Бриваниб аланинат ( INN /USAN), также известный как BMS-582664, является исследуемым противоопухолевым препаратом для перорального применения. Препарат разрабатывается компанией Bristol-Myers Squibb для лечения гепатоцеллюлярной карциномы или ГЦК (также называемой злокачественной гепатомой ), наиболее распространенного типа рака печени . Бриваниб больше не находится в активной разработке.
Бриваниба аланинат — многоцелевой ингибитор тирозинкиназы (как и сорафениб).
Бриваниба аланинат также ингибирует VEGFR и рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR), которые, как известно, играют важную роль в этиопатогенезе ГЦК. На сегодняшний день бриваниба аланинат был изучен в 29 исследованиях, включающих более 4000 пациентов по всему миру. [ необходима цитата ]
Гепатоцеллюлярная карцинома [1] является первичным раком печени и чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Заболевание встречается в основном у людей с рубцеванием печени ( циррозом ) или после заражения гепатитом B или гепатитом C. Симптомы включают боль и отек в животе, потерю веса, слабость, потерю аппетита и тошноту. Гепатоцеллюлярная карцинома является тяжелым и опасным для жизни заболеванием, которое связано с плохой общей выживаемостью. [2] Хотя выбор лечения зависит в основном от того, насколько запущено заболевание, единственными проверенными методами лечения рака являются либо хирургическое удаление опухолей, либо удаление и замена печени путем трансплантации, но эти методы лечения могут быть выполнены только у очень немногих пациентов. Другие методы лечения включают химиотерапию и иммунотерапию . Радиочастотная абляция и инъекции этанола также используются для удаления небольших опухолей. [3]
В результате плохой функции печени, метастазов или того и другого только 10–20% пациентов подвергаются хирургическому вмешательству. У пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, 5-летняя выживаемость составляет всего 25–50%. Было проведено исследование нескольких химиотерапевтических препаратов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Доксорубицин (торговое название Адриамицин ; также известный как гидроксидаунорубицин ), наиболее широко используемый препарат при ГЦК, показал частоту ответа от 4% до 10,5% у пациентов с ГЦК. Исследования показали, что общая частота ответа (OR), но не общая выживаемость (OS), удваивается, когда доксорубицин назначается в сочетании с цисплатином , IFN и 5-фторурацилом . Многоцелевой ингибитор тирозинкиназы сорафениб (торговое название Нексавар ), который ингибирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов , raf, c-kit и flt-3, как было показано, ингибирует пролиферацию и ангиогенез , вызванные ГЦК . Также было показано, что сорафениб обеспечивает значительное улучшение общей выживаемости у пациентов с ГЦК. На основании этих результатов исследователи пришли к выводу, что этот класс агентов может быть эффективен при лечении ГЦК.
Бриваниб представляет собой аланиновый эфир ингибитора VEGFR-2 BMS-540215 и гидролизуется до активной части BMS-540215 in vivo . BMS-540215, двойной ингибитор тирозинкиназы, демонстрирует мощное и селективное ингибирование тирозинкиназ VEGFR и рецептора фактора роста фибробластов ( FGFR ) . [4] [5]
BMS-540215 является АТФ-конкурентным ингибитором человеческого VEGFR-2 с IC 50 25 нмоль/л и Ki 26 нмоль/л. Кроме того, он ингибирует VEGFR-1 (IC 50 = 380 нмоль/л) и VEGFR-3 (IC 50 = 10 нмоль/л). BMS-540215 также показал хорошую селективность в отношении FGFR-1 (IC 50 = 148 нмоль/л), FGFR-2 (IC 50 = 125 нмоль/л) и FGFR-3 (IC 50 = 68 нмоль/л). Кроме того, было показано, что BMS-540215 селективно ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток , стимулированную VEGF и FGF in vitro со значениями IC 50 40 и 276 нмоль/л соответственно. [6] [7] Он также демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности in vivo при многократном дозировании и вызывает стаз в крупных опухолях, что позволяет предположить, что он может играть определенную роль в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Точные механизмы, посредством которых лечение бриванибом вызывает торможение роста, не совсем понятны. Текущие исследования показали, что бриваниб влияет на эндотелий хозяина на основе эффектов как in vitro , так и in vivo . Бриваниб может предотвращать расширение опухолевой массы, прекращая подачу питательных веществ и факторов роста к опухолевым клеткам.
Недавнее исследование показало, что бриваниб эффективно подавляет рост опухоли и что ингибирование роста , вызванное бриванибом , связано с инактивацией VEGFR-2, повышенным апоптозом, снижением плотности микрососудов, ингибированием пролиферации клеток и снижением регуляции регуляторов клеточного цикла, включая циклин D1, Cdk-2, Cdk-4, циклин B1 и фосфо-c-Myc. [4] На основании этого исследования исследователи пришли к выводу, что остановка клеточного цикла из-за снижения положительных регуляторов клеточного цикла может быть причиной наблюдаемого ингибирования роста. Это же исследование показало, что лечение бриванибом также привело к снижению количества пролиферирующих клеток по сравнению с контролем.
В то время как исследование фазы II при гепатоцеллюлярной карциноме показало приемлемый профиль безопасности и результаты, указывающие на эффективность против ГЦК, четыре последующих исследования фазы III не выявили увеличения выживаемости и увеличили частоту побочных эффектов по сравнению с сорафенибом или плацебо. [8]
27 октября 2011 года Европейская комиссия присвоила компании Bristol-Myers Squibb статус орфанного препарата (EU/3/11/918) препарату бриваниба аланинат для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. [9] На момент присвоения статуса орфанного препарата в ЕС было разрешено несколько лекарственных средств для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. [ требуется ссылка ]