stringtranslate.com

Метаболический путь

В биохимии метаболический путь представляет собой связанную серию химических реакций , происходящих внутри клетки . Реагенты , продукты и промежуточные продукты ферментативной реакции известны как метаболиты , которые модифицируются последовательностью химических реакций, катализируемых ферментами . [1] : 26  В большинстве случаев метаболического пути продукт одного фермента действует как субстрат для следующего. Однако побочные продукты считаются отходами и удаляются из клетки. [2]

Различные метаболические пути функционируют в зависимости от положения внутри эукариотической клетки и значимости пути в данном отсеке клетки. [3] Например, цепь переноса электронов и окислительное фосфорилирование происходят в митохондриальной мембране . [4] : 73, 74 и 109  Напротив, гликолиз , пентозофосфатный путь и биосинтез жирных кислот происходят в цитозоле клетки. [5] : 441–442 

Существует два типа метаболических путей, которые характеризуются способностью либо синтезировать молекулы с использованием энергии ( анаболический путь ), либо расщеплять сложные молекулы и высвобождать энергию в этом процессе ( катаболический путь ). [6]

Два пути дополняют друг друга, поскольку энергия, высвобождаемая одним, используется другим. Процесс деградации катаболического пути обеспечивает энергию, необходимую для проведения биосинтеза анаболического пути. [6] В дополнение к двум различным метаболическим путям существует амфиболический путь, который может быть как катаболическим, так и анаболическим в зависимости от потребности в энергии или ее доступности. [7]

Пути необходимы для поддержания гомеостаза в организме , а поток метаболитов через путь регулируется в зависимости от потребностей клетки и доступности субстрата. Конечный продукт пути может быть использован немедленно, инициировать другой метаболический путь или храниться для последующего использования. Метаболизм клетки состоит из сложной сети взаимосвязанных путей, которые обеспечивают синтез и распад молекул (анаболизм и катаболизм).

Обзор

Гликолиз, окислительное декарбоксилирование пирувата и цикл трикарбоновых кислот (ЦТК)
Сетевые реакции общих метаболических путей

Каждый метаболический путь состоит из серии биохимических реакций, которые связаны своими промежуточными продуктами: продукты одной реакции являются субстратами для последующих реакций и т. д. Метаболические пути часто считаются текущими в одном направлении. Хотя все химические реакции технически обратимы, условия в клетке часто таковы, что термодинамически более выгодно, чтобы поток протекал в одном направлении реакции. [8] Например, один путь может отвечать за синтез определенной аминокислоты, но расщепление этой аминокислоты может происходить через отдельный и отличный путь. Одним из примеров исключения из этого «правила» является метаболизм глюкозы . Гликолиз приводит к расщеплению глюкозы, но несколько реакций в пути гликолиза обратимы и участвуют в повторном синтезе глюкозы ( глюконеогенезе ). [9]

  1. Когда глюкоза попадает в клетку, она немедленно фосфорилируется АТФ до глюкозо -6-фосфата на необратимом первом этапе.
  2. В периоды избытка источников энергии из липидов или белков некоторые реакции в пути гликолиза могут протекать в обратном направлении с образованием глюкозо-6-фосфата , который затем используется для хранения в виде гликогена или крахмала .

Основные метаболические пути

Катаболический путь (катаболизм)

Катаболический путь представляет собой ряд реакций, которые приводят к чистому высвобождению энергии в форме высокоэнергетической фосфатной связи, образованной с энергоносителями аденозиндифосфатом (АДФ) и гуанозиндифосфатом (ГДФ) для получения аденозинтрифосфата (АТФ) и гуанозинтрифосфата (ГТФ) соответственно. [4] : 91–93  Таким образом, чистая реакция термодинамически выгодна, поскольку она приводит к более низкой свободной энергии для конечных продуктов. [10] : 578–579  Катаболический путь представляет собой экзергоническую систему, которая производит химическую энергию в форме АТФ, ГТФ, НАДН, НАДФН, ФАДН2 и т. д. из источников, содержащих энергию, таких как углеводы, жиры и белки. Конечными продуктами часто являются углекислый газ, вода и аммиак. В сочетании с эндергонической реакцией анаболизма клетка может синтезировать новые макромолекулы, используя исходные предшественники анаболического пути. [11] Примером сопряженной реакции является фосфорилирование фруктозо-6-фосфата с образованием промежуточного фруктозо-1,6-бисфосфата ферментом фосфофруктокиназой, сопровождающееся гидролизом АТФ в пути гликолиза . Результирующая химическая реакция в рамках метаболического пути является высокотермодинамически выгодной и, как следствие, необратимой в клетке.

Клеточное дыхание

Основной набор катаболических путей, производящих энергию, встречается во всех живых организмах в той или иной форме. Эти пути переносят энергию, высвобождаемую при расщеплении питательных веществ, в АТФ и другие малые молекулы, используемые для получения энергии (например, ГТФ , НАДФН , ФАДН 2 ). Все клетки могут осуществлять анаэробное дыхание посредством гликолиза . Кроме того, большинство организмов могут осуществлять более эффективное аэробное дыхание посредством цикла лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования . Кроме того , растения , водоросли и цианобактерии способны использовать солнечный свет для анаболического синтеза соединений из неживой материи посредством фотосинтеза .

Механизм глюконеогенеза

Анаболический путь (анаболизм)

В отличие от катаболических путей, анаболические пути требуют ввода энергии для построения макромолекул, таких как полипептиды, нуклеиновые кислоты, белки, полисахариды и липиды. Изолированная реакция анаболизма неблагоприятна в клетке из-за положительной свободной энергии Гиббса (+Δ G ). Таким образом, необходим ввод химической энергии через сопряжение с экзергонической реакцией . [1] : 25–27  Сопряженная реакция катаболического пути влияет на термодинамику реакции, снижая общую энергию активации анаболического пути и позволяя реакции происходить. [1] : 25  В противном случае эндергоническая реакция не является спонтанной.

Анаболический путь — это биосинтетический путь, то есть он объединяет более мелкие молекулы для образования более крупных и сложных. [10] : 570  Примером может служить обратный путь гликолиза, также известный как глюконеогенез , который происходит в печени, а иногда и в почках, чтобы поддерживать надлежащую концентрацию глюкозы в крови и снабжать мозг и мышечные ткани достаточным количеством глюкозы. Хотя глюконеогенез похож на обратный путь гликолиза, он содержит четыре различных фермента ( пируваткарбоксилаза , фосфоенолпируваткарбоксикиназа , фруктозо-1,6-бисфосфатаза , глюкозо-6-фосфатаза ) из гликолиза, которые позволяют этому пути происходить спонтанно. [12]

Амфиболический путь (амфиболизм)

Амфиболические свойства цикла лимонной кислоты

Амфиболический путь — это путь, который может быть либо катаболическим, либо анаболическим в зависимости от доступности или потребности в энергии. [10] : 570  Энергетическая валюта в биологической клетке — аденозинтрифосфат (АТФ), который хранит свою энергию в фосфоангидридных связях . Энергия используется для проведения биосинтеза, облегчения движения и регулирования активного транспорта внутри клетки. [10] : 571  Примерами амфиболических путей являются цикл лимонной кислоты и глиоксилатный цикл. Эти наборы химических реакций содержат как пути производства, так и пути использования энергии. [5] : 572  Справа представлена ​​иллюстрация амфиболических свойств цикла трикарбоновых кислот.

Путь глиоксилатного шунта является альтернативой циклу трикарбоновых кислот (TCA) , поскольку он перенаправляет путь TCA, чтобы предотвратить полное окисление соединений углерода и сохранить высокоэнергетические источники углерода в качестве будущих источников энергии. Этот путь встречается только в растениях и бактериях и происходит в отсутствие молекул глюкозы. [13]

Регулирование

Поток всего пути регулируется этапами, определяющими скорость. [1] : 577–578  Это самые медленные этапы в сети реакций. Этап, ограничивающий скорость, происходит вблизи начала пути и регулируется ингибированием обратной связи, которое в конечном итоге контролирует общую скорость пути. [14] Метаболический путь в клетке регулируется ковалентными или нековалентными модификациями. Ковалентная модификация включает добавление или удаление химической связи, тогда как нековалентная модификация (также известная как аллостерическая регуляция) представляет собой связывание регулятора с ферментом через водородные связи , электростатические взаимодействия и силы Ван-дер-Ваальса . [15]

Скорость оборота в метаболическом пути, также известная как метаболический поток , регулируется на основе стехиометрической модели реакции, скорости использования метаболитов и скорости транслокации молекул через липидный бислой . [16] Методы регулирования основаны на экспериментах, включающих 13C-маркировку , которая затем анализируется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) - полученных массовых составов. Вышеупомянутые методы синтезируют статистическую интерпретацию распределения масс в протеиногенных аминокислотах для каталитической активности ферментов в клетке. [16] : 178 

Клиническое применение при воздействии на метаболические пути

Нацеливание на окислительное фосфорилирование

Метаболические пути могут быть направлены на клинические терапевтические применения. Например, в митохондриальной метаболической сети существуют различные пути, на которые могут быть направлены соединения для предотвращения пролиферации раковых клеток. [17] Одним из таких путей является окислительное фосфорилирование (OXPHOS) в цепи переноса электронов (ETC). Различные ингибиторы могут подавлять электрохимические реакции, происходящие в комплексах I, II, III и IV, тем самым предотвращая образование электрохимического градиента и подавляя движение электронов через ETC. Фосфорилирование на уровне субстрата, которое происходит в АТФ-синтазе, также может быть напрямую ингибировано, предотвращая образование АТФ, необходимого для обеспечения энергией пролиферации раковых клеток. [18] Некоторые из этих ингибиторов, такие как лонидамин и атовакуон , [17] , которые ингибируют комплекс II и комплекс III соответственно, в настоящее время проходят клинические испытания для одобрения FDA . Другие ингибиторы, не одобренные FDA, все еще показали экспериментальный успех in vitro.

Нацеливание на гем

Гем , важная простетическая группа, присутствующая в комплексах I, II и IV, также может быть целевым объектом, поскольку биосинтез и поглощение гема коррелируют с усилением прогрессирования рака. [19] Различные молекулы могут ингибировать гем с помощью различных механизмов. Например, было показано, что сукцинилацетон снижает концентрацию гема путем ингибирования δ-аминолевулиновой кислоты в клетках эритролейкемии у мышей. [20] Первичная структура пептидов, секвестрирующих гем, таких как HSP1 и HSP2, может быть изменена для снижения концентрации гема и уменьшения пролиферации немелкоклеточных клеток рака легких. [21]

Нацеливание на цикл трикарбоновых кислот и глутаминолиз

Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) и глутаминолиз также могут быть направлены на лечение рака, поскольку они необходимы для выживания и пролиферации раковых клеток. Ивосидениб и энасидениб , два одобренных FDA метода лечения рака, могут останавливать цикл ЦТК раковых клеток путем ингибирования изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) и изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2) соответственно. [17] Ивосидениб специфичен для острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и холангиокарциномы, тогда как энасидениб специфичен только для острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

В клиническом исследовании, включавшем 185 взрослых пациентов с холангиокарциномой и мутацией IDH-1, наблюдалось статистически значимое улучшение (p < 0,0001; HR: 0,37) у пациентов, рандомизированных на ивосидениб. Тем не менее, некоторые из неблагоприятных побочных эффектов у этих пациентов включали усталость, тошноту, диарею, снижение аппетита, асцит и анемию. [22] В клиническом исследовании, включавшем 199 взрослых пациентов с ОМЛ и мутацией IDH2, у 23% пациентов наблюдался полный ответ (CR) или полный ответ с частичным гематологическим восстановлением (CRh), продолжавшийся в среднем 8,2 месяца при приеме энасидениба. Из 157 пациентов, которым требовалось переливание крови в начале исследования, 34% больше не требовалось переливание в течение 56-дневного периода приема энасидениба. Из 42% пациентов, которым не требовалось переливание в начале исследования, 76% все еще не нуждались в переливании к концу исследования. Побочные эффекты энасидениба включали тошноту, диарею, повышенный билирубин и, что наиболее заметно, синдром дифференциации. [23]

Глутаминаза (GLS), фермент, ответственный за преобразование глутамина в глутамат посредством гидролитического дезамидирования во время первой реакции глутаминолиза, также может быть мишенью. В последние годы было показано, что многие малые молекулы, такие как азасерин, ацивицин и CB-839, ингибируют глутаминазу, тем самым снижая жизнеспособность раковых клеток и вызывая апоптоз в раковых клетках. [24] Благодаря своей эффективной противоопухолевой способности при нескольких типах рака, таких как рак яичников, молочной железы и легких, CB-839 является единственным ингибитором GLS, который в настоящее время проходит клинические исследования для одобрения FDA.

Генетическая инженерия метаболических путей

Многие метаболические пути представляют коммерческий интерес. Например, производство многих антибиотиков или других лекарств требует сложных путей. Пути для производства таких соединений могут быть трансплантированы в микробы или другие более подходящие организмы для производственных целей. Например, мировые поставки противоракового препарата винбластина производятся путем относительно неэффективной экстракции и очистки предшественников виндолина и катарантина из растения Catharanthus roseus , которые затем химически преобразуются в винбластин. Биосинтетический путь для производства винбластина, включающий 30 ферментативных этапов, был перенесен в дрожжевые клетки, что является удобной системой для выращивания в больших количествах. С помощью этих генетических модификаций дрожжи могут использовать свои собственные метаболиты геранилпирофосфат и триптофан для производства предшественников катарантина и виндолина. Этот процесс потребовал 56 генетических правок, включая экспрессию 34 гетерологичных генов из растений в дрожжевых клетках. [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Нельсон DL, Кокс MM (2008). Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  2. ^ Элисон С., Папахристодулу Д.К., Деспо К., Эллиотт У.Х., Эллиотт Д.К. (2014). Биохимия и молекулярная биология (Пятое изд.). Оксфорд. ISBN 978-0-19-960949-9. OCLC  862091499.{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link)
  3. ^ Николсон Д. Э. (март 1971 г.). Введение в метаболические пути С. ДЭГЛИ (т. 59, № 2, ред.). Sigma Xi, Научно-исследовательское общество. стр. 266.
  4. ^ ab Harvey RA (2011). Биохимия (5-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Wolters Kluwer. ISBN 978-1-60831-412-6.
  5. ^ ab Voet D, Voet JD, Pratt CW (2013). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Wiley. ISBN 978-0470-54784-7.
  6. ^ ab Reece JB, Campbell NA (2011). Campbell Biology (9-е изд.). Бостон: Benjamin Cummings / Pearson. стр. 143. ISBN 978-0-321-55823-7.
  7. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л., Гатто Г. Дж. (2012). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 429. ISBN 978-1-4292-2936-4.
  8. ^ Корниш-Боуден А. , Карденас М. (2000). «Необратимые реакции в метаболических симуляциях: насколько обратимость необратима?» (PDF) . Анимация клеточной карты : 65–71.
  9. ^ "Метаболизм - Пути, Ферменты, Реакции | Britannica". www.britannica.com . 2024-06-25 . Получено 2024-06-28 .
  10. ^ abcd Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3051-4.
  11. ^ Raven PH, Evert RF, Eichhorn SE (2011). Биология растений (8-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Freeman. С. 100–106. ISBN 978-1-4292-1961-7.
  12. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л., Гатто Г. Дж. (2012). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. С. 480–482. ISBN 978-1-4292-2936-4.
