stringtranslate.com

болезнь Фабри

Болезнь Фабри , также известная как болезнь Андерсона-Фабри , является редким генетическим заболеванием , которое может поражать многие части тела, включая почки , сердце , мозг и кожу . [1] Болезнь Фабри является одним из группы состояний, известных как лизосомные болезни накопления . Генетическая мутация , вызывающая болезнь Фабри, нарушает функцию фермента , который обрабатывает биомолекулы , известные как сфинголипиды , что приводит к накоплению этих веществ в стенках кровеносных сосудов и других органов. Она наследуется сцепленным с Х-хромосомой образом.

Болезнь Фабри иногда диагностируют с помощью анализа крови , который измеряет активность пораженного фермента, называемого альфа-галактозидазой , но иногда также используется генетическое тестирование , особенно у женщин.

Лечение болезни Фабри зависит от органов, пораженных заболеванием, а основную причину можно устранить путем замены недостающего фермента.

Первые описания этого состояния были сделаны одновременно дерматологом Иоганном Фабри [2] и хирургом Уильямом Андерсоном [3] в 1898 году. [4]

Признаки и симптомы

Двусторонний, завитковый рисунок роговицы с кремовыми линиями у человека с болезнью Фабри
Ангиокератома — распространенное кожное проявление болезни Фабри

Симптомы обычно впервые проявляются в раннем детстве и могут быть очень трудно диагностированы; редкость болезни Фабри для многих врачей иногда приводит к неправильной диагностике. Проявления заболевания обычно увеличиваются в числе и тяжести по мере того, как человек стареет. [5]

Боль

Боль во всем теле или локализованная боль в конечностях (известная как акропарестезия ) или желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) часто встречается у пациентов с болезнью Фабри. Эта боль может усиливаться со временем. Считается, что эта акропарестезия связана с повреждением периферических нервных волокон, которые передают боль. Боль в ЖКТ, вероятно, вызвана накоплением липидов в мелких сосудах ЖКТ, что затрудняет кровоток и вызывает боль. [6]

Почка

Осложнения со стороны почек являются распространенными и серьезными последствиями заболевания; хроническое заболевание почек и почечная недостаточность могут ухудшаться на протяжении всей жизни. Наличие белка в моче (что вызывает пенистую мочу) часто является первым признаком поражения почек. Терминальная стадия почечной недостаточности у людей с болезнью Фабри обычно возникает на третьем десятилетии жизни и является частой причиной смерти из-за этого заболевания. [ необходима цитата ]

Сердце

Болезнь Фабри может поражать сердце несколькими способами. Накопление сфинголипидов в клетках сердечной мышцы вызывает аномальное утолщение сердечной мышцы или гипертрофию . Эта гипертрофия может привести к тому, что сердечная мышца станет аномально жесткой и неспособной расслабиться, что приведет к гипертрофической кардиомиопатии, вызывающей одышку . [7] [8]

Болезнь Фабри также может влиять на то, как сердце проводит электрические импульсы , что приводит как к аномально медленному сердечному ритму, такому как полная блокада сердца , так и к аномально быстрому сердечному ритму, такому как желудочковая тахикардия . Эти аномальные сердечные ритмы могут вызывать потерю сознания, учащенное сердцебиение или даже внезапную сердечную смерть . [7] [8]

Сфинголипиды также могут накапливаться в сердечных клапанах , утолщая клапаны и влияя на то, как они открываются и закрываются. В тяжелых случаях это может привести к утечке клапанов ( регургитации ) или ограничению прямого тока крови ( стенозу ). Аортальный и митральный клапаны поражаются чаще, чем клапаны на правой стороне сердца . [7] [8]

Кожа

Распространены ангиокератомы (крошечные безболезненные папулы , которые могут появляться на любом участке тела, но чаще всего на бедрах, вокруг пупка, ягодицах, нижней части живота и в паху). [9]

Распространенным симптомом является ангидроз (отсутствие потоотделения), реже встречается гипергидроз (чрезмерное потоотделение). [ необходима цитата ]

Кроме того, у пациентов могут проявляться симптомы, похожие на болезнь Рейно, с невропатией (в частности, жгучая боль в конечностях). [ необходима цитата ]

Может присутствовать поражение глаз, проявляющееся в виде cornea verticillata (также известной как вихревая кератопатия), т. е. помутнения роговицы. Кератопатия может быть проявлением у бессимптомных пациентов и должна быть дифференцирована от других причин вихревой кератопатии (например, отложение лекарств в роговице). [10] Это помутнение не влияет на зрение. [10]

Другие глазные находки могут включать конъюнктивальные и ретинальные сосудистые аномалии и переднюю/заднюю спицевидную катаракту. Снижение зрения из-за этих проявлений встречается редко. [ необходима цитата ]

Другие проявления

Усталость , невропатия (в частности, жгучая боль в конечностях, покраснение рук и ног время от времени), цереброваскулярные нарушения, приводящие к повышенному риску инсульта - ранние инсульты, в основном вертебробазилярная система, шум в ушах, головокружение , тошнота, невозможность набрать вес, химический дисбаланс и диарея - другие распространенные симптомы. [ необходима цитата ]

Причины

Болезнь Фабри вызывается последовательностью ДНК (геном), которая не функционирует должным образом. Человек, который наследует этот ген, не имеет достаточного количества функционирующего фермента, известного как альфа-галактозидаза А. Недостаток альфа-галактозидазы приводит к болезни Фабри. Дефицит альфа-галактозидазы А (a-GAL A, кодируется GLA) из-за мутации приводит к тому, что гликолипид, известный как глоботриаозилцерамид (сокращенно Gb3, GL-3 или церамид тригексозид), накапливается в кровеносных сосудах , других тканях и органах. [11] Это накопление приводит к нарушению их надлежащих функций. [ необходима цитата ]

Было обнаружено не менее 443 мутаций в гене GLA, вызывающих заболевание. [12] Мутации ДНК, вызывающие заболевание, являются сцепленными с Х-хромосомой рецессивными с неполной пенетрантностью у гетерозиготных женщин. Это состояние поражает гемизиготных мужчин (т. е. всех неинтерсексуальных мужчин), а также гомозиготных и во многих случаях гетерозиготных женщин. В то время как мужчины обычно испытывают серьезные симптомы, у женщин симптомы могут варьироваться от бессимптомных до тяжелых. Исследования показывают, что многие женщины испытывают тяжелые симптомы, начиная от ранней катаракты или инсульта и заканчивая гипертрофическими проблемами левого желудочка сердца и почечной недостаточностью. Считается, что эта изменчивость обусловлена ​​паттернами инактивации Х-хромосомы во время эмбрионального развития женщины. [13]

Механизм

Болезнь Фабри — это наследственное лизосомальное нарушение накопления, вызванное дефицитом альфа-галактозидазы А. Этот дефицит фермента является результатом накопления гликосфинголипидов, обнаруженных в лизосомах и большинстве типов клеток и тканей, что приводит к тому, что его считают мультисистемным заболеванием. Показания включают болезненный криз, ангиокератомы, дистрофию роговицы и гипогидроз. [14] В тяжелых случаях наблюдается поражение почек, сосудов головного мозга и сердца, и оно в основном является причиной преждевременной смертности у пациентов с болезнью Фабри. [14] Болезнь Фабри сцеплена с Х-хромосомой и проявляется в основном у гомозиготных мужчин, но также и у гетерозиготных женщин. Поражение сердца рецидивирует у пациентов с болезнью Фабри. У пациентов развивается гипертрофическая кардиомиопатия , аритмии , нарушения проводимости и клапанные аномалии. [14] Дефицит активности лизосомальной альфа-галактозидазы приводит к прогрессирующему накоплению глоботриаозилцерамида (GL-3) в лизосомах, что, как полагают, запускает каскад клеточных событий. [15] Демонстрация выраженного дефицита альфа-галактозидазы является окончательным методом диагностики у гомозиготных мужчин. Его можно обнаружить у гетерозиготных женщин, но он часто неубедителен из-за случайной инактивации Х-хромосомы, поэтому молекулярное тестирование ( генотипирование ) женщин является обязательным. [15]

Диагноз

Болезнь Фабри подозревается на основании клинической картины человека и может быть диагностирована с помощью ферментного анализа (обычно проводимого на лейкоцитах ) для измерения уровня активности альфа-галактозидазы. Ферментный анализ ненадежен для диагностики заболевания у женщин из-за случайной природы инактивации X. Молекулярно-генетический анализ гена GLA является наиболее точным методом диагностики у женщин, особенно если мутации уже были выявлены у членов семьи мужского пола. Было отмечено много мутаций, вызывающих заболевание. Биопсия почки также может указывать на болезнь Фабри, если отмечено чрезмерное накопление липидов. Педиатры, а также терапевты часто неправильно диагностируют болезнь Фабри. [16] Все ближайшие и дальние родственники в одной семье имеют одну и ту же семейную мутацию, поэтому, если одному члену семьи проведен анализ последовательности ДНК, других членов семьи можно диагностировать, выполнив целевой анализ последовательности вместо тестирования всего гена. [17] Целевое секвенирование выполняется быстрее и менее затратно. В одном исследовании сообщается, что на каждый первый диагноз в семье в среднем диагностируются еще пять членов семьи (ближайшие и отдаленные). [17]

МРТ точно определяет массу и толщину левого желудочка, а также гипертрофию. Позднее усиление гадолинием показывает повышенный сигнал средней стенки на нижнебоковой стенке основания левого желудочка, обычно в негипертрофированном желудочке. Т1-взвешенное изображение может показать низкий сигнал Т1 из-за накопления сфинголипидов в сердце даже без гипертрофии желудочка у 40% людей, пораженных этим заболеванием. Таким образом, МРТ является полезным способом ранней диагностики заболевания. [18] Сигнал Т2 увеличивается при воспалении и отеке. [19]

Уход

Доступные методы лечения болезни Фабри можно разделить на методы, направленные на устранение основной проблемы снижения активности фермента альфа-галактозидазы А и, таким образом, на снижение риска повреждения органов, а также методы, направленные на улучшение симптомов и увеличение продолжительности жизни после того, как повреждение органов уже произошло. [ необходима ссылка ]

Терапия, направленная на активность ферментов

С клинической точки зрения агалсидаза альфа и агалсидаза бета в целом схожи по эффективности и безопасности, [29] однако их никогда не сравнивали напрямую в рандомизированном исследовании . [30] Оба препарата вводятся внутривенно каждые две недели. [22] [26] Они доступны в Европе и во многих других частях мира, но стоимость лечения остается очень высокой. [31]

Органоспецифическое лечение

Боль, связанная с болезнью Фабри, может быть частично облегчена ферментной заместительной терапией у некоторых пациентов, но схемы лечения боли могут также включать анальгетики , противосудорожные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты , хотя последних обычно лучше избегать при заболеваниях почек. Почечная недостаточность, наблюдаемая у некоторых пациентов с болезнью Фабри, иногда требует гемодиализа . Сердечные осложнения болезни Фабри включают аномальные сердечные ритмы , которые могут потребовать кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора , в то время как часто наблюдаемая рестриктивная кардиомиопатия может потребовать диуретиков . [20]

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни с болезнью Фабри для мужчин составила 58,2 года по сравнению с 74,7 годами в общей популяции, а для женщин — 75,4 года по сравнению с 80,0 годами в общей популяции, согласно данным регистра с 2001 по 2008 год. Наиболее распространенной причиной смерти были сердечно-сосудистые заболевания, и большинство из них получили замену почек. [46]

Эпидемиология

Болезнь Фабри является панэтнической , но из-за ее редкости определение точной частоты заболевания затруднено. [15] Зарегистрированные случаи, варьирующиеся от одного на 476 000 до одного на 117 000 среди населения в целом, могут в значительной степени недооценивать истинную распространенность. [15] Инициативы по скринингу новорожденных обнаружили неожиданно высокую распространенность заболевания, достигающую одного на 3100 новорожденных в Италии, и выявили удивительно высокую частоту новорожденных мальчиков около одного на 1500 на Тайване. [15]

Исследовать

История

Болезнь Фабри была впервые описана дерматологом Иоганнесом Фабри [2] и хирургом Уильямом Андерсоном [3] независимо друг от друга в 1898 году. [4] В 1952 году было признано, что она вызвана аномальным накоплением липидов. В 1960-х годах был установлен тип наследования как сцепленный с Х-хромосомой, а также молекулярный дефект, ответственный за накопление гликолипидов. [4]

Кен Хашимото опубликовал свою классическую статью о результатах электронно-микроскопического исследования болезни Фабри в 1965 году. [47] [48]

Первое специфическое лечение болезни Фабри было одобрено в 2001 году. [20] [49]

Общество и культура

Ссылки

  1. ^ Джеймс, Бергер и Элстон 2006, стр. 538
  2. ^ аб Фабри Дж (декабрь 1898 г.). «Ein Beitrag zur Kenntniss der Purpura haemorragica nodularis (Purpura papulosa haemorragica Hebrae)» [Вклад в знание узелковой геморрагической пурпуры (purpura papulosa haemorragica Hebrae)]. Archiv für Dermatologie und Syphilis (на немецком языке). 43 (1): 187–200. дои : 10.1007/bf01986897. S2CID  33956139.
  3. ^ ab Anderson W (апрель 1898 г.). «Случай „Ангеио-Кератомы“». British Journal of Dermatology . 10 (4): 113–117. doi :10.1111/j.1365-2133.1898.tb16317.x. S2CID  70966125.
  4. ^ abc Шиффманн Р. (2015). «болезнь Фабри». Нейрокожные синдромы . Справочник по клинической неврологии. Том. 132. С. 231–248. дои : 10.1016/B978-0-444-62702-5.00017-2. ISBN 9780444627025. PMID  26564084.
  5. ^ "Болезнь Фабри | Центр информации о генетических и редких заболеваниях (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Получено 17 апреля 2018 г.
  6. ^ Хоффманн Б., Бек М., Сандер-Плассманн Г., Борсини В., Риччи Р., Мехта А. (июль 2007 г.). «Природа и распространенность боли при болезни Фабри и ее реакция на заместительную ферментную терапию — ретроспективный анализ из исследования результатов болезни Фабри». Клинический журнал боли . 23 (6): 535–542. doi :10.1097/AJP.0b013e318074c986. PMID  17575495. S2CID  36215895.
  7. ^ abc Putko BN, Wen K, Thompson RB, Mullen J, Shanks M, Yogasundaram H, et al. (март 2015 г.). «Кардиомиопатия Андерсона-Фабри: распространенность, патофизиология, диагностика и лечение». Heart Failure Reviews . 20 (2): 179–191. doi :10.1007/s10741-014-9452-9. PMID  25030479. S2CID  11521278.
  8. ^ abc Akhtar MM, Elliott PM (август 2018 г.). «Болезнь Андерсона-Фабри при сердечной недостаточности». Biophysical Reviews . 10 (4): 1107–1119. doi :10.1007/s12551-018-0432-5. PMC 6082315. PMID  29909504 . 
  9. ^ "Материалы 24-го конгресса Европейского общества детской ревматологии: Часть вторая". Онлайн-журнал детской ревматологии . 15 (Приложение 2): 65. 1 сентября 2017 г. doi : 10.1186/s12969-017-0186-9 . PMC 5592437 . 
  10. ^ ab Chew E, Ghosh M, McCulloch C (июнь 1982 г.). «Amiodarone-induced cornea verticillata». Канадский журнал офтальмологии. Journal Canadien d'Ophtalmologie . 17 (3): 96–99. PMID  7116220.
  11. ^ Карен Дж.К., Хейл Э.К., Ма Л. (декабрь 2005 г.). «Ангиокератома тела диффузная (болезнь Фабри)». Дерматологический интернет-журнал . 11 (4): 8. дои : 10.5070/D30TT696NJ. ПМИД  16403380.
  12. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  13. ^ Джеймс, Бергер и Элстон 2006, стр.  [, необходимая страница ],
  14. ^ abc Perrot A, Osterziel KJ, Beck M, Dietz R, Kampmann C (ноябрь 2002 г.). «Болезнь Фабри: фокус на сердечных проявлениях и молекулярных механизмах». Herz . 27 (7): 699–702. doi :10.1007/s00059-002-2429-9. PMID  12439642. S2CID  25962218.
  15. ^ abcde Germain DP (ноябрь 2010 г.). "Болезнь Фабри". Orphanet Journal of Rare Diseases . 5 (1): 30. doi : 10.1186/1750-1172-5-30 . PMC 3009617. PMID  21092187 . 
  16. ^ Маркесони CL, Роа Н., Пардал А.М., Нойманн П., Касерес Г., Мартинес П. и др. (май 2010 г.). «Ошибочный диагноз болезни Фабри». Журнал педиатрии . 156 (5): 828–831. дои : 10.1016/j.jpeds.2010.02.012. ПМИД  20385321.
  17. ^ abcdefg "Диагностика и тестирование". FabryDisease.org . Получено 13 декабря 2019 г. .
  18. ^ Hagège A, Réant P, Habib G, Damy T, Barone-Rochette G, Soulat G и др. (апрель 2019 г.). «Болезнь Фабри в кардиологической практике: обзор литературы и точка зрения экспертов». Архивы сердечно-сосудистых заболеваний . 112 (4): 278–287. doi : 10.1016/j.acvd.2019.01.002 . PMID  30826269.
  19. ^ Baig S, Vijapurapu R, Alharbi F, Nordin S, Kozor R, Moon J, et al. (Январь 2019). «Диагностика и лечение сердечно-сосудистых последствий болезни Фабри». QJM . 112 (1): 3–9. doi : 10.1093/qjmed/hcy120 . PMID  29878206.
  20. ^ abc Wanner C, Arad M, Baron R, Burlina A, Elliott PM, Feldt-Rasmussen U и др. (июль 2018 г.). «Заявления о консенсусе европейских экспертов относительно терапевтических целей при болезни Фабри». Молекулярная генетика и метаболизм . 124 (3): 189–203. doi :10.1016/j.ymgme.2018.06.004. PMID  30017653. S2CID  51676692.
  21. ^ Keating GM (октябрь 2012 г.). «Агалсидаза альфа: обзор ее использования при лечении болезни Фабри». BioDrugs . 26 (5): 335–354. doi :10.2165/11209690-000000000-00000. PMID  22946754.
  22. ^ ab "Replagal EPAR". 17 сентября 2018 г. Получено 21 марта 2022 г.
  23. ^ «В связи с нехваткой жизненно необходимого лекарства пациенты хотят, чтобы патент был нарушен». NPR.org . 4 августа 2010 г. Архивировано из оригинала 14 сентября 2010 г. Получено 2 сентября 2010 г.
  24. ^ Grogan K (15 марта 2012 г.). «Shire отзывает Replagal в США, поскольку FDA хочет больше испытаний». PharmaTimes. Архивировано из оригинала 19 августа 2014 г.
  25. ^ "Replagal FDA Approval Status" . Получено 21 марта 2022 г. .
  26. ^ ab "Fabrazyme EPAR". 17 сентября 2018 г. Получено 21 марта 2022 г.
  27. ^ "Пакет одобрения препарата: Фабразим (агалсидаза бета)". www.fda.gov . Получено 21 марта 2022 г. .
  28. ^ "Elfabrio EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 8 мая 2023 г. Получено 9 мая 2023 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  29. ^ Arends M, Biegstraaten M, Wanner C, Sirrs S, Mehta A, Elliott PM и др. (май 2018 г.). «Агалсидаза альфа против агалсидазы бета для лечения болезни Фабри: международное когортное исследование». Журнал медицинской генетики . 55 (5): 351–358. doi :10.1136/jmedgenet-2017-104863. PMC 5931248 . PMID  29437868. 
  30. ^ "Поиск интервенционных исследований с Replagal и Fabrazyme на clinicaltrials.gov" . Получено 21 марта 2022 г.
  31. ^ Тернер NN, Тернер NN, Ламейр N, Голдсмит DJ, Винерлс CG, Химмельфарб J, Ремуцци G, ред. (2015). Болезнь Фабри: лечение и исход. Том 1. Oxford University Press. doi : 10.1093/med/9780199592548.003.0338. ISBN 9780199592548.
  32. ^ Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, Sunder-Plassmann G, Koeller D, Nedd K и др. (апрель 2017 г.). «Пероральный фармакологический шаперон мигаластат в сравнении с заместительной ферментной терапией при болезни Фабри: 18-месячные результаты рандомизированного исследования III фазы ATTRACT». Журнал медицинской генетики . 54 (4): 288–296. doi :10.1136/jmedgenet-2016-104178. PMC 5502308 . PMID  27834756. 
  33. ^ Номер клинического исследования NCT01218659 для «Исследования по сравнению эффективности и безопасности перорального применения AT1001 и заместительной ферментной терапии у пациентов с болезнью Фабри» на ClinicalTrials.gov
  34. ^ "Migalastat Orphan Drug Designations and Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 16 сентября 2020 г.
  35. ^ "EU/3/06/368". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 16 сентября 2020 г.
  36. ^ "Amicus Therapeutics объявляет об одобрении Европейской комиссией препарата Галафолд (Мигаластат) для пациентов с болезнью Фабри в Европейском Союзе". GlobeNewswire. 31 мая 2016 г.
  37. ^ "Summary of Product Characteristics for Galafold" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Июнь 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 22 апреля 2018 г. Получено 21 марта 2022 г. .
  38. ^ "Galafold EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 16 сентября 2020 г.
  39. ^ "Пакет одобрения препарата: Галафолд (мигаластат)". www.fda.gov . Получено 21 марта 2022 г. .
  40. ^ "Канада запускает первое исследование генной терапии болезни Фабри". EurekAlert! . Получено 31 мая 2020 г. .
  41. ^ "Открытое исследование эффективности и безопасности AVR-RD-01 для лечения наивных субъектов с классической болезнью Фабри - Полный текстовый просмотр - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Получено 31 мая 2020 г.
  42. ^ «Стартап UHN AVROBIO, Inc. объявляет о финансировании серии B в размере 60 миллионов долларов для продвижения генной терапии лизосомных болезней накопления и применения лентивирусной платформы для других генетических заболеваний | TDC».
  43. ^ "Venglustat (Ibiglustat)" . Получено 21 марта 2022 г. .
  44. ^ "Лечение болезни Фабри". www.fabrydisease.org . Получено 21 марта 2022 г. .
  45. ^ Ter Huurne M, Parker BL, Liu NQ, Qian EL, Vivien C, Karavendzas K и др. (сентябрь 2023 г.). «Лечение РНК, модифицированной GLA, снижает уровни GB3 в кардиомиоцитах, полученных из iPSC, у лиц, страдающих болезнью Фабри». American Journal of Human Genetics . 110 (9): 1600–1605. doi :10.1016/j.ajhg.2023.07.013. hdl : 2440/139761 . PMC 10502840 . PMID  37607539. 
  46. ^ Waldek S, Patel MR, Banikazemi M, Lemay R, Lee P (ноябрь 2009 г.). «Ожидаемая продолжительность жизни и причина смерти у мужчин и женщин с болезнью Фабри: выводы из реестра Фабри». Genetics in Medicine . 11 (11): 790–796. doi : 10.1097/GIM.0b013e3181bb05bb . PMID  19745746.
  47. ^ Джон Торн Крисси, Лоуренс С. Пэриш, Карл Холубар (2013). Исторический атлас дерматологии и дерматологов. CRC Press. стр. 179. ISBN 978-1-84214-100-7.
  48. ^ Mehta A, Beck M, Linhart A, Sunder-Plassmann G, Widmer U (2006). "История лизосомных болезней накопления: обзор". В Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G (ред.). Болезнь Фабри: перспективы 5 лет FOS . Oxford PharmaGenesis. ISBN 978-1903539033. PMID  21290707 . Получено 10 августа 2018 г. .
  49. ^ "Shire подает заявку на получение лицензии на биологические препараты (BLA) для повторного обмена с Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA)". FierceBiotech. 22 декабря 2009 г.
  50. ^ «Деревня: Секрет Ачиары».

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки