоненты в определенных областях клетки, регулируют трансдукцию сигнала путем координации сигналов положительной и отрицательной обратной связи и изолируют правильные сигнальные белки от конкурирующих белков. [1]
Привязка сигнальных компонентов
Эта конкретная функция считается самой основной функцией строительных лесов. Скаффолды собирают сигнальные компоненты каскада в комплексы. Эта сборка может повышать специфичность передачи сигналов за счет предотвращения ненужных взаимодействий между сигнальными белками и повышать эффективность передачи сигналов за счет увеличения близости и эффективной концентрации компонентов в каркасном комплексе. Типичным примером того, как каркасы повышают специфичность, является каркас, который связывает протеинкиназу и ее субстрат, тем самым обеспечивая специфическое фосфорилирование киназы. Кроме того, некоторые сигнальные белки требуют множественных взаимодействий для активации, и привязка каркаса может конвертировать эти взаимодействия в одно взаимодействие, которое приводит к множественным модификациям. [3] [4] Каркасы также могут быть каталитическими, поскольку взаимодействие с сигнальными белками может приводить к аллостерическим изменениям этих сигнальных компонентов. [5] Такие изменения могут усиливать или ингибировать активацию этих сигнальных белков. Примером является каркас Ste5 в пути митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ). Было предложено, чтобы Ste5 направлял передачу сигналов спаривания через Fus3 MAPK путем каталитического разблокирования этой конкретной киназы для активации ее MAPKK Ste7. [6]
Локализация сигнальных компонентов в клетке
Каркасы локализуют сигнальную реакцию в определенной области клетки, и этот процесс может быть важен для локальной продукции сигнальных промежуточных продуктов. Конкретным примером этого процесса является каркас, якорные белки А-киназы (AKAP), которые нацеливают циклическую AMP-зависимую протеинкиназу ( PKA ) на различные участки клетки. [7] Эта локализация способна локально регулировать PKA и приводит к локальному фосфорилированию PKA ее субстратов.
Координация положительных и отрицательных отзывов
Многие гипотезы о том, как каркасы координируют положительную и отрицательную обратную связь, основаны на инженерных каркасах и математическом моделировании. В трехкиназных сигнальных каскадах каркасы связывают все три киназы, повышая специфичность киназы и ограничивая амплификацию сигнала за счет ограничения фосфорилирования киназы только одной нижестоящей мишенью. [3] [8] [9] Эти способности могут быть связаны со стабильностью взаимодействия между каркасом и киназами, базальной активностью фосфатазы в клетке, расположением каркаса и уровнями экспрессии сигнальных компонентов. [3] [8]
Защита правильных сигнальных белков от инактивации
Сигнальные пути часто инактивируются ферментами, которые обращают состояние активации и/или вызывают деградацию сигнальных компонентов. Были предложены каркасы для защиты активированных сигнальных молекул от инактивации и/или деградации. Математическое моделирование показало, что киназы в каскаде без каркасов имеют более высокую вероятность дефосфорилирования фосфатазами еще до того, как они смогут фосфорилировать нижестоящие мишени. [8] Кроме того, было показано, что каркасы изолируют киназы от субстрат- и АТФ-конкурентных ингибиторов. [10]
Краткое описание каркасного белка
Белок хантингтин
Белок хантингтин локализуется совместно с белком репарации АТМ в местах повреждения ДНК . [24] Хантингтин является каркасным белком в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК АТМ. [24] Пациенты с болезнью Хантингтона с аберрантным белком хантингтина не способны восстанавливать окислительные повреждения ДНК . Окислительное повреждение ДНК, по-видимому, лежит в основе патогенеза болезни Хантингтона . [25] Болезнь Хантингтона, вероятно, вызвана дисфункцией мутантного каркасного белка хантингтина в репарации ДНК, что приводит к увеличению окислительного повреждения ДНК в метаболически активных клетках. [24]
В некоторых других случаях в биологии (не обязательно в отношении передачи сигналов в клетках) термин «каркасный белок» используется в более широком смысле, когда белок удерживает вместе несколько вещей для каких-либо целей.
