Эндоморфины считаются естественными опиоидными нейропептидами , играющими центральную роль в облегчении боли. [1] Два известных эндоморфина, эндоморфин-1 и эндоморфин-2, представляют собой тетрапептиды , состоящие из аминокислотных последовательностей Tyr-Pro-Trp-Phe и Tyr-Pro-Phe-Phe соответственно. [2] Эти последовательности складываются в третичные структуры с высокой специфичностью и сродством к μ-опиоидному рецептору , связывая его исключительно и прочно. Связанные μ-опиоидные рецепторы обычно оказывают ингибирующее действие на нейронную активность. [3] Эндоморфиноподобная иммунореактивность существует в центральной и периферической нервной системе , где эндоморфин-1, по-видимому, концентрируется в головном мозге и верхней части ствола мозга , а эндоморфин-2 — в спинном мозге и нижней части ствола мозга. [2] Поскольку эндоморфины активируют μ-опиоидный рецептор, который является целевым рецептором морфина и его производных, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами и риском привыкания . [4]
Эндоморфины относятся к классу опиатных нейропептидов (белковых нейротрансмиттеров). Опиаты — это лиганды, которые связываются с опиоидными рецепторами [5] и существуют эндогенно и синтетически. [1] Эндогенные опиаты включают эндорфины , энкефалины , динорфины и эндоморфины. [5]
Транскрипция и трансляция генов, кодирующих опиаты, приводит к образованию пре-пропептидных предшественников опиатов, которые модифицируются в эндоплазматическом ретикулуме , становясь пропептидными предшественниками опиатов, переносятся в аппарат Гольджи и далее модифицируются в опиатный продукт. [5] Точные пре-пропептидные предшественники эндоморфинов не были идентифицированы. [4] Поскольку предшественники никогда не были идентифицированы, а механизмы, посредством которых производятся эндоморфины, никогда не были выяснены, статус эндоморфинов как эндогенных опиоидных лигандов следует считать предварительным.
Опиоидные рецепторы относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком , и включают μ, κ, δ и рецепторы ноцицептиноорфанина-FQ. [6] В то время как активация опиоидных рецепторов инициирует разнообразный спектр реакций, опиаты обычно служат депрессантами и широко используются и разрабатываются как анальгетики . Кроме того, нарушение функции опиатов было связано с шизофренией и аутизмом . [5] Эндоморфины демонстрируют высокую селективность и сродство к μ-опиоидному рецептору, который функционирует при облегчении боли и интоксикации. [1]
Оба эндоморфина-1 и 2 являются тетрапептидами, состоящими из четырех аминокислот. Эндоморфин-1 имеет аминокислотную последовательность Tyr-Pro-Trp-Phe, тогда как Эндоморфин-2 имеет последовательность Tyr-Pro-Phe-Phe. [2] Конкретные аминокислоты в этих последовательностях определяют сворачивание и результирующее поведение, а именно способность связывать μ-опиоидные рецепторы, этих молекул.
Эндоморфины поддерживают множество функций. Механистически они связывают ингибирующие μ-опиоидные G-белковые рецепторы, которые действуют, закрывая каналы ионов кальция и открывая каналы ионов калия в мембранах связанных нейронов. [3] Устранение притока кальция и облегчение оттока ионов калия предотвращает деполяризацию нейронов, ингибирует генерацию потенциалов действия и подавляет активность возбуждающих нейронов. [3] В других случаях связывание эндоморфина вызывает возбуждение, где его активация фосфолипазы С и аденилатциклазы инициирует увеличение концентрации ионов кальция, клеточную деполяризацию и высвобождение норадреналина и серотонина . [4]
Конкретные роли эндоморфинов в значительной степени остаются неопределенными и зависят от рассматриваемого пути. [3] Опиоидные системы влияют на физиологические процессы боли, вознаграждения и стресса. Они также играют роль в иммунных реакциях и функциях желудочно-кишечного тракта , дыхательной системы , сердечно-сосудистой системы и нейроэндокринной системы. [3]
Концентрация и результирующий эффект большинства нейротрансмиттеров, включая эндоморфины, определяются скоростями синтеза и деградации. Деградация включает в себя расщепление функциональных молекул на дефектные конфигурации или части, тем самым снижая общую активность типа молекулы. Фермент, DPP IV, расщепляет эндоморфин на дефектные части, тем самым регулируя активность эндоморфина. [7]
Местоположение активности эндоморфина было выделено с помощью радиоиммуноанализа и иммуноцитохимии в нервной системе человека, мышей, крыс и обезьян. [2] Оба тетрапептида эндоморфина можно обнаружить в определенных областях мозга. В среднем мозге эндоморфин-1 можно обнаружить в гипоталамусе, таламусе и полосатом теле. В конечном мозге эндоморфин-1 был обнаружен в прилежащем ядре и боковой перегородке. В заднем мозге было обнаружено больше нейронов, реактивных к эндоморфину-1, по сравнению с эндоморфином-2. [2] С другой стороны, эндоморфин-2 преимущественно обнаруживается в спинном мозге, в частности в пресинаптических окончаниях афферентных нейронов в области заднего рога. Было обнаружено, что он локализуется совместно с кальцитонином, а также с нейромедиатором, передающим боль, веществом P. Ни эндоморфин-1, ни эндоморфин-2 не были обнаружены в миндалевидном теле или гиппокампе . [2]
.png/1280px-Mu-opioid_receptor_(GPCR).png)
В дополнение к эндоморфинам, морфин и морфиноподобные опиаты нацелены на μ-опиоидный рецептор. Таким образом, эндоморфины представляют значительный потенциал в качестве анальгетиков и заменителей морфина. [4] Оценка эндоморфинов in vitro в качестве анальгетиков показывает схожее поведение с морфином и другими опиатами, где толерантность к препарату приводит к зависимости и привыканию. Развиваются другие побочные эффекты, общие для опиатов, такие как вазодилатация , угнетение дыхания , задержка мочи и желудочно-кишечная реакция. [4] Однако побочные эффекты, вызванные эндоморфином, оказываются немного менее серьезными, чем у анальгетиков, полученных из морфина, которые обычно используются сегодня. Кроме того, эндоморфины потенциально производят более мощные анальгетические эффекты, чем их аналоги, полученные из морфина. [4]
Несмотря на их фармацевтические способности, низкая проницаемость мембран и уязвимость к ферментативному расщеплению эндоморфинов ограничивают их включение в лекарственные препараты. В результате создаются аналоги эндоморфинов, которые позволяют транспортировать их через гематоэнцефалический барьер , повышают стабильность и уменьшают побочные эффекты. [8] Две модификации эндоморфинов, которые подходят к решению этих проблем, включают гликозилирование и липидирование. Гликозилирование добавляет углеводные группы к молекулам эндоморфинов, позволяя им проходить через мембраны через переносчики глюкозы. Липидирование добавляет липоаминокислоты или жирные кислоты к молекулам эндоморфинов, увеличивая гидрофобность и, следовательно, проницаемость мембран молекул. [8]