stringtranslate.com

β-гидроксимасляная кислота

β-Гидроксимасляная кислота , также известная как 3-гидроксимасляная кислота или BHB , представляет собой органическое соединение и бета-гидроксикислоту с химической формулой CH 3 CH(OH)CH 2 CO 2 H; его сопряженное основание — β-гидроксибутират , также известный как 3-гидроксибутират . β-гидроксимасляная кислота представляет собой хиральное соединение с двумя энантиомерами : D -β-гидроксимасляной кислотой и L -β-гидроксимасляной кислотой. Его окисленные и полимерные производные широко распространены в природе. У людей D -β-гидроксимасляная кислота является одним из двух первичных эндогенных агонистов рецептора 2 гидроксикарбоновой кислоты (HCA 2 ), G i/o- сопряженного рецептора, связанного с G-белком (GPCR). [1] [2]

Биосинтез

У человека D -β-гидроксибутират может синтезироваться в печени посредством метаболизма жирных кислот (например, бутирата ), β-гидрокси- β-метилбутирата и кетогенных аминокислот посредством серии реакций, которые метаболизируют эти соединения в ацетоацетат , который Это первое кетоновое тело , которое вырабатывается натощак . Биосинтез D -β-гидроксибутирата из ацетоацетата катализируется ферментом β -гидроксибутиратдегидрогеназой .

Бутират также может метаболизироваться в D -β-гидроксибутират по второму метаболическому пути , который не включает ацетоацетат в качестве промежуточного продукта метаболизма. Этот метаболический путь выглядит следующим образом: [3]

бутират → бутирил-КоА → кротонил-КоА → β-гидроксибутирил-КоА → поли-β-гидроксибутират → D -β- ( D -β-гидроксибутирилокси ) -бутират → D -β-гидроксибутират

Последняя реакция этого метаболического пути, которая включает превращение D -β- ( D -β-гидроксибутирилокси ) -бутират в D -β-гидроксибутират , катализируется ферментом гидроксибутират-димергидролазой . [3]

Концентрация β-гидроксибутирата в плазме крови человека, как и других кетоновых тел , увеличивается за счет кетоза . [4] Естественно, такой повышенный уровень β-гидроксибутирата является ожидаемым, поскольку β-гидроксибутират образуется из ацетоацетата. Соединение может использоваться в качестве источника энергии для мозга и скелетных мышц при низком уровне глюкозы в крови . [5] [6] [7] [8] Пациентам с диабетом можно проверить уровень кетонов в моче или крови, чтобы выявить диабетический кетоацидоз . При алкогольном кетоацидозе это кетоновое тело вырабатывается в наибольшей концентрации. Кетогенез возникает, если оксалоацетат в клетках печени истощается - обстоятельство, вызванное снижением потребления углеводов (из-за диеты или голодания); длительное, чрезмерное употребление алкоголя; и/или дефицит инсулина. Поскольку оксалоацетат имеет решающее значение для входа ацетил-КоА в цикл ТСА, быстрое производство ацетил-КоА в результате окисления жирных кислот в отсутствие достаточного количества оксалоацетата подавляет снижение мощности цикла ТСА, и возникающий в результате избыток ацетил-КоА переориентирован на выработку кетоновых тел. [ нужна цитата ]


Биологическая активность

D -β-Гидроксимасляная кислота, наряду с масляной кислотой , являются двумя первичными эндогенными агонистами рецептора 2 гидроксикарбоновой кислоты (HCA 2 ), G i/o -связанного GPCR . [1] [2] [12]

β-гидроксимасляная кислота способна проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему . [13] Уровни β-гидроксимасляной кислоты увеличиваются в печени , сердце , мышцах , мозге и других тканях при физических нагрузках , ограничении калорий , голодании и кетогенной диете . [13] Было обнаружено, что это соединение действует как ингибитор деацетилазы гистонов (HDAC) . [13] Было обнаружено, что благодаря ингибированию изоферментов HDAC класса I HDAC2 и HDAC3 β-гидроксимасляная кислота увеличивает уровни нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и передачу сигналов TrkB в гиппокампе . [13] Более того, исследование на грызунах показало, что длительные физические нагрузки повышают концентрацию β-гидроксибутирата в плазме, что индуцирует промоторы гена BDNF в гиппокампе. [13] Эти результаты могут иметь клиническое значение при лечении депрессии , тревоги и когнитивных нарушений . [13]

У пациентов с эпилепсией , находящихся на кетогенной диете, уровень β-гидроксибутирата в крови лучше всего коррелирует со степенью контроля приступов . Порог оптимального противосудорожного эффекта составляет примерно 4 ммоль/л. [14]

Лабораторная и промышленная химия

β-гидроксимасляная кислота является предшественником полиэфиров, которые являются биоразлагаемыми пластиками . Этот полимер, поли(3-гидроксибутират) , также естественным образом вырабатывается бактериями Alcaligenes eutropus . [15]

β-Гидроксибутират можно извлечь из поли(3-гидроксибутирата) кислотным гидролизом . [16]

Концентрацию β-гидроксибутиратдегидрогеназы в плазме крови измеряют с помощью теста, в котором используется β-гидроксибутиратдегидрогеназа с НАД + в качестве электроноакцепторного кофактора. Превращение β-гидроксибутирата в ацетоацетат, катализируемое этим ферментом, восстанавливает НАД + до НАДН , вызывая электрические изменения; величину этого изменения можно затем использовать для экстраполяции количества β-гидроксибутирата в образце.

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Эта реакция катализируется неизвестным ферментом тиоэстеразой . [9] [10]

Рекомендации

  1. ^ ab Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (июнь 2011 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXII: Номенклатура и классификация рецепторов гидроксикарбоновых кислот (GPR81, GPR109A и GPR109B)». Фармакологические обзоры . 63 (2): 269–290. дои : 10.1124/пр.110.003301 . ПМИД  21454438.
  2. ^ ab Офферманнс С., Коллетти С.Л., Эйзерман А.П., Ловенберг Т.В., Семпл Г., Уайз А., Уотерс М.Г. «Рецепторы гидроксикарбоновой кислоты». Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 13 июля 2018 г.
  3. ^ ab «Метаболизм бутаноата — эталонный путь». Киотская энциклопедия генов и геномов . Лаборатории Канеиса. 1 ноября 2017 года . Проверено 1 февраля 2018 г.
  4. ↑ Перелас А., Старос Э.Б. (30 октября 2015 г.). «Бета-гидроксибутират». Медскейп . ООО «ВебМД» . Проверено 8 февраля 2017 г.
  5. ^ Оуэн О.Э., Морган А.П., Кемп Х.Г., Салливан Дж.М., Эррера М.Г., Кэхилл Г.Ф. (октябрь 1967 г.). «Мозговой метаболизм при голодании». Журнал клинических исследований . 46 (10): 1589–1595. дои : 10.1172/JCI105650. ПМК 292907 . ПМИД  6061736. 
  6. ^ Эванс Э, Уолхин Дж.П., Хенгист А., Беттс Дж.А., Дирлав DJ, Гонсалес Дж.Т. (январь 2023 г.). «Прием внутрь кетоновых моноэфиров увеличивает концентрацию эритропоэтина в сыворотке крови после тренировки у здоровых мужчин». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 324 (1): E56–E61. дои : 10.1152/ajpendo.00264.2022. ПМЦ 9870573 . ПМИД  36449571. 
  7. ^ Кэхилл Г.Ф. (1 августа 2006 г.). «Топливный обмен при голодании». Ежегодный обзор питания . 26 (1): 1–22. doi :10.1146/annurev.nutr.26.061505.111258. ПМИД  16848698.
  8. ^ Миккельсен К.Х., Зайферт Т., Сечер Н.Х., Грёндал Т., ван Холл Г. (февраль 2015 г.). «Системное, церебральное и скелетно-мышечное кетоновое тело и энергетический метаболизм во время острой гипер-D-β-гидроксибутиратемии у здоровых мужчин после абсорбции». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 100 (2): 636–643. дои : 10.1210/jc.2014-2608 . ПМИД  25415176.
  9. ^ "Реакция KEGG: R10759" . Киотская энциклопедия генов и геномов . Лаборатории Канеиса . Проверено 24 июня 2016 г.
  10. ^ Mock DM, Страттон С.Л., Хорват Т.Д., Богусевич А., Мэтьюз Н.И., Хенрих К.Л., Доусон А.М., Спенсер Х.Дж., Оуэн С.Н., Бойсен Г., Моран Дж.Х. (ноябрь 2011 г.). «Выведение 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-гидроксиизовалерилкарнитина с мочой увеличивается в ответ на введение лейцина у людей с незначительным дефицитом биотина». основной источник. Журнал питания . 141 (11): 1925–1930. дои : 10.3945/jn.111.146126. ПМК 3192457 . PMID  21918059. Метаболические нарушения превращают метилкротонил-КоА в 3-гидроксиизовалерил-КоА в реакции, катализируемой еноил-КоА-гидратазой (22, 23). Накопление 3-гидроксиизовалерил-КоА может ингибировать клеточное дыхание либо напрямую, либо путем воздействия на соотношение ацил-КоА:свободный КоА, если не происходит дальнейшего метаболизма и детоксикации 3-гидроксиизовалерил-КоА (22). Перенос карнитина с помощью 4 карнитин-ацил-КоА-трансфераз, распределенных в субклеточных компартментах, вероятно, служит важным резервуаром для ацильных фрагментов (39–41). 3-Гидроксиизовалерил-КоА, вероятно, детоксифицируется карнитинацетилтрансферазой с образованием 3HIA-карнитина, который транспортируется через внутреннюю митохондриальную мембрану (и, следовательно, эффективно выходит из митохондрий) посредством карнитин-ацилкарнитинтранслоказы (39). Считается, что 3HIA-карнитин либо напрямую деацилируется гидролазой до 3HIA, либо подвергается второму обмену КоА с образованием 3-гидроксиизовалерил-КоА с последующим высвобождением 3HIA и свободного КоА тиоэстеразой. 
  11. ^ ab «Распад валина, лейцина и изолейцина - эталонный путь». Киотская энциклопедия генов и геномов . Лаборатории Канеиса. 27 января 2016 года . Проверено 1 февраля 2018 г.
  12. ^ ab «β-D-гидроксимасляная кислота: биологическая активность». Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 5 февраля 2018 г.
  13. ^ abcdef Слейман С.Ф., Генри Дж., Аль-Хаддад Р., Эль Хайек Л., Абу Хайдар Э., Стрингер Т. и др. (июнь 2016 г.). «Упражнения способствуют экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) посредством действия β-гидроксибутирата кетоновых тел». электронная жизнь . 5 . doi : 10.7554/eLife.15092 . ПМЦ 4915811 . ПМИД  27253067. 
  14. ^ Гилберт Д.Л., Пызик П.Л., Фриман Дж.М. (декабрь 2000 г.). «Кетогенная диета: контроль приступов лучше коррелирует с бета-гидроксибутиратом в сыворотке, чем с кетонами в моче». Журнал детской неврологии . 15 (12): 787–790. дои : 10.1177/088307380001501203. PMID  11198492. S2CID  46659339.
  15. ^ Дой Ю, Куниока М, Накамура Ю, Сога К (1988). «Исследование методом ядерного магнитного резонанса необычных бактериальных сополиэфиров 3-гидроксибутирата и 4-гидроксибутирата». Макромолекулы . 21 (9): 2722–2727. Бибкод : 1988MaMol..21.2722D. дои : 10.1021/ma00187a012.
  16. ^ Зеебах Д., Бек А.К., Брайчу Р., Джоб К. (апрель 1993 г.). «Прямая деградация биополимера поли[( R )-3-гидроксимасляной кислоты до ( R )-3-гидроксибутановой кислоты и ее метилового эфира». Органические синтезы . 71 : 39. дои : 10.15227/orgsyn.071.0039.