  13. ^ Pray L, Relman DA, Choffnes ER, ред. (2011). Резюме семинара по науке и применению синтетической и системной биологии . Вашингтон, округ Колумбия: National Academies Press. стр. 135. ISBN 978-0-309-21939-6.
  14. ^ Hill SA, Ratcliffe RG (1999). Kruger NJ (ред.). Регуляция первичных метаболических путей в растениях: [материалы международной конференции, состоявшейся 9-11 января 1997 г. в колледже Св. Хью, Оксфорд, под эгидой Европейского фитохимического общества] . Дордрехт [ua]: Kluwer. стр. 258. ISBN 978-0-7923-5494-9.
  15. ^ Уайт Д. (1995). Физиология и биохимия прокариот . Нью-Йорк [ua]: Oxford Univ. Press. стр. 133. ISBN 978-0-19-508439-9.
  16. ^ ab Weckwerth W, ред. (2006). Методы и протоколы метаболомики . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 177. ISBN 978-1-59745-244-1.
  17. ^ abc Frattaruolo L, Brindisi M, Curcio R, Marra F, Dolce V, Cappello AR (август 2020 г.). «Воздействие на митохондриальную метаболическую сеть: перспективная стратегия в лечении рака». International Journal of Molecular Sciences . 21 (17): 2–11. doi : 10.3390/ijms21176014 . PMC 7503725. PMID  32825551. 
  18. ^ Ядав Н., Кумар С., Марлоу Т., Чаудхари АК., Кумар Р., Ванг Дж. и др. (ноябрь 2015 г.). «Окислительное фосфорилирование-зависимая регуляция апоптоза раковых клеток в ответ на противораковые агенты». Cell Death & Disease . 6 (11): e1969. doi :10.1038/cddis.2015.305. PMC 4670921 . PMID  26539916. 
  19. ^ Hooda J, Cadinu D, Alam MM, Shah A, Cao TM, Sullivan LA и др. (2013). «Повышенная функция гема и митохондриальное дыхание способствуют прогрессированию клеток рака легких». PLOS ONE . ​​8 (5): e63402. Bibcode :2013PLoSO...863402H. doi : 10.1371/journal.pone.0063402 . PMC 3660535 . PMID  23704904. 
  20. ^ Ebert PS, Hess RA, Frykholm BC, Tschudy DP (июнь 1979). «Сукцинилацетон, мощный ингибитор биосинтеза гема: влияние на рост клеток, содержание гема и активность дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты злокачественных клеток мышиного эритролейкоза». Biochemical and Biophysical Research Communications . 88 (4): 1382–1390. doi :10.1016/0006-291x(79)91133-1. PMID  289386.
  21. ^ Sohoni S, Ghosh P, Wang T, Kalainayakan SP, Vidal C, Dey S и др. (май 2019 г.). «Повышенный синтез и поглощение гема лежат в основе усиленного окислительного метаболизма и опухолеобразующих функций в клетках немелкоклеточного рака легких». Cancer Research . 79 (10): 2511–2525. doi :10.1158/0008-5472.CAN-18-2156. PMID  30902795. S2CID  85456667.
  22. ^ "FDA одобряет ивосидениб для лечения запущенной или метастатической холангиокарциномы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 26 августа 2021 г.
  23. ^ "FDA предоставило обычное одобрение энасиденибу для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 9 февраля 2019 г.
  24. ^ Matés JM, Di Paola FJ, Campos-Sandoval JA, Mazurek S, Márquez J (февраль 2020 г.). «Терапевтическое нацеливание на глутаминоз как существенная стратегия борьбы с раком». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 98 : 34–43. doi : 10.1016/j.semcdb.2019.05.012 . PMID  31100352. S2CID  157067127.
  25. ^ Zhang J, Hansen LG, Gudich O, Viehrig K, Lassen LM, Schrübbers L, et al. (сентябрь 2022 г.). «Микробная цепочка поставок для производства противоракового препарата винбластин». Nature . 609 (7926): 341–347. Bibcode :2022Natur.609..341Z. doi :10.1038/s41586-022-05157-3. PMC 9452304 . PMID  36045295. 

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Метаболические пути .