Рак печени (также известный как рак печени , первичный рак печени или первичное злокачественное новообразование печени ) — это рак , который начинается в печени . [1] Рак печени может быть первичным (начинается в печени) или вторичным (имеется в виду рак, который распространился из других мест в печень, известный как метастазы в печень ). Метастазирование в печень встречается чаще, чем метастазы, начинающиеся в печени. [3] Случаи рака печени растут во всем мире. [8] [9]
Первичный рак печени является шестым по распространенности раком в мире и четвертой по значимости причиной смертности от рака. [7] [10] В 2018 году это заболевание произошло у 841 000 человек и привело к 782 000 смертельным случаям во всем мире. [7] Более высокий уровень заболеваемости раком печени наблюдается там, где распространены гепатиты B и C, включая Азию и страны Африки к югу от Сахары . [3] Мужчины чаще страдают гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), чем женщины. [3] Диагноз чаще всего ставится среди людей в возрасте от 55 до 65 лет. [2]
Основной причиной рака печени является цирроз печени , вызванный гепатитом В , гепатитом С или алкоголем . [4] Другие причины включают афлатоксин , неалкогольную жировую болезнь печени и печеночные сосальщики . [3] Наиболее распространенными типами являются ГЦК, составляющая 80% случаев, и внутрипеченочная холангиокарцинома . [3] Диагноз может быть подтвержден анализами крови и медицинской визуализацией с подтверждением биопсией тканей . [1]
Учитывая, что существует множество различных причин рака печени, существует множество подходов к профилактике рака печени. Эти усилия включают иммунизацию против гепатита B , [3] лечение гепатита B, лечение гепатита C, снижение употребления алкоголя, [8] снижение воздействия афлатоксина в сельском хозяйстве, а также борьбу с ожирением и диабетом . [9] Скрининг рекомендуется лицам с хроническими заболеваниями печени . [3] Например, людям с хроническими заболеваниями печени, подверженным риску гепатоцеллюлярной карциномы, рекомендуется проходить обследование каждые 6 месяцев с использованием ультразвуковой визуализации. [8]
Поскольку рак печени является общим термином для многих типов рака, признаки и симптомы зависят от того, какой тип рака присутствует. Симптомы могут быть неопределенными и обширными. Холангиокарцинома связана с потливостью , желтухой , болями в животе , потерей веса и увеличением печени . [11] Гепатоцеллюлярная карцинома связана с образованием брюшной полости , болью в животе , рвотой , анемией , болью в спине , желтухой , зудом , потерей веса и лихорадкой . [12]
Варианты лечения могут включать хирургическое вмешательство , таргетную терапию и лучевую терапию . [1] В некоторых случаях может использоваться абляция , эмболизационная терапия или трансплантация печени . [1]
Рак печени может возникать из паренхимы печени , а также из других структур печени, таких как желчные протоки , кровеносные сосуды и иммунные клетки . [13] Существует множество подтипов рака печени, наиболее распространенные из которых описаны ниже.
Наиболее частым раком печени, на долю которого приходится около 75% всех первичных раков печени, является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). [15] ГЦК — это рак, образованный клетками печени, известными как гепатоциты , которые становятся злокачественными. С точки зрения смертности от рака во всем мире ГЦК считается третьей по распространенности причиной смертности от рака. [16]
Что касается диагностики ГЦК, людям с факторами риска (включая известные хронические заболевания печени , цирроз печени и т. д.) рекомендуется проходить скрининговое ультразвуковое исследование. Если ультразвуковое исследование показывает очаговую область размером более 1 сантиметра, пациентам следует пройти трехфазную КТ или МРТ с контрастным усилением . [17] ГЦК затем можно диагностировать рентгенологически с использованием системы отчетности и данных по визуализации печени (LI-RADS). [18] Существует также вариантный тип ГЦК, который состоит как из ГЦК, так и из холангиокарциномы. [19]
Рак желчных протоков ( холангиокарцинома и холангиоцеллюлярная цистаденокарцинома ) составляют примерно 6% первичных раков печени. [20] Внутрипеченочная холангиокарцинома (CCA) представляет собой эпителиальный рак внутрипеченочных ветвей желчного дерева. [21] Внутрипеченочный ОКА является второй по значимости причиной первичного рака печени. [21] Это чаще встречается у мужчин и обычно диагностируется у 60-70 лет. [21] Факторы риска развития внутрипеченочного ОКА включают инфекцию Opisthorchus viverrini , инфекцию Clonorchis sinensis , склерозирующий холангит , кисты холедоха , перенесенные процедуры на желчном дереве, воздействие торотраста и диоксинов и цирроз печени . [21] Этот рак обычно протекает бессимптомно, пока заболевание не прогрессирует. Симптомы включают боль в животе, ночную потливость, потерю веса и усталость. [21] Маркерами печени, уровень которых может повышаться при внутрипеченочном CCA, являются карциноэмбриональный антиген (CEA) , CA19-9 и CA-125 . [21]
Это редкие и агрессивные виды рака печени, однако они являются третьим по распространенности первичным раком печени, составляя 0,1–2,0% от первичного рака печени. [22] Ангиосаркома и гемангиосаркома печени возникают из эндотелиального слоя кровеносных сосудов . Эти опухоли имеют плохие результаты, поскольку они быстро растут и легко метастазируют . Их также трудно диагностировать, но их обычно подозревают при КТ или МРТ , на которых видны очаговые поражения с разной степенью эхогенности (эти опухоли характеризуются обильным кровотечением или кровоизлиянием и последующим отмиранием ткани ( некрозом )). [23] Биопсия с гистопатологической оценкой позволяет поставить окончательный диагноз. [22] Хотя причина часто никогда не выявляется (75% случаев являются идиопатическими ), они связаны с воздействием таких веществ, как винилхлорид , мышьяк , торотраст (например, профессиональное воздействие). Радиация также является фактором риска. [22] У взрослых эти опухоли чаще встречаются у мужчин; однако у детей они чаще встречаются у женщин. [22]
Даже после операции прогноз плохой: большинство людей не живут дольше шести месяцев после постановки диагноза. Лишь 3% особей живут дольше двух лет. [22]
Другим типом рака, образованным клетками печени, является гепатобластома , которая образуется из незрелых клеток печени. [20] Это редкая злокачественная опухоль, которая в основном развивается у детей и составляет примерно 1% всех случаев рака у детей и 79% всех первичных раков печени в возрасте до 15 лет. [24] [25] Большинство гепатобластом формируются у детей. правая доля. [26]
Многие виды рака, обнаруживаемые в печени, не являются истинными раками печени, а представляют собой раковые образования из других участков тела, которые распространились на печень (известные как метастазы ). Часто местом происхождения является желудочно-кишечный тракт , поскольку печень расположена близко ко многим из этих метаболически активных, богатых кровью органов, вблизи кровеносных сосудов и лимфатических узлов (таких как рак поджелудочной железы , рак желудка , рак толстой кишки и карциноидные опухоли, главным образом, приложение ), но и от рака молочной железы , рака яичников , рака легких , рака почек , рака простаты .