При сворачивании хромосом
Хромосомный каркас играет важную роль в удержании хроматина в компактной хромосоме . Хромосомный каркас состоит из белков, включая конденсин , топоизомеразу IIα и члена семейства 4 кинезинов (KIF4) [27]. Белки, составляющие каркас хромосомы, также называются каркасным белком.
В ферментативной реакции
Крупные многофункциональные ферменты, выполняющие серию или цепочку реакций по общему пути, иногда называемые каркасными белками. [28], такие как пируватдегидрогеназа.
В формировании формы молекулы
Фермент или структурный белок, который удерживает вместе несколько молекул, удерживая их в правильном пространственном расположении, например, каркасные белки кластера железа и серы. [29] [30]
^ abcd Шоу, Андрей С.; Филберт, Эрин Л. (январь 2009 г.). «Каркасные белки и передача сигналов иммунных клеток». Обзоры природы Иммунология . 9 (1): 47–56. дои : 10.1038/nri2473. PMID 19104498. S2CID 13443447.
^ Чой, Кан-Йелл; Саттерберг, Бретт; Лайонс, Дэвид М.; Элион, Элейн А. (август 1994 г.). «Ste5 связывает несколько протеинкиназ в каскаде MAP-киназ, необходимых для спаривания у S. cerevisiae ». Клетка . 78 (3): 499–512. дои : 10.1016/0092-8674(94)90427-8. PMID 8062390. S2CID 20541545.
^ abc Левченко, Андре; Брук, Иеошуа; Штернберг, Пол В. (23 мая 2000 г.). «Каркасные белки могут двухфазно влиять на уровни передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы и снижать ее пороговые свойства». Труды Национальной академии наук . 97 (11): 5818–5823. Бибкод : 2000PNAS...97.5818L. дои : 10.1073/pnas.97.11.5818 . ЧВК 18517 . ПМИД 10823939.
↑ Феррелл, Джеймс Э. (3 октября 2000 г.). «Что на самом деле делают каркасные белки?». Научная сигнализация . 2000 (52): пе1. doi :10.1126/stke.522000pe1. S2CID 219192522.
^ Бурак, В. Ричард; Шоу, Андрей С. (апрель 2000 г.). «Передача сигнала: висение на помосте». Современное мнение в области клеточной биологии . 12 (2): 211–216. дои : 10.1016/S0955-0674(99)00078-2. ПМИД 10712921.
^ ab Хорошо, Мэтью; Тан, Грейс; Синглтон, Джули; Ремени, Аттила; Лим, Венделл А. (март 2009 г.). «Скаффолд Ste5 направляет передачу сигналов спаривания путем каталитического разблокирования киназы Fus3 MAP для активации». Клетка . 136 (6): 1085–1097. дои : 10.1016/j.cell.2009.01.049. ПМЦ 2777755 . ПМИД 19303851.
^ Вонг, Вэй; Скотт, Джон Д. (декабрь 2004 г.). «Комплексы сигнализации АКАП: фокусы в пространстве и времени». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 5 (12): 959–970. дои : 10.1038/nrm1527. PMID 15573134. S2CID 15268680.
^ abc Locasale, Джейсон В.; Шоу, Андрей С.; Чакраборти, Аруп К. (14 августа 2007 г.). «Белки каркаса придают разнообразные регуляторные свойства протеинкиназным каскадам». Труды Национальной академии наук . 104 (33): 13307–13312. Бибкод : 2007PNAS..10413307L. дои : 10.1073/pnas.0706311104 . ЧВК 1948937 . PMID 17686969. S2CID 8907943.
^ Улик, Марк Т; Абелл, Эми Н; Куэвас, Брюс Д.; Накамура, Кадзухиро; Джонсон, Гэри Л. (1 декабря 2004 г.). «Схемы подключения регулирования МАПК по МЕКК1, 2 и 3». Биохимия и клеточная биология . 82 (6): 658–663. дои : 10.1139/o04-114. ПМИД 15674433.
^ Гринвальд, Эрик С.; Редден, Джон М.; Додж-Кафка, Кимберли Л.; Сосерман, Джеффри Дж. (24 января 2014 г.). «Переключение состояний каркаса усиливает, ускоряет и изолирует передачу сигналов протеинкиназы C». Журнал биологической химии . 289 (4): 2353–2360. дои : 10.1074/jbc.M113.497941 . ПМЦ 3900978 . ПМИД 24302730.
^ Клаперон, А.; Терриен, М. (май 2007 г.). «KSR и CNK: два каркаса, регулирующие активацию RAF, опосредованную RAS». Онкоген . 26 (22): 3143–3158. дои : 10.1038/sj.onc.1210408 . PMID 17496912. S2CID 31061333.
^ Аб Хуан, Го Н.; Хусо, Дэвид Л.; Буян, Самуэль; Ту, Цзяньчэнь; МакКоркелл, Келли А.; Мэй, Майкл Дж.; Чжу, Ювэнь; Лутц, Майкл; Коллинз, Сэмюэл; Дехофф, Марлин; Канг, Шин; Уортенби, Кэтрин; Пауэлл, Джонатан; Лихи, Дэниел; Уорли, Пол Ф. (25 января 2008 г.). «Связывание NFAT и регуляция активации Т-клеток цитоплазматическими каркасными белками Гомера». Наука . 319 (5862): 476–481. Бибкод : 2008Sci...319..476H. дои : 10.1126/science.1151227. ПМК 3602998 . ПМИД 18218901.
^ Сяо, Бо; Ченг Ту, Цзянь; Уорли, Пол Ф. (июнь 2000 г.). «Гомер: связь между нейронной активностью и функцией рецепторов глутамата». Современное мнение в нейробиологии . 10 (3): 370–374. дои : 10.1016/S0959-4388(00)00087-8. PMID 10851183. S2CID 8699597.
^ Цзян, Чжэнфан; Джонсон, Х. Ян; Не, Хуэйцин; Цинь, Цзиньчжун; Берд, Тимоти А.; Ли, Сяося (28 марта 2003 г.). «Пеллино 1 необходим для передачи сигналов, опосредованной интерлейкином-1 (IL-1), посредством его взаимодействия с комплексом киназы 4, ассоциированной с рецептором IL-1 (IRAK4)-IRAK-фактора 6, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6)». Журнал биологической химии . 278 (13): 10952–10956. дои : 10.1074/jbc.M212112200 . PMID 12496252. S2CID 10165785.
^ Ю, Кан Ёль; Квон, Хён Джу; Норман, Дэвид AM; Виг, Ева; Гебл, Марк Г.; Харрингтон, Морин А. (15 октября 2002 г.). «Авангард: мышиный пеллино-2 модулирует передачу сигналов IL-1 и липополисахаридов». Журнал иммунологии . 169 (8): 4075–4078. дои : 10.4049/jimmunol.169.8.4075 . PMID 12370331. S2CID 25317655.
^ Петрилли, Вирджиния; Достерт, Кэтрин; Муруве, Дэниел А; Чопп, Юрг (декабрь 2007 г.). «Инфламмасома: комплекс обнаружения опасности, запускающий врожденный иммунитет». Современное мнение в иммунологии . 19 (6): 615–622. дои : 10.1016/j.coi.2007.09.002. ПМИД 17977705.
^ Ксавье, Рамник; Рабизаде, Шахруз; Исигуро, Казухиро; Андре, Нико; Ортис, Дж. Бернабе; Вахтель, Хизер; Моррис, Дэвид Г.; Лопес-Иласака, Марко; Шоу, Альберт С.; Сват, Войцех; Сид, Брайан (19 июля 2004 г.). «Комплексы больших дисков (Dlg1) при активации лимфоцитов». Журнал клеточной биологии . 166 (2): 173–178. дои : 10.1083/jcb.200309044. ПМК 2172307 . ПМИД 15263016.
