stringtranslate.com

β-Эндорфин

β-Эндорфин ( бета -эндорфин) — эндогенный опиоидный нейропептид и пептидный гормон , который вырабатывается в некоторых нейронах центральной нервной системы и периферической нервной системы . [1] Это один из трех эндорфинов , которые вырабатываются в организме человека, другие из которых включают α-эндорфин и γ-эндорфин . [2]

Существует несколько форм β-эндорфинов с полной последовательностью Tyr - Gly -Gly- Phe - Met - Thr - Ser - Glu - Lys -Ser- Gln -Thr- Pro - Leu - Val -Thr-Leu-Phe-Lys- Asn - Ala - Ile -Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (31 аминокислота), обозначаемых как β-эндорфин (1-31), а также варианты, укороченные до первых 26 и 27 аминокислот, как β-эндорфин (1-26) и β-эндорфин (1-27). [1] [3] [4] Однако β-эндорфин (1-31) является единственной формой, которая обладает мощным анальгетическим эффектом, и это основная форма, расположенная в передней доле гипофиза и таких областях, как гипоталамус, средний мозг и миндалевидное тело. [5] Первые 16 аминокислот идентичны α-эндорфину. β-эндорфин считается частью эндогенных опиоидных и эндорфинных классов нейропептидов; [1] все установленные эндогенные опиоидные пептиды содержат одну и ту же N-концевую аминокислотную последовательность, Tyr-Gly-Gly-Phe, за которой следует либо -Met, либо -Leu . [1]

Известно, что функция β-эндорфина связана с голодом , волнением, болью , материнской заботой, сексуальным поведением и познанием вознаграждения . В самом широком смысле β-эндорфин в первую очередь используется в организме для снижения стресса и поддержания гомеостаза. В поведенческих исследованиях исследования показали, что β-эндорфин высвобождается посредством передачи объема в желудочковую систему в ответ на различные стимулы, и новые стимулы в частности. [6]

Формирование и структура

β-Эндорфин обнаружен в нейронах гипоталамуса , а также гипофиза . Он происходит из β-липотропина , который вырабатывается в гипофизе из более крупного пептидного предшественника, проопиомеланокортина (ПОМК). [7] ПОМК расщепляется на два нейропептида, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-липотропин. [8] Образование β-эндорфина затем является результатом расщепления С-концевой области β-липотропина, в результате чего образуется нейропептид длиной в 31 аминокислоту с альфа-спиральной вторичной структурой. Однако ПОМК также дает начало другим пептидным гормонам, включая α- и γ- меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), в результате внутриклеточной обработки внутренними ферментами, известными как прогормон-конвертазы .

Существенным фактором, отличающим β-эндорфин от других эндогенных опиоидов, является его высокое сродство к μ-опиоидным рецепторам и длительное воздействие на них . [7] Структура β-эндорфина частично объясняет это его устойчивостью к протеолитическим ферментам , поскольку его вторичная структура делает его менее уязвимым к деградации. [7]

На этой диаграмме изображено образование β-эндорфина из гена проопиомеланокортина в гипофизе. Части второго и третьего экзона этого гена составляют белок проопиомеланокортин. Расщепление С-конца этого белка производит β-липотропин, который затем снова расщепляется с образованием β-эндорфина. Белок проопиомеланокортин также является предшественником других нейропептидов и гормонов, таких как адренокортикотропный гормон.
Скелетная диаграмма, показывающая последовательность аминокислот бета-эндорфина с обозначением каждой аминокислоты.

Функции и эффекты

Говорят, что функция β-эндорфина делится на две основные категории: локальная функция и глобальная функция. Глобальная функция β-эндорфина связана с уменьшением телесного стресса и поддержанием гомеостаза, что приводит к управлению болью, эффектам вознаграждения и поведенческой стабильности. β-эндорфин в глобальных путях диффундирует в различные части тела через спинномозговую жидкость в спинном мозге, позволяя высвобождению β-эндорфина влиять на периферическую нервную систему. Локализованная функция β-эндорфина приводит к высвобождению β-эндорфина в различных областях мозга, таких как миндалевидное тело или гипоталамус. [6] Двумя основными методами, с помощью которых β-эндорфин используется в организме, являются периферическое гормональное действие [9] и нейрорегуляция. Считается, что он действует как нейротрансмиттер и нейромодулятор , поскольку он оказывает воздействие на отдаленные цели, которые обладают повышенной стабильностью и долговечностью по сравнению с другими нейротрансмиттерами. [5] β-эндорфин и другие энкефалины часто высвобождаются с АКТГ для модуляции функционирования гормональной системы. Нейрорегуляция β-эндорфином происходит посредством вмешательства в функцию другого нейропептида, либо путем прямого ингибирования высвобождения нейропептида, либо путем индукции каскада сигналов, который снижает эффекты нейропептида. [8]

Агонист опиоидных рецепторов

β-Эндорфин является агонистом опиоидных рецепторов ; он преимущественно связывается с μ-опиоидным рецептором . [1] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он служит первичным эндогенным лигандом для μ-опиоидного рецептора , [1] [10] того же рецептора, к которому химические вещества, извлеченные из опиума , такие как морфин , получают свои анальгетические свойства. β-Эндорфин имеет самую высокую аффинность связывания среди всех эндогенных опиоидов с μ-опиоидным рецептором. [1] [7] [10] Опиоидные рецепторы представляют собой класс рецепторов, сопряженных с G-белком , так что при связывании β-эндорфина или другого опиоида в клетке индуцируется каскад сигналов. [11] Однако ацетилирование N-конца β-эндорфина инактивирует нейропептид, не давая ему связываться со своим рецептором. [7] Опиоидные рецепторы распределены по всей центральной нервной системе и в периферической ткани нервного и ненервного происхождения. Они также расположены в высоких концентрациях в околоводопроводном сером веществе , голубом пятне и ростральном вентромедиальном продолговатом мозге . [12]

Потенциал-зависимые кальциевые каналы (VDCC) являются важными мембранными белками, которые опосредуют деполяризацию нейронов и играют важную роль в содействии высвобождению нейротрансмиттеров. Когда молекулы эндорфина связываются с опиоидными рецепторами, G-белки активируются и диссоциируют на составляющие их субъединицы Gα и Gβγ. Субъединица Gβγ связывается с внутриклеточной петлей между двумя трансмембранными спиралями VDCC. Когда субъединица связывается с потенциал-зависимым кальциевым каналом, она производит потенциал-зависимый блок, который ингибирует канал, предотвращая поток ионов кальция в нейрон. В клеточную мембрану встроен также связанный с G-белком внутренне-выпрямляющий калиевый канал . Когда молекула Gβγ или Gα(GTP) связывается с C-концом калиевого канала, она становится активной, и ионы калия выкачиваются из нейрона. [13] [14] Активация калиевого канала и последующая дезактивация кальциевого канала вызывают гиперполяризацию мембраны . Это происходит, когда происходит изменение потенциала мембраны, так что он становится более отрицательным. Уменьшение ионов кальция вызывает снижение высвобождения нейротрансмиттера, поскольку кальций необходим для этого события. [15] Это означает, что нейротрансмиттеры, такие как глутамат и вещество P, не могут быть высвобождены из пресинаптического окончания нейронов. Эти нейротрансмиттеры жизненно важны для передачи боли, и поскольку β-эндорфин снижает высвобождение этих веществ, возникает сильный анальгетический эффект.

Лечение боли

β-Эндорфин в первую очередь изучался на предмет его влияния на ноцицепцию (т. е. восприятие боли ). β-Эндорфин модулирует восприятие боли как в центральной нервной системе , так и в периферической нервной системе . Когда ощущается боль, болевые рецепторы ( ноцицепторы ) посылают сигналы в задний рог спинного мозга , а затем в гипоталамус посредством высвобождения нейропептида , называемого субстанцией P. [ 8] [6] [16] [17] В периферической нервной системе этот сигнал вызывает привлечение Т-лимфоцитов , белых кровяных клеток иммунной системы, в область, где ощущается боль. [17] Т-лимфоциты высвобождают β-эндорфин в этой локализованной области, позволяя ему связываться с опиоидными рецепторами, вызывая прямое ингибирование субстанции P. [17] [18] В центральной нервной системе β-эндорфин связывается с опиоидными рецепторами в заднем корешке и ингибирует высвобождение субстанции P в спинном мозге, уменьшая количество возбуждающих болевых сигналов, посылаемых в мозг. [17] [16] Гипоталамус реагирует на болевой сигнал, высвобождая β-эндорфин через серую сеть околоводопроводного вещества, которая в основном действует, ингибируя высвобождение ГАМК , нейромедиатора , который предотвращает высвобождение дофамина . [8] [16] Таким образом, ингибирование высвобождения ГАМК β-эндорфином позволяет увеличить высвобождение дофамина, отчасти способствуя анальгезирующему эффекту β-эндорфина. [8] [16] Сочетание этих путей снижает болевую чувствительность, позволяя организму остановить болевой импульс после его отправки.

β-Эндорфин обладает примерно в 18–33 раза большей анальгетической силой , чем морфин [19], хотя его гормональный эффект зависит от вида. [9]

Упражнение

Выброс β-эндорфина в ответ на физическую нагрузку был известен и изучался по крайней мере с 1980-х годов. [20] Исследования показали, что сывороточные концентрации эндогенных опиоидов, в частности β-эндорфина и β-липотропина , увеличиваются в ответ как на острую физическую нагрузку, так и на тренировку. [20] Выброс β-эндорфина во время физической нагрузки связан с явлением, которое в разговорной речи известно как « эйфория бегуна» . [21]

Солнечный свет

Имеются данные о том, что β-эндорфин высвобождается в ответ на ультрафиолетовое излучение , как при воздействии солнца, так и при искусственном загаре. [22] Считается, что это способствует формированию зависимости среди любителей чрезмерного загара и пользователей искусственного загара, несмотря на риски для здоровья.

Зависимость

Исследования показывают, что β-эндорфины могут быть связаны с алкогольной зависимостью из-за их участия в мезолимбической системе вознаграждения мозга [23] . Потребление алкоголя вызывает увеличение высвобождения β-эндорфинов в областях системы вознаграждения мозга. Регулярное и длительное употребление алкоголя, следовательно, приводит к дефициту уровней β-эндорфинов, который требует постоянного потребления алкоголя для восполнения. Люди с дефицитом β-эндорфинов из-за генетики могут быть более уязвимы к алкогольной зависимости в результате. [24]

Механизм действия

β-Эндорфин действует как агонист, который связывается с различными типами рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), в частности с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Рецепторы отвечают за супраспинальную анальгезию. [ медицинская цитата необходима ]

История

β-Эндорфин был обнаружен в экстрактах гипофиза верблюда CH Li и David Chung. [25] Первичная структура β-эндорфина была неосознанно определена 10 годами ранее, когда Li и коллеги анализировали последовательность другого нейропептида, вырабатываемого в гипофизе, γ-липотропина . Они заметили, что C-концевая область этого нейропептида была похожа на таковую некоторых энкефалинов , что предполагает, что он может иметь схожую функцию с этими нейропептидами. C-концевая последовательность γ-липотропина оказалась первичной последовательностью β-эндорфина. [7]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Глава 7: Нейропептиды". В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической нейронауки (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 184, 190, 192. ISBN 978-0-07-148127-4. Опиоидные пептиды
    β-эндорфин (также гормон гипофиза) ...
    Опиоидные пептиды кодируются тремя различными генами. Эти предшественники включают POMC, из которого получены опиоидный пептид β-эндорфин и несколько неопиоидных пептидов, как обсуждалось ранее; проэнкефалин, из которого получены мет-энкефалин и лей-энкефалин; и продинорфин, который является предшественником динорфина и родственных пептидов. Хотя они происходят из разных предшественников, опиоидные пептиды имеют значительную идентичность аминокислотной последовательности. В частности, все хорошо проверенные эндогенные опиоиды содержат те же четыре N-концевые аминокислоты (Tyr-Gly-Gly-Phe), за которыми следует либо Met, либо Leu ... Среди эндогенных опиоидных пептидов β-эндорфин связывается преимущественно с μ-рецепторами. ... Общие последовательности опиоидных пептидов. Хотя они различаются по длине от всего лишь пяти аминокислот (энкефалины) до целых 31 (β-эндорфин), показанные здесь эндогенные опиоидные пептиды содержат общую N-концевую последовательность, за которой следует либо Met, либо Leu.
  2. ^ Li Y, Lefever MR, Muthu D, Bidlack JM, Bilsky EJ, Polt R (февраль 2012 г.). «Опиоидные гликопептидные анальгетики, полученные из эндогенных энкефалинов и эндорфинов». Future Medicinal Chemistry . 4 (2). Таблица 1: Эндогенные опиоидные пептиды. doi :10.4155/fmc.11.195. PMC 3306179 . PMID  22300099. 
  3. ^ Pilozzi A, Carro C, Huang X (декабрь 2020 г.). «Роли β-эндорфина в стрессе, поведении, нейровоспалении и энергетическом метаболизме мозга». Международный журнал молекулярных наук . 22 (1): 338. doi : 10.3390/ijms22010338 . PMC 7796446. PMID  33396962 . 
  4. ^ DBGET
  5. ^ ab Pilozzi A, Carro C, Huang X (30 декабря 2020 г.). «Роли β-эндорфина в стрессе, поведении, нейровоспалении и энергетическом метаболизме мозга». International Journal of Molecular Science . 22 (1): 338. doi : 10.3390/ijms22010338 . PMC 7796446 . PMID  33396962. 
  6. ^ abc Veening JG, Barendregt HP (январь 2015). "Эффекты бета-эндорфина: модификация изменения состояния". Жидкости и барьеры ЦНС . 12 : 3. doi : 10.1186/2045-8118-12-3 . PMC 4429837. PMID  25879522 . 
  7. ^ abcdef Smyth DG (май 2016 г.). "60 ЛЕТ POMC: Липотропин и бета-эндорфин: перспектива". Журнал молекулярной эндокринологии . 56 (4): T13-25. doi : 10.1530/JME-16-0033 . PMID  26903509.
  8. ^ abcde Dalayeun JF, Norès JM, Bergal S (1993). "Физиология бета-эндорфинов. Крупный план и обзор литературы". Biomedicine & Pharmacotherapy . 47 (8): 311–20. doi :10.1016/0753-3322(93)90080-5. PMID  7520295.
  9. ^ ab Foley KM, Kourides IA, Inturrisi CE, Kaiko RF, Zaroulis CG, Posner JB, Houde RW, Li CH (октябрь 1979 г.). "бета-эндорфин: анальгетические и гормональные эффекты у людей". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 76 (10): 5377–81. Bibcode : 1979PNAS...76.5377F. doi : 10.1073/pnas.76.10.5377 . PMC 413146. PMID  291954 . 
  10. ^ ab Borsodi A, Caló G, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Cox BM, Devi LA, Evans C, Henderson G, Höllt V, Kieffer B, Kitchen I, Kreek MJ, Лю-Чен LY, Менье JC, Портогезе PS, Шиппенберг Т.С., Саймон Э.Дж., Толл Л., Трейнор Дж.Р., Уэда Х., Вонг Ю.Х. (15 марта 2017 г.). «Опиоидные рецепторы: μ-рецептор». Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 26 мая 2017 г. Основные эндогенные агонисты (человека) β-эндорфин (POMC, P01189), [Met]энкефалин (PENK, P01210), [Leu]энкефалин (PENK, P01210) ... Комментарии: β-эндорфин является эндогенным лигандом с наивысшей активностью

  11. ^ Livingston KE, Traynor JR (2018). «Аллостерия опиоидных рецепторов: модуляция с помощью низкомолекулярных лигандов». British Journal of Pharmacology . 175 (14): 2846–2856. doi :10.1111/bph.13823. PMC 6016636. PMID 28419415  . 
  12. ^ Аль-Хасани Р., Бручас М. Р. (декабрь 2011 г.). «Молекулярные механизмы опиоидных рецептор-зависимых сигналов и поведения». Анестезиология . 115 (6): 1363–81. doi :10.1097/ALN.0b013e318238bba6. PMC 3698859. PMID  22020140 . 
  13. ^ Ямада М., Инанобе А., Курачи И. (декабрь 1998 г.). «Регулирование G-белком калиевых ионных каналов». Pharmacological Reviews . 50 (4): 723–60. PMID  9860808.
  14. ^ Reuveny E, Slesinger PA, Inglese J, Morales JM, Iñiguez-Liuhi JA, Lefkowitz RJ, Bourne HR, Jan YN, Jan LY (июль 1994). «Активация клонированного мускаринового калиевого канала субъединицами G-белка βγ». Nature . 370 (6485): 143–146. Bibcode :1994Natur.370..143R. doi :10.1038/370143a0. PMID  8022483. S2CID  4345632.
  15. ^ Костен ТР, Джордж ТР (июль 2002 г.). «Нейробиология опиоидной зависимости: значение для лечения». Science & Practice Perspectives . 1 (1): 13–20. doi :10.1151/spp021113. PMC 2851054. PMID  18567959 . 
  16. ^ abcd Sprouse-Blum AS, Smith G, Sugai D, Parsa FD (март 2010). «Понимание эндорфинов и их значение в лечении боли». Hawaii Medical Journal . 69 (3): 70–1. PMC 3104618. PMID  20397507 . 
  17. ^ abcd Luan YH, Wang D, Yu Q, Chai XQ (февраль 2017 г.). «Действие β-эндорфина и нестероидных противовоспалительных препаратов и возможные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов на β-эндорфин». Журнал клинической анестезии . 37 : 123–128. doi :10.1016/j.jclinane.2016.12.016. PMID  28235500.
  18. ^ Plein LM, Rittner HL (2018). «Опиоиды и иммунная система – друг или враг». British Journal of Pharmacology . 175 (14): 2717–2725. doi :10.1111/bph.13750. PMC 6016673. PMID  28213891 . 
  19. ^ Loh HH , Tseng LF, Wei E, Li CH (август 1976 г.). «бета-эндорфин — сильнодействующее анальгетическое средство». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (8): 2895–8. Bibcode : 1976PNAS...73.2895L. doi : 10.1073 /pnas.73.8.2895 . PMC 430793. PMID  8780. 
  20. ^ ab Harber VJ, Sutton JR (март–апрель 1984 г.). «Эндорфины и упражнения». Спортивная медицина . 1 (2): 154–71. doi :10.2165/00007256-198401020-00004. PMID  6091217. S2CID  6435497.
  21. ^ Goldberg J (19 февраля 2014 г.). «Упражнения и депрессия». WebMD . Получено 14 июля 2014 г.
  22. ^ "Addicted to the Sun". hms.harvard.edu . 19 июня 2014 г. Получено 29 августа 2023 г.
  23. ^ Залевска-Кашубска Дж, Чарнецка Е (апрель 2005 г.). «Дефицит пептида бета-эндорфина и склонность к злоупотреблению алкоголем». Пептиды . 26 (4): 702. doi :10.1016/j.peptides.2004.11.010. ПМИД  15752586 . Проверено 26 октября 2024 г.
  24. ^ Залевска-Кашубска Дж, Чарнецка Е (апрель 2005 г.). «Дефицит пептида бета-эндорфина и склонность к злоупотреблению алкоголем». Пептиды . 26 (4): 701–705. doi :10.1016/j.peptides.2004.11.010. ПМИД  15752586 . Проверено 26 октября 2024 г.
  25. ^ Li CH, Chung D (апрель 1976 г.). «Выделение и структура унтриаконтапептида с опиатной активностью из гипофиза верблюда». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (4): 1145–8. Bibcode :1976PNAS...73.1145L. doi : 10.1073/pnas.73.4.1145 . PMC 430217 . PMID  1063395. 

Внешние ссылки