Группа детской онкологии (COG) разработала протокол, помогающий диагностировать и лечить опухоли печени у детей. [27]
Вирусная инфекция вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ) сегодня является основной причиной рака печени в мире, на ее долю приходится 80% случаев ГЦК. [28] [29] [30] Мужчины с хроническим ВГС или ВГВ более склонны к развитию ГЦК, чем женщины с хроническим ВГС или ВГВ; однако причины этой гендерной разницы неизвестны. Инфекция HBV также связана с холангиокарциномой . [31] Роль других вирусов, кроме HCV или HBV, в развитии рака печени гораздо менее ясна, хотя есть некоторые доказательства того, что совместная инфекция HBV и вируса гепатита D может увеличить риск развития ГЦК. [32]
HBV и HCV могут привести к ГЦК, поскольку эти вирусные инфекции вызывают массивное воспаление , фиброз и, в конечном итоге, возникает цирроз печени. [33] Кроме того, во время инфекции HCV и HBV в клетках печени формируется множество генетических и эпигенетических изменений, что является основным фактором образования опухолей печени. Вирусы вызывают злокачественные изменения в клетках, изменяя метилирование генов , влияя на экспрессию генов и стимулируя или подавляя пути передачи клеточного сигнала . Поступая таким образом, вирусы могут предотвратить запрограммированную форму гибели клеток ( апоптоз ) и способствовать репликации и персистенции вируса. [28] [34]
HBV и HCV также вызывают злокачественные изменения, вызывая повреждение ДНК и нестабильность генома . Это включает в себя генерацию активных форм кислорода , экспрессию белков, которые мешают ферментам репарации ДНК, и индуцированную ВГС активацию мутаторного фермента . [35] [36]
Помимо описанного выше вирусного цирроза , к ГЦК могут привести и другие причины цирроза. Употребление алкоголя коррелирует с риском развития ГЦК, причем риск намного выше у людей с циррозом печени, вызванным алкоголем. [37] Известно несколько заболеваний, которые вызывают цирроз печени и приводят к раку, включая наследственный гемохроматоз и первичный билиарный цирроз печени . [38]
Воздействие афлатоксина может привести к развитию ГЦК. [39] Афлатоксины представляют собой группу химических веществ, вырабатываемых грибами Aspergillus flavus (название происходит от токсина A. flavus ) и A. parasiticus . Заражение пищевых продуктов грибками приводит к попаданию в организм химических веществ, которые очень токсичны для печени. Обычными продуктами питания, загрязненными токсинами, являются крупы, арахис и другие овощи. Количество (доза) и длительность (продолжительность) контакта человека с афлатоксином связаны с ГЦК. [39] Загрязнение пищевых продуктов распространено в Африке, Юго-Восточной Азии и Китае. Механизм, с помощью которого афлатоксины вызывают рак, заключается в мутациях и эпигенетических изменениях . Афлатоксины вызывают целый спектр мутаций, [40] [41] в том числе в гене- супрессоре опухоли p53 , мутация которого наблюдается при многих типах рака. [40] Мутация р53, предположительно в сочетании с другими мутациями, вызванными афлатоксином, и эпигенетическими изменениями, [42] , вероятно, является распространенной причиной канцерогенеза , вызванного афлатоксином .
НАСГ и НАФЛ начинают называть фактором риска рака печени, особенно ГЦК. [43] В последние годы отмечено увеличение количества трансплантаций печени по поводу ГЦК, что было связано с НАСГ. [39] Необходимы дополнительные исследования в этой области и НАСГ/НАФЛ. [43]
Рак печени у детей встречается редко. [27] Подтипами рака печени, наиболее часто встречающимися у детей, являются гепатобластома , гепатоцеллюлярная карцинома , эмбриональная саркома печени, детская хориокарцинома печени и билиарная рабдомиосаркома. [27] Повышенный риск развития рака печени у детей может быть вызван синдромом Беквита-Видемана (связанным с гепатобластомой), [49] [50] семейным аденоматозным полипозом (связанным с гепатобластомой), [50] низким весом при рождении (связанным с гепатобластомой). , [26] Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (связанный с ГЦК) [51] и трисомия 18 (связанная с гепатобластомой). [50]
Многие методы визуализации используются для диагностики рака печени. Для ГЦК к ним относятся медицинское УЗИ , компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). При визуализации печени с помощью ультразвука большие поражения, скорее всего, будут ГЦК (например, образование размером более 2 см имеет более чем 95% вероятность ГЦК). Учитывая приток крови к печени , ГЦК будет наиболее заметен при контрастировании. течет через артерии печени (также называемая артериальной фазой), а не когда контраст течет через вены (также называемая венозной фазой). [17] Иногда врачи назначают биопсию печени , если их беспокоит ГЦК, а визуализирующие исследования (КТ или МРТ) не дают четких результатов. [17] Большинство холангиокарцим возникают в прикорневой области печени и часто проявляются обструкцией желчных протоков. При подозрении на злокачественную причину обструкции применяют эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ), УЗИ, КТ, МРТ и магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ). [52]
Опухолевые маркеры — химические вещества, которые иногда обнаруживаются в крови людей, больных раком, — могут быть полезны в диагностике и мониторинге течения рака печени. Высокие уровни альфа-фетопротеина (АФП) в крови можно обнаружить во многих случаях ГЦК и внутрипеченочной холангиокарциномы. [17] Следует отметить, что АФП наиболее полезен для мониторинга рецидивов рака печени после лечения, а не для первоначальной диагностики. [17] Холангиокарциному можно обнаружить с помощью этих широко используемых опухолевых маркеров: углеводного антигена 19-9 (CA 19-9), карциноэмбрионального антигена (CEA) и ракового антигена 125 ( CA125 ). Эти опухолевые маркеры обнаруживаются при первичном раке печени, а также при других видах рака и некоторых других заболеваниях. [53] [54]
Профилактику рака можно разделить на первичную, вторичную и третичную. Первичная профилактика упреждающе снижает воздействие фактора риска рака печени. Одной из наиболее успешных мер первичной профилактики рака печени является вакцинация против гепатита В. [43] Вакцинация против вируса гепатита С в настоящее время недоступна. [55] Другие формы первичной профилактики направлены на ограничение передачи этих вирусов путем пропаганды безопасной практики инъекций, проверки продуктов донорства крови и скрининга бессимптомных лиц из группы высокого риска. [55] Воздействия афлатоксина можно избежать, приняв меры после сбора урожая для борьбы с плесенью, что было эффективно в Западной Африке . Снижение уровня расстройств, связанных с употреблением алкоголя , ожирения и сахарного диабета также снизит уровень заболеваемости раком печени. Контроль диеты при гемохроматозе может снизить риск перегрузки железом , снижая риск рака. [56]
Вторичная профилактика включает как лечение возбудителя, участвующего в формировании рака ( канцерогенез ), так и предупреждение канцерогенеза, если это невозможно. Вылечить инфицированных вирусом людей невозможно, но лечение противовирусными препаратами может снизить риск развития рака печени. Хлорофиллин может потенциально снижать воздействие афлатоксина. [56]
Третичная профилактика включает лечение, направленное на предотвращение рецидива рака печени. К ним относятся применение хирургических вмешательств, химиотерапевтических препаратов и противовирусных препаратов. [56]
Как и при многих видах рака, лечение зависит от конкретного типа рака печени, а также от стадии рака. Основной способ определения стадии рака основан на системе стадирования TMN . Существуют также системы стадирования рака печени, каждая из которых имеет варианты лечения, которые могут привести к предотвращению рецидива рака или излечению [57] [58] [59] (см. Радиочастотная абляция ). Например, для ГЦК это обычное явление. использовать систему стадирования рака печени клиники Барселоны. [39]
Лечение включает хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение и методы абляции, которые описаны в разделах ниже. Существует множество химиотерапевтических препаратов, одобренных для лечения рака печени, в том числе: атезолизумаб , ниволумаб , кейтруда , стиварга и т. д. [60] Все чаще иммунотерапевтические препараты (также называемые таргетной терапией рака или прецизионной медициной ) используются для лечения гепатобилиарного рака . [61]
Последние достижения в лечении рака печени заключаются в изучении Т-клеток, созданных с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR), нацеленных на глипикан-3 (GPC3), таких как GAP T-клетки, которые демонстрируют потенциал в борьбе с GPC3-положительными опухолями, особенно при раке печени у детей. [62] [63]
Частичная хирургическая резекция является рекомендуемым методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), когда у пациентов имеется достаточный резерв функции печени. [39] За последние несколько десятилетий 5-летняя выживаемость после резекции значительно улучшилась и теперь может варьироваться от 41 до 74%. [39] Однако частота рецидивов после резекции может превышать 70%, будь то из-за распространения исходной опухоли или образования новых опухолей. [64] Трансплантацию печени также можно рассматривать в случаях ГЦК, когда эта форма лечения переносится и опухоль соответствует определенным критериям (например, Миланским критериям ). Как правило, пациенты, которым рассматривается возможность трансплантации печени, имеют множественные поражения печени, тяжелую дисфункцию печени или и то, и другое.
Чрескожная абляция — единственный нехирургический метод лечения, который может обеспечить излечение. Существует множество форм чрескожной абляции, которые заключаются либо в инъекциях химических веществ в печень ( этанол или уксусная кислота ), либо в создании экстремальных температур с использованием радиочастотной абляции , микроволн , лазеров или криотерапии . Из них радиочастотная абляция имеет одну из лучших репутаций при ГЦК, но ограничения включают в себя невозможность лечения опухолей, расположенных вблизи других органов и кровеносных сосудов, из-за выделения тепла и эффекта теплоотвода соответственно. [65] [66] Кроме того, долгосрочные последствия процедур чрескожной абляции при ГЦК недостаточно изучены. В целом, если это возможно, хирургическое вмешательство является предпочтительным методом лечения.
Системные химиотерапевтические средства обычно не используются при ГЦК, хотя местную химиотерапию можно использовать в процедуре, известной как трансартериальная химиоэмболизация (ТАСЕ). При этой процедуре на опухоль вводятся препараты, убивающие раковые клетки и прерывающие кровоснабжение. Поскольку большинство системных препаратов неэффективны при лечении ГЦК, исследования молекулярных путей, участвующих в образовании рака печени, позволили создать сорафениб , препарат таргетной терапии , который предотвращает пролиферацию клеток и рост клеток крови . Сорафениб получил одобрение FDA для лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы в ноябре 2007 года. [67] Этот препарат обеспечивает преимущество в выживаемости при распространенной ГЦК. [66]
Трансартериальная радиоэмболизация (TRACE) является еще одним вариантом лечения ГЦК. [39] При этой процедуре лучевое лечение нацелено на опухоль. TRACE по-прежнему считается дополнением к лечению, а не первым выбором для лечения ГЦК [39] , поскольку двойное лечение лучевой терапией плюс химиоэмболизация, локальная химиотерапия, системная химиотерапия или препараты таргетной терапии могут оказаться более эффективными по сравнению с одной только лучевой терапией. [68]
Методы абляции (например, радиочастотная абляция или микроволновая абляция ) также являются вариантом лечения ГЦК. [39] [69] Этот метод рекомендуется при небольших локализованных опухолях печени, поскольку рекомендуется, чтобы площадь, подвергаемая радиочастотной абляции, составляла 2 сантиметра или меньше. [69]
Резекция является вариантом лечения холангиокарциномы, но менее 30% случаев холангиокарциномы операбельны на момент постановки диагноза. Причина, по которой большинство внутрипеченочных холангиокарцином не поддаются хирургическому удалению, заключается в том, что в печени часто наблюдаются множественные очаговые опухоли. [70] После операции частота рецидивов достигает 60%. [71] [72] Трансплантация печени может использоваться там, где частичная резекция невозможна, а в некоторых случаях может помочь адъювантная химиолучевая терапия . [46]
60% холангиокарцином формируются в перихилярной области, и фотодинамическая терапия может использоваться для улучшения качества жизни и продолжительности выживания в этих неоперабельных случаях. [48] Фотодинамическая терапия — это новый метод лечения опухоли, в котором для лечения опухоли используются активированные светом молекулы. Соединения активируются в области опухоли лазерным светом, который вызывает высвобождение токсичных активных форм кислорода, убивающих опухолевые клетки. [71] [73]
Системная химиотерапия, такая как гемцитабин и цисплатин , иногда используется в неоперабельных случаях холангиокарциномы. [46]
Радиочастотная абляция , трансартериальная химиоэмболизация и внутренняя лучевая терапия ( брахитерапия ) являются многообещающими в лечении холангиокарциномы [72] и иногда могут улучшить отток желчи , что может уменьшить симптомы, которые испытывает пациент. [70]
Лучевая терапия может использоваться в адъювантном или паллиативном лечении холангиокарциномы. [74]
Удаление опухоли путем хирургической резекции или трансплантации печени может быть использовано при лечении гепатобластомы. В некоторых случаях хирургическое вмешательство может помочь излечиться. Химиотерапию можно использовать до и после операции и трансплантации. [75]
Химиотерапия , включая цисплатин , винкристин , циклофосфамид и доксорубицин , используется для системного лечения гепатобластомы. Из этих препаратов цисплатин кажется наиболее эффективным. [76]
Многие из этих опухолей в конечном итоге не поддаются хирургическому лечению. [23] Варианты лечения включают хирургическое удаление пораженных частей печени. [22] Трансплантация печени и химиотерапия не эффективны при ангиосаркомах и гемангиосаркомах печени. [22]
Во всем мире рак печени распространен и растет. [10] Самые последние эпидемиологические данные показывают, что рак печени входит в десятку лучших как по распространенности, так и по смертности (отмечено, что он является шестой по распространенности причиной рака и четвертой по распространенности причиной смерти). [43] Сотрудничество по глобальному бремени заболеваний раком печени обнаружило, что с 1990 по 2015 год количество новых случаев рака печени в год увеличивалось на 75%. [10] Оценки, основанные на самых последних данных, показывают, что каждый год во всем мире диагностируется 841 000 новых случаев рака печени и 782 000 случаев смерти. [55] Рак печени является наиболее распространенным раком в Египте , Гамбии , Гвинее , Монголии , Камбодже и Вьетнаме . [55] С точки зрения пола, рак печени во всем мире чаще встречается у мужчин, чем у женщин. [43] [55]
Учитывая, что ГЦК является наиболее распространенным типом рака печени, регионами мира с наибольшим количеством новых случаев ГЦК каждый год являются Северная и Западная Африка, а также Восточная и Юго-Восточная Азия. [43] В Китае зарегистрировано 50% случаев ГЦК во всем мире, и более 80% от общего числа случаев приходится на страны Африки к югу от Сахары или в Восточную Азию из-за вируса гепатита В. [47] [77] Фактические данные указывают на то, что в этих регионах с высоким бременем заболеваемости большинство инфекций HBC и HCV происходит перинатально (также называемая передачей от матери ребенку). [43] Однако важно отметить, что факторы риска ГЦК варьируются в зависимости от географического региона. Например, в Китае хроническая инфекция ВГВ и афлатоксин являются крупнейшими факторами риска; тогда как в Монголии причиной высокого уровня ГЦК является сочетание сочетанной инфекции ВГВ и ВГС , а также высокого уровня употребления алкоголя . [55]
Что касается внутрипеченочной холангиокарциномы, то в настоящее время у нас нет достаточных эпидемиологических данных, поскольку это редкий вид рака. По данным Национального института рака США, частота возникновения холангиокарциномы неизвестна. Холангиокарцинома также имеет значительное географическое распространение: в Таиланде наблюдаются самые высокие показатели заболеваемости во всем мире из-за присутствия печеночного двуустка. [47] [78]
В США в 2020 году было зарегистрировано 42 810 новых случаев рака печени и внутрипеченочных желчных протоков, что составляет 2,4% от всех новых случаев рака в США. [79] В Соединенных Штатах около 89 950 человек страдают раком печени и внутрипеченочным раком печени. [79] Что касается смертности, 5-летняя выживаемость при раке печени и внутрипеченочных желчных протоков в США составляет 19,6%. [79] В Соединенных Штатах вероятность заболеть раком печени на протяжении всей жизни оценивается в 1%, что делает этот рак относительно редким. [79] Несмотря на небольшое количество случаев, это одна из основных причин смертности от рака. [43]