^ Ханада, Тошихико; Линь, Лунхуэй; Чанди, К. Джордж; О, С. Стивен; Чишти, Атар Х. (24 октября 1997 г.). «Человеческий гомолог большого супрессора опухоли дисков дрозофилы связывается с тирозинкиназой p56 lck и калиевым каналом шейкерного типа Kv1.3 в Т-лимфоцитах». Журнал биологической химии . 272 (43): 26899–26904. дои : 10.1074/jbc.272.43.26899 . PMID 9341123. S2CID 23446334.
^ Раунд, Джун Л.; Хамфрис, Лиза А.; Томасян, Тамар; Миттельштадт, Пол; Чжан, Мин; Мичели, М. Кэрри (февраль 2007 г.). «Каркасный белок Dlgh1 координирует активацию альтернативной киназы p38, направляя сигналы рецептора Т-клеток на NFAT, но не на факторы транскрипции NF-κB». Природная иммунология . 8 (2): 154–161. дои : 10.1038/ni1422. PMID 17187070. S2CID 11906543.
^ Раунд, Джун Л.; Томасян, Тамар; Чжан, Мин; Патель, Виреш; Шенбергер, Стивен П.; Мичели, М. Кэрри (7 февраля 2005 г.). «Dlgh1 координирует полимеризацию актина, синаптические рецепторы Т-клеток и агрегацию липидных рафтов, а также эффекторную функцию в Т-клетках». Журнал экспериментальной медицины . 201 (3): 419–430. дои : 10.1084/jem.20041428. ПМК 2213022 . ПМИД 15699074.
^ Блум, Она; Унтернарер, Джулия Дж.; Цзян, Айминь; Шин, Чон Сук; Деламар, Лелия; Аллен, Патрик; Меллман, Ира (21 апреля 2008 г.). «Спинофилин участвует в передаче информации в иммунологических синапсах». Журнал клеточной биологии . 181 (2): 203–211. дои : 10.1083/jcb.200711149 . ПМК 2315669 . PMID 18411312. S2CID 1717736.
^ Мескаускене, Раса; Натер, Мена; Гослингс, Дэвид; Кесслер, Феликс; Лагерь, Роэл оп ден; Апель, Клаус (23 октября 2001 г.). «ГРИПП: отрицательный регулятор биосинтеза хлорофилла у Arabidopsis thaliana». Труды Национальной академии наук . 98 (22): 12826–12831. Бибкод : 2001PNAS...9812826M. дои : 10.1073/pnas.221252798 . ПМК 60138 . ПМИД 11606728.
^ abc Майури, Тамара; Мокль, Эндрю Дж.; Хунг, Клаудия Л.; Ся, Цзяньрун; ван Роон-Мом, Виллеке MC; Труант, Рэй (25 декабря 2016 г.). «Хантингтин является каркасным белком в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК АТМ». Молекулярная генетика человека . 26 (2): 395–406. дои : 10.1093/hmg/ddw395 . ПМИД 28017939.
^ Аяла-Пенья, Сильветт (сентябрь 2013 г.). «Роль окислительного повреждения ДНК в митохондриальной дисфункции и патогенезе болезни Хантингтона». Свободнорадикальная биология и медицина . 62 : 102–110. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.017. ПМЦ 3722255 . ПМИД 23602907.
^ ab Хуан Т, Ву X, Ван С, Бао Z, Ван Y, Ван Z, Ли М, Ю X, Lv Y, Лю Z, Чен X, Чан WY, Гао F, Лу G, Чен ZJ, Лю Х. SPIDR необходим для гомологичной рекомбинации во время мейоза млекопитающих. Нуклеиновые кислоты Рез. 8 мая 2023 г.;51(8):3855-3868. doi: 10.1093/nar/gkad154. PMID: 36938872; PMCID: PMC10164582
^ Пунперм, Равин; Таката, Хидеаки; Хамано, Тору; Мацуда, Ацуши; Утияма, Сусуму; Хираока, Ясуши; Фукуи, Киичи (1 июля 2015 г.). «Хромосомный каркас представляет собой двухцепочечную сборку каркасных белков». Научные отчеты . 5 (1): 11916. Бибкод : 2015НацСР...511916П. дои : 10.1038/srep11916. ПМЦ 4487240 . ПМИД 26132639.
