Канал катиона транзиторного рецепторного потенциала подсемейства V член 2 — это белок , который у людей кодируется геном TRPV2 . [5] [6] TRPV2 — это неспецифический катионный канал, который является частью семейства каналов TRP. Этот канал позволяет клетке общаться с ее внеклеточной средой посредством переноса ионов и реагирует на вредные температуры выше 52 °C. Он имеет структуру, похожую на структуру калиевых каналов , и имеет схожие функции у многих видов; недавние исследования также показали множественные взаимодействия в организме человека.
Подсемейство ваниллоидных TRP (TRPV), названное в честь ваниллоидного рецептора 1, состоит из шести членов, четыре из которых (TRPV1-TRPV4) связаны с термической чувствительностью. TRPV2 разделяет 50% своей гомологии с TRPV1. По сравнению с каналами TRPV1, каналы TRPV2 не открываются в ответ на ваниллоиды, такие как капсаицин , или термические стимулы около 43 °C. [7] Это может быть связано с составом доменов анкириновых повторов в TRPV2, которые отличаются от таковых в TRPV1. Однако каналы TRPV2 могут открываться при пагубных температурах выше 52 °C. [7] TRPV2 изначально был охарактеризован как пагубный тепловой сенсорный канал, но больше данных свидетельствуют о его важности в различных осмосенсорных и механосенсорных механизмах. Канал может открываться в ответ на различные стимулы, включая гормоны , факторы роста , механическое растяжение, тепло , осмотическое набухание, лизофосфолипиды и каннабиноиды . Эти каналы экспрессируются в нейронах среднего и большого диаметра, двигательных нейронах и других ненейрональных тканях, таких как сердце и легкие , что указывает на его универсальную функцию. Канал играет важную роль в основных функциях клеток, включая сокращение, пролиферацию клеток и гибель клеток . Один и тот же канал может иметь разные функции в зависимости от типа ткани. Другие роли TRPV2 продолжают изучаться в попытке определить роль транслокации TRPV2 факторами роста. SET2 является селективным антагонистом TRPV2. [8]
TRPV2 был независимо открыт двумя исследовательскими группами и описан в 1999 году. Он был идентифицирован в лаборатории Дэвида Джулиуса как близкий гомолог TRPV1, известного как первый идентифицированный термочувствительный ионный канал. [5] Итару Кодзима из Университета Гунма искал белок, который отвечает за поступление кальция в клетки в ответ на инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). При стимуляции клеток IGF-1 было обнаружено, что TRPV2 перемещается к клеточной мембране и интегрируется в нее, а также увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция.
Канал TRPV2 имеет структуру, похожую на структуру калиевых каналов , которые являются крупнейшим семейством ионных каналов . Этот канал состоит из шести трансмембранных охватывающих областей (S1-S6) с петлей формирования пор между S5 и S6. [9] Петля формирования пор также определяет фильтр селективности, который определяет ионы, которые могут войти в канал. Область S1-S4, а также N- и C-концы белка важны в отношении пропускания канала. Хотя TRPV2 является неспецифическим катионным каналом, он более проницаем для ионов кальция; кальций является внутриклеточным мессенджером и играет очень важную роль в различных клеточных процессах. В состоянии покоя канал поры закрыт; в активированном состоянии канал открывается, обеспечивая приток ионов натрия и кальция, что инициирует потенциал действия .
Подсемейство каналов TRPV с 1 по 4 имеет уникальные функции. Одной из важных вариаций является то, что эти каналы запускают клеточные сигнальные пути через неселективный поток катионов, что делает их уникальными. В частности, канал TRPV2 имеет структурные сходства с другими членами семейства TRPV. Например, канал состоит из шести трансмембранных доменов и петли, образующей поры, между S5 и S6. [9] В геноме человека можно найти предполагаемых гомологов. Это говорит о том, что кодируемые аминокислоты и белки происходят от общего предка, где их структуры сохраняются в функциях.
Среди подсемейства TRPV2 и TRPV1 разделяют 50% своей идентичности последовательностей не только у людей, но и у крыс. TRPV2 крысы можно сравнить с человеческим, поскольку они демонстрируют схожую поверхностную локализацию между собой. Каждый канал обладает областями связывания АТФ , а 50% идентичность последовательностей между TRPV1 и TRPV2 предполагает, что домен повтора анкирина (ARD) обоих каналов также связывается с различными регуляторными лигандами. [9] Можно наблюдать, что структура каналов похожа на структуру калиевых каналов . У нокаутных мышей физиологические тепловые реакции показывают схожую активацию с мышами дикого типа. Вдобавок ко всему, люди, крысы и мыши считаются ортологами .
У homo sapiens наблюдается широкая экспрессия TRPV2 в лимфатических узлах , селезенке , легких , аппендиксе и плаценте ; в основном он экспрессируется в легких. [10] TRPV2 в основном находится в субпопуляции средних и крупных сенсорных нейронов , а также распространен в головном и спинном мозге . [11] Экспрессия мРНК TRPV2 также обнаружена в эндотелиальных клетках легких и пупочной вены человека . [11] На основании экспрессии мРНК TRPV2 у мышей также предполагается, что он экспрессируется в артериальных мышечных клетках, на которые затем может влиять артериальное давление; хотя было очевидно, что экспрессия TRPV2 локализуется во внутриклеточной области, некоторые факторы роста локализуют ее в мембране плазматических клеток . [11] В органах кровообращения исследования и данные предполагают, что TRPV2 может быть механосенсором, то есть он может ощущать изменения внешних стимулов; Механизмы, участвующие в открытии TRPV2 путем растяжения мембраны или гипоосмотического набухания клеток, еще не определены. [11]
У mus musculus (домовой мыши) TRPV2 функционирует как ген , кодирующий белок. Существует широкая экспрессия TRPV2 в тимусе , плаценте , мозжечке и селезенке ; чаще всего он экспрессируется в тимусе. [12] Тимус — это лимфоидный орган, участвующий в функции иммунной системы, где созревают Т-клетки . Т-клетки являются важным компонентом адаптивной иммунной системы, поскольку именно там организм адаптируется к чужеродным веществам; это демонстрирует важность TRPV2 для иммунной системы. TRPV2 у mus musculus также активируется гипоосмолярностью и растяжением клеток, что указывает на то, что TRPV2 также играет роль в механотрансдукции у мышей. [12] В экспериментах с нокаутированными мышами (мыши TRPV2KO) было обнаружено, что TRPV2 экспрессируется в бурых адипоцитах и в бурой жировой ткани (BAT). Можно сделать вывод, что TRPV2 играет роль в термогенезе BAT у мышей, поскольку было обнаружено, что недостаток TRPV2 ухудшает этот термогенез в BAT; учитывая эти результаты, это может стать целью для терапии ожирения у человека. [13]
У rattus norvegicus (норвежская крыса) наблюдается широкая экспрессия TRPV2 в надпочечниках и легких, причем больше всего его в надпочечниках. TRPV2 также присутствует в тимусе и селезенке , но не в больших количествах. Без использования каких-либо внешних факторов роста TRPV2 высокоспецифичен для плазматической клеточной мембраны в ганглиях задних корешков взрослых крыс, коре головного мозга и артериальных мышечных клетках. [11]
TRPV2 играет роль в отрицательном гомеостатическом контроле избыточной пролиферации клеток, вызывая апоптоз (запрограммированную гибель клеток). [9] Это достигается преимущественно через путь Fas , также известный как сигнальный комплекс, вызывающий смерть. Активация TRPV2 факторами роста и гормонами побуждает рецептор перемещаться из внутриклеточных компартментов в плазматическую мембрану, что инициирует развитие сигналов смерти. [14] Примером роли TRPV2 в апоптозе является его экспрессия в клеточной линии рака мочевого пузыря t24. TRPV2 при раке мочевого пузыря приводит к апоптозу через приток ионов кальция через канал TPRV2. В некоторых опухолях избыточная экспрессия TRPV2 может приводить к аномальным сигнальным путям, которые вызывают неконтролируемую пролиферацию клеток и устойчивость к апоптотическим стимулам. Избыточная экспрессия TRPV2 была связана с несколькими типами рака и клеточными линиями. [15] [16] TRPV2 экспрессируется в клетках человека HepG2 , клеточной линии, содержащей канцерогенные клетки печени человека. Тепло обеспечивает проникновение кальция в эти клетки через каналы TRPV2, которые помогают поддерживать эти клетки. [17] TRPV2 также отрицательно влияет на пациентов с глиомами . TRPV2 в канцерогенных глиальных клетках приводит к устойчивости к апоптотической гибели клеток , что приводит к вредному выживанию канцерогенных клеток. [18]
TRPV2 экспрессируется в селезенке, лимфоцитах и миелоидных клетках , включая гранулоциты , макрофаги и тучные клетки . Среди этих типов клеток TRPV2 опосредует высвобождение цитокинов, фагоцитоз , эндоцитоз , сборку подосом и воспаление. [19] Приток кальция, по-видимому, играет важную роль в этих функциях. Тучные клетки — это лейкоциты (белые кровяные клетки), богатые гистамином, которые способны реагировать на различные стимулы, часто инициируя воспалительные и/или аллергические реакции. Ответы, генерируемые тучными клетками, зависят от притока кальция в плазматическую мембрану с помощью каналов. Поверхностная локализация белка TRPV2 вместе со связью белка с кальцием и провоспалительной дегрануляцией были обнаружены в тучных клетках. Активация TRPV2 при высоких температурах обеспечивает приток ионов кальция, вызывая высвобождение провоспалительных факторов. Таким образом, TRPV2 необходим для дегрануляции тучных клеток в результате их реакции на тепло. [20] Иммунные клетки также способны убивать патогены, связываясь с ними и поглощая их в процессе, известном как фагоцитоз . В макрофагах привлечение TRPV2 к фагосоме регулируется сигнализацией PI3k , протеинкиназой C , akt-киназой и киназами Src . [9] Они способны обнаруживать эти микробы посредством хемотаксиса , опосредованного TRPV2. Когда патоген эндоцитируется, он разрушается, а затем представляется на мембране антигенпрезентирующих клеток (т. е. макрофагов). Макрофаги представляют эти антигены Т-клеткам через главный комплекс гистосовместимости (MHC). Область между MHC-пептидом и рецептором Т-клеток известна как иммуносинапс . Каналы TRPV2 высоко сконцентрированы в этой области. Когда эти две клетки взаимодействуют, это позволяет кальцию диффундировать через канал TRPV2. TRPV2 мРНК была обнаружена в CD4+ и CD8+ T-клетках, а также в человеческих B-лимфоцитах. TRPV2 — это один из типов ионного канала, который управляет активацией, пролиферацией и защитными механизмами T-клеток. Если бы канал TRPV2 отсутствовал или не функционировал должным образом в T-клетках, сигнализация рецептора T-клеток не была бы оптимальной. TRPV2 также действует как трансмембранный белок на поверхности B-клеток, отрицательно контролируя активацию B-клеток. [20] Аномальная экспрессия TRPV2 была зарегистрирована при гематологических заболеваниях, включая множественную миелому., миелодиспластический синдром , лимфома Беркитта и острый миелоидный лейкоз . [19]
TRPV2, по-видимому, играет важную роль в гомеостазе глюкозы . Он высоко экспрессируется в клетках MIN6, которые являются β-клетками . Эти типы клеток известны тем, что выделяют инсулин , молекулу, которая функционирует для поддержания низкого уровня глюкозы. В нестимулированных условиях TRPV2 локализуется в цитоплазме . Активация заставляет канал перемещаться к плазматической мембране . Это запускает приток кальция , что приводит к секреции инсулина. [7]
TRPV2 очень важен для структуры и функции кардиомиоцитов (клеток сердца). По сравнению со скелетными мышцами, TRPV2 экспрессируется в 10 раз выше в кардиомиоцитах [21] и важен для проведения тока. Было показано, что TRPV2 участвует в зависимых от растяжения реакциях в клетках сердца. Экспрессия TRPV2 сосредоточена в интеркалированных дисках , что позволяет кардиомиоцитам синхронно сокращаться. Аномальная экспрессия TRPV2 приводит к снижению длины укорочения, скорости укорочения и скорости удлинения, что в конечном итоге ставит под угрозу сократительную функцию сердца.
Агонисты включают: [22]
В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в общественном достоянии .