Тетрапептид

Тетрапептид (пример Val - Gly - Ser - Ala ) с
зеленым аминоконцом ( L-валин ) и синим карбоксильным концом ( L-аланин ).

Тетрапептид – это пептид , классифицируемый как олигопептид , поскольку он состоит только из четырех аминокислот, соединенных пептидными связями . Многие тетрапептиды фармакологически активны, часто проявляя сродство и специфичность к различным рецепторам белок-белковой передачи сигналов. В природе присутствуют как линейные, так и циклические тетрапептиды (ЦТП), последний из которых имитирует обратные повороты белков, которые часто присутствуют на поверхности белков и мишеней, поддающихся лекарственному воздействию. ^{[1] [2]} Тетрапептиды могут быть циклизованы четвертой пептидной связью или другими ковалентными связями .

Примерами тетрапептидов являются:

• Тафцин ( L -треонил- L -лизил- L -пролил- L -аргинин) представляет собой пептид, связанный, прежде всего, с функцией иммунной системы .
• Ригин (глицил- L -глутаминил- L -пролил- L -аргинин) представляет собой тетрапептид с функциями, аналогичными функциям тафцина.
• Постин (Lys-Pro-Pro-Arg) представляет собой N-концевой тетрапептид цистатина С и антагонист тафцина.
• Эндоморфин-1 (H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH ₂ ) и эндоморфин-2 (H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH ₂ ) представляют собой пептидные амиды с самым высоким известным сродством и специфичностью к опиоидному рецептору мю. .
• Морфицептин (H-Tyr-Pro-Phe-Pro-NH ₂ ) представляет собой пептид казоморфина , выделенный из β- казеина .
• Экзорфины глютена A4 (H-Gly-Tyr-Tyr-Pro-OH) и B4 (H-Tyr-Gly-Gly-Trp-OH) представляют собой пептиды, выделенные из глютена .
• Тирозин-МИФ-1 (H-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH ₂ ) является эндогенным опиоидным модулятором.
• Тетрагастрин ( N -((фенилметокси)карбонил)-L - триптофил- L -метионил- L -аспартил- L- фенилаланинамид) представляет собой С-концевой тетрапептид гастрина . Это наименьший пептидный фрагмент гастрина, обладающий той же физиологической и фармакологической активностью, что и гастрин.
• Кенцин (H-Thr-Pro-Arg-Lys-OH) — противозачаточный пептид, впервые выделенный из самок хомяков .
• Ахатин-I (глицил-фенилаланилаланил-аспарагиновая кислота) представляет собой нейровозбуждающий тетрапептид гигантской африканской улитки ( Achatina fulica ).
• Тентоксин (цикло( N -метил- L -аланил- L -лейцил- N -метил- транс -дегидрофенил-аланил-глицил)) представляет собой природный циклический тетрапептид, продуцируемый фитопатогенными грибами рода Alternaria .
• Рапастинел (H-Thr-Pro-Pro-Thr-NH ₂ ) является частичным агонистом рецептора NMDA .
• HC-токсин , цикло(D-Pro-L-Ala-D-Ala-L-Aeo), где Aeo — 2-амино-8-оксо-9,10-эпоксидекановая кислота, является фактором вирулентности гриба Cochliobolus. Carbonum на своем хозяине, кукурузе .
• Эламипретид (D-Arg-диметилTyr-Lys-Phe-NH2) кандидат в лекарственные средства, нацеленные на митохондрии . ^{[3] [4]}

Циклические тетрапептиды

Циклические тетрапептиды представляют собой класс лекарств, которые содержат α-эпоксикетоновую группу, способную алкилировать активный центр HDAC. ^[5] Активный сайт HDAC, также известный как деацетилаза гистонов, представляет собой изоферменты, которые модулируют многочисленные регуляторные сигналы и пути в биологических системах. Они служат мишенями для разработки лекарств. ^[6] Если бы циклические тетрапептиды алкилировали активный центр HDAC, они дезактивировали бы каталитический карман HDAC. Сообщалось, что тетрапептид тафцин (Thr-Lys-Pro-Arg) влияет на широкий спектр биологических реакций в нейтрофилах и мононуклеарных фагоцитах, а также на фагоцитоз. Также сообщалось, что тетрапептид с аминокислотной последовательностью RGDS, принадлежащей клеточно-связывающему домену молекулы фибронектина, способен блокировать прикрепление фибронектина к клеткам. На основании этого отчета они смогли предположить, что тетрапептид RGDS способен блокировать прикрепление РПЭ к различным компонентам внеклеточного матрикса, включая; фибронектин, коллаген типа I, коллаген типа II, ламинин и базальная мембрана капсулы хрусталика. С помощью покадровой кинематографии было показано, что тетрапептид RGDS подавляет способность клеток сокращать коллаген. ^[5]

Некоторые примеры использования тетрапептидов в научных исследованиях

Тентоксин

Тентоксин наиболее широко известен как природный фитотоксичный циклический тетрапептид, который выделяется грибами семейства Alternaria alternata . На сегодняшний день были опубликованы четыре полных синтеза тентоксина, которые дали очень низкие общие результаты. Эти низкие выходы были обусловлены главным образом введением дегидроаминокислоты, а точнее стадией циклизации. Разработан метод стереоспецифического введения Z-дегидрофенилаланина модифицированной реакцией адолизации Эрленмейера. ^[7] Альдольная реакция — это превращение, которое происходит из-за димеризации альдегида (или кетона) в бета-гидроксиальдегид (или кетон) путем присоединения альфа-СН одной молекулы реагента к карбонильной группе второй молекулы реагента. Для этой реакции требуется, чтобы хотя бы один из реагентов содержал водород. ^[8] Предшественник тентоксина – линейный тетрапептид (Boc-R1Ala-Leu-R2ΔZPhe-Gly-OMe) был получен из Boc-Leu-Gly-OH с выходом 72%. Этот линейный тетрапептид с углеродом-14 был использован для изучения четырех реагентов циклизации: DPPA, DCC-PfpOH, HBTU и HATU. Таким образом, это дало тентоксину выход циклизации 81%. ^[7]

Тетрапептидный ингибитор

Чтобы лучше понять механизмы, которые используются для регуляции активации каспаз, было проведено исследование по выявлению условий, которые потенциально могли бы привести к максимально полной и синхронной индукции апоптоза с использованием тетрапептидного ингибитора. Это было достигнуто путем использования клеток HL-60, которые представляют собой линию промиелоцитарных клеток человека, чтобы показать, что и анизомицин, и геранилгераниол способны индуцировать апоптоз примерно в 80% клеток в течение двух часов. ^[9] Анизомицин представляет собой ингибитор трансляции, секретируемый Streptomyces spp., он сильно активирует стресс-активируемые митоген-активируемые протеинкиназы, JNK/SAPK и p38/RK в клетках млекопитающих. Это приводит к быстрой индукции сразу-ранних генов внутри нуклеазы. ^[10] Геранилгераниол представляет собой дитерпеновый спирт, который используется в парфюмерных ингредиентах и ​​в качестве сырья для синтеза витаминов, таких как; витамины А и Е. Сообщается также, что он предотвращает ингибирование образования остеокластов, а также резорбцию кости in vitro. Также было показано, что он индуцирует противораковый, противоопухолевый и антилейшманиальный потенциалы. ^[11]

Индукция апоптоза в клетках HL-60 сопровождается процессингом активации каспазы-3 и потенциально каспазы-2. Бензилоксикарбонил-Val-Ala-Asp-(OMe)-фторметилкетон (zVAD.fmk), тетрапептидный ингибитор каспаз, добавляли для продления индукции апоптоза, индуцированного любым агентом. Это также позволило некоторым клеткам продолжать расти в течение 72 часов после обработки. Этот метод был необходим для исследования, чтобы лучше понять механизмы апоптоза. ^[9]

Новый адъювант для вакцин

Сообщалось о новом вакцинном адъюванте, цель которого - вызвать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Этот вакцинный адъювант был получен из супрамолекулярного гидрогеля самособирающегося D-тетрапептида. Предыдущие новаторские работы показали, что самособирающиеся пептиды могут служить самоадъюгируемыми вакцинами посредством ковалентной конъюгации пептидных или белковых антигенов, но они не могут вызвать сильный ответ CD8^+ Т-клеток. ^[12] Однако в недавнем исследовании было обнаружено, что самособирающееся производное L-пептида (Nap-GFFY-NMe, тетрапептид GFFY, модифицированный нафтилуксусной кислотой с C-концевой метиламидной группой), которое образовалось из фосфатаза может объединяться с молекулами ДНК ВИЧ и вызывать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ против ВИЧ. Сообщалось, что крупномасштабный синтез фосфорилированного предшественника (Nap-GFFpY-NMe или Nap-GFFpY-OMe (модифицированный нафтилуксусной кислотой фосфорилированный тетрапептид GFFpY с C-концевой метилэфирной группой)) чрезвычайно сложен. Также сообщалось, что необходимость запуска ферментов может вызвать побочные эффекты, в том числе; проблемы воспроизводимости и вариации состава. ^[12] Если они смогут разработать пептидный гидрогель в качестве вакцинного адъюванта, который будет иметь четко определенную молекулярную структуру и очень простой способ приготовления, это будет очень многообещающе.

Трапоксин

Общая структура тетрапептида.

Трапоксин (цикло-(L-фенилаланил-L-фенилаланил-D-пипеколинил-L-2-амино-8-оксо-9,10-эпоксидеканоил)), широко известен как противоопухолевый циклический тетрапептид. . В предыдущем исследовании было обнаружено, что грибковый продукт, трапоксин, может вызывать морфологическую реверсию трансформированных фибробластов NIH3T3 от трансформированных к нормальным. Было также обнаружено, что трапоксин может вызывать накопление сильно ацетилированных основных гистонов во многих различных клеточных линиях млекопитающих. Были проведены эксперименты vitro, и было обнаружено, что низкая концентрация трапоксина может необратимо ингибировать деацетилирование ацетилированных молекул гистонов. В исследовании сообщается, что это может быть связано с химическим восстановлением эпоксидной группы, то есть в трапоксине, полностью устраняющей ингибирующую активность. Это предполагает, что трапоксин ковалентно связывается с деацетилазой гистонов через эпоксид. Напротив, ингибирование трихостатином А, который является известным мощным ингибитором деацетилазы гистонов, может быть обратимым. Несмотря на разные способы ингибирования, трапоксин и трихостатин А оказывали почти одинаковое биологическое воздействие на клеточный цикл. Эффекты in vivo, которые обычно вызывают эти агенты, можно объяснить гиперацетилированием гистонов, которое является результатом ингибирования деацетилазы гистонов, о чем убедительно свидетельствуют результаты. ^[13]

Смотрите также

• Дипептид
• Трипептид
• Декапептид
• циклический пептид

Рекомендации

1. Арбор С., Маршалл Г.Р. (февраль 2009 г.). «Виртуальная библиотека ограниченных циклических тетрапептидов, которая имитирует все четыре ориентации боковой цепи для более чем половины обратных поворотов в банке данных белков». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 23 (2): 87–95. Бибкод : 2009JCAMD..23...87A. дои : 10.1007/s10822-008-9241-4. PMID  18797997. S2CID  18856619.
2. Арбор С., Као Дж., Ву Ю., Маршалл Г.Р. (2008). «c[D-pro-Pro-D-pro-N-метил-Ala] принимает жесткую конформацию, которая служит каркасом для имитации обратных поворотов». Биополимеры . 90 (3): 384–393. дои : 10.1002/bip.20869. PMID  17941003. S2CID  22774007.
3. "Эламипретид". АдисИнсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 24 апреля 2017 г.
4. Клонер Р.А., Ши Дж., Дай В. (февраль 2015 г.). «Новые методы лечения уменьшения постмиокардиального ремоделирования левого желудочка». Анналы трансляционной медицины . 3 (2): 20. doi :10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.13. ПМЦ 4322169 . ПМИД  25738140. 
5. Чакраварти С., Бхат У.А., Редди Р.Г., Гупта П., Кумар А. (январь 2021 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы и психические расстройства». Эпигенетика в психиатрии . Академическая пресса. стр. 657–699. дои : 10.1016/B978-0-12-417114-5.00025-5. ISBN 9780124171145. S2CID  82170091.
6. Оско JD, Кристиансон DW (2019). Методы экспрессии, очистки и кристаллизации комплексов ингибитор гистондеацетилазы 6 . Методы энзимологии. Том. 626. стр. 447–474. дои : 10.1016/bs.mie.2019.06.028. ISBN 9780128186695. ПМК  6941440 . ПМИД  31606087.
7. Луазо Н., Кавелье Ф., Ноэль Дж. П., Гомис Дж. М. (июль 2002 г.). «Высокопроизводительный синтез тентоксина, циклического тетрапептида». Журнал пептидной науки . 8 (7): 335–346. дои : 10.1002/psc.393. PMID  12148783. S2CID  42957097.
8. Фермер С (2 октября 2013 г.). «Альдольная реакция». Химия LibreTexts . Проверено 11 ноября 2023 г.
9. Полверино А.Дж., Паттерсон С.Д. (март 1997 г.). «Селективная активация каспаз во время индукции апоптоза в клетках HL-60. Эффекты тетрапептидного ингибитора». Журнал биологической химии . 272 (11): 7013–7021. дои : 10.1074/jbc.272.11.7013 . ПМИД  9054391.
10. Хаззалин Калифорния, Ле Панс Р, Кано Э, Махадеван LC (апрель 1998 г.). «Анизомицин избирательно снижает чувствительность сигнальных компонентов, участвующих в активации стресс-киназы и индукции fos и jun». Молекулярная и клеточная биология . 18 (4): 1844–1854. дои : 10.1128/MCB.18.4.1844. ПМК 121414 . ПМИД  9528756. 
11. Гупта П., Пхулара С. (2021). «Глава 3 – Терпеноиды: виды и их применение». Биотехнология производства терпеноидов на фабриках микробных клеток . стр. 47–78. дои : 10.1016/B978-0-12-819917-6.00006-5. ISBN 978-0-12-819917-6. S2CID  243578830.
12. Luo Z, Wu Q, Yang C, Wang H, He T, Wang Y и др. (февраль 2017 г.). «Мощный гидрогель D-тетрапептида, стимулирующий CD8 ^{+ Т-клетки, как очень многообещающий адъювант для вакцин».} Передовые материалы . 29 (5). дои : 10.1002/adma.201601776. PMID  27859662. S2CID  33587295.
13. Кидзима М., Ёсида М., Сугита К., Хориноути С., Беппу Т. (октябрь 1993 г.). «Трапоксин, противоопухолевый циклический тетрапептид, является необратимым ингибитором деацетилазы гистонов млекопитающих». Журнал биологической химии . 268 (30): 22429–22435. дои : 10.1016/S0021-9258(18)41547-5 . ПМИД  8226751.