stringtranslate.com

Винбластин

Винбластин ( VBL ), продаваемый под торговой маркой Velban , среди прочих, является химиотерапевтическим препаратом , обычно используемым с другими препаратами для лечения ряда типов рака . [1] Сюда входят лимфома Ходжкина , немелкоклеточный рак легких , рак мочевого пузыря , рак мозга , меланома и рак яичек . [1] Он вводится путем инъекции в вену . [1]

У большинства людей возникают некоторые побочные эффекты. [1] Обычно это вызывает изменение чувствительности, запор , слабость, потерю аппетита и головные боли . [1] К серьезным побочным эффектам относятся низкое количество клеток крови и одышка . [1] Его не следует назначать людям, у которых есть текущая бактериальная инфекция . [1] Использование во время беременности , скорее всего, навредит ребенку. [1] Винбластин работает, блокируя деление клеток . [1]

Винбластин был выделен в 1958 году. [2] Пример натурального растительного лекарственного средства , которое с тех пор было преобразовано в традиционную медицину, винбластин изначально был получен из мадагаскарского барвинка . [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]

Медицинское применение

Винбластин является компонентом ряда схем химиотерапии , включая ABVD для лимфомы Ходжкина , а также вместе с метотрексатом при лечении агрессивного фиброматоза (десмоидной опухоли). [5] [6] Он также используется для лечения гистиоцитоза в соответствии с установленными протоколами Ассоциации гистиоцитоза.

Побочные эффекты

Побочные эффекты винбластина включают выпадение волос, потерю лейкоцитов и тромбоцитов, желудочно-кишечные проблемы, высокое кровяное давление, повышенное потоотделение, депрессию, мышечные спазмы, головокружение и головные боли. [7] [1] Как везикант , винбластин может вызвать обширное повреждение тканей и образование волдырей, если он вытечет из вены из-за неправильного введения. [8]

Фармакология

Винбластин — алкалоид барвинка [9] [2] [10] и химический аналог винкристина . [11] [12] Он связывает тубулин , тем самым подавляя сборку микротрубочек . [13] Обработка винбластином вызывает остановку клеточного цикла , специфичную для фазы М , путем нарушения сборки микротрубочек и правильного формирования митотического веретена и кинетохора , каждый из которых необходим для разделения хромосом во время анафазы митоза. Токсичность включает подавление костного мозга (которое является дозоограничивающим), желудочно-кишечную токсичность, мощную везикулярную (образующую волдыри) активность и повреждение экстравазацией (образует глубокие язвы). Паракристаллы винбластина могут состоять из плотно упакованного неполимеризованного тубулина или микротрубочек. [14]

Сообщается, что винбластин является эффