Ганглиозидоз GM2, вариант AB — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство , вызывающее прогрессирующее разрушение нервных клеток в головном и спинном мозге. Патология заболевания схожа с болезнью Сандхоффа и болезнью Тея-Сакса . Эти три заболевания классифицируются вместе как ганглиозидозы GM2 , поскольку каждое заболевание представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в активации одного и того же фермента, бета-гексозаминидазы . Вариант AB вызван отказом гена, который производит кофактор фермента для бета-гексозаминидазы, называемый активатором GM2. [2] [3]
Признаки и симптомы GM2-ганглиозидоза, вариант AB, идентичны признакам детской болезни Тея-Сакса , за исключением того, что анализ фермента показывает нормальный уровень гексозаминидазы А. [2] Детская болезнь Сандхоффа имеет схожие симптомы и прогноз, за исключением того, что наблюдается дефицит как гексозаминидазы А, так и гексозаминидазы В. Младенцы с этим расстройством обычно выглядят нормальными до возраста 3–6 месяцев, когда развитие замедляется и мышцы, используемые для движения, ослабевают. Больные дети теряют двигательные навыки, такие как переворачивание, сидение и ползание. По мере прогрессирования болезни у младенцев развиваются судороги, потеря зрения и слуха, умственная отсталость и паралич . [4]
Для этого расстройства характерна офтальмологическая аномалия, называемая вишнево-красным пятном, которую можно обнаружить при осмотре глаз. Это вишнево-красное пятно — то же самое, о чем Уоррен Тэй впервые сообщил в 1881 году, когда он идентифицировал случай болезни Тея-Сакса, и оно имеет ту же этиологию. [5]
Прогноз для варианта AB такой же, как и для инфантильной болезни Тея-Сакса. Дети с вариантом AB умирают в младенчестве или раннем детстве. [ необходима цитата ]
Мутации в гене GM2A вызывают GM2-ганглиозидоз, вариант AB. Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [ необходима цитата ]
Ген GM2A обеспечивает инструкции для создания белка, называемого активатором GM2. Этот белок необходим для нормальной функции бета-гексозаминидазы A, критического фермента в нервной системе, который расщепляет липид, называемый ганглиозидом GM2. Если мутации в обоих аллелях в этом локусе нарушают активность активатора GM2, бета-гексозаминидаза A не может выполнять свою нормальную функцию. В результате ганглиозиды накапливаются в центральной нервной системе до тех пор, пока не начнут мешать нормальным биологическим процессам. Прогрессирующее повреждение, вызванное накоплением ганглиозидов, приводит к разрушению нервных клеток. [2] [3]
GM2-ганглиозидоз, вариант AB встречается крайне редко. В отличие от болезни Тея-Сакса и болезни Сандхоффа, при которых было обнаружено много мутантных полиморфных аллелей , включая аллели псевдодефицита , было зарегистрировано очень мало мутаций GM2A. Когда сообщается о варианте AB, он часто встречается у кровных родителей или в генетически изолированных популяциях. [2]
GM2A экспрессируется во многих тканях, и сообщалось, что белок-активатор GM2 имеет другие клеточные функции. Поскольку вариант AB диагностируется так редко, вполне вероятно, что большинство мутаций GM2A фатальны на эмбриональной или фетальной стадии развития в гомозиготах и генетических соединениях , и, таким образом, никогда не наблюдаются клинически. [ необходима цитата ]
Вариант AB впервые был обнаружен клинически вскоре после биохимической характеристики болезни Тея-Сакса в 1969 году. Первоначально считалось, что заболевание вызывается вариантными аллелями гена HEXA, и Конрад Сандхофф обозначил его как вариант AB в 1971 году. [6] Тесты ферментного анализа пациентов с TSD выявили несколько необычных ложноотрицательных случаев, пациентов, у которых развилось заболевание, но при этом наблюдалась нормальная активность ферментов. В других случаях родители, которые не проверялись на наличие TSD, имели детей, которые, тем не менее, заболели с симптомами классического инфантильного TSD. [7]
В конечном итоге было установлено, что ганглиозидоз GM2 может быть вызван мутациями в трех различных генах, один из которых был активаторным белком. Заболевание, вызванное мутацией, которая отключает этот белок, было названо вариантом AB. [8] В 1992 году сам ген GM2A был локализован на хромосоме 5 , [9] а точный локус был определен в следующем году. [2]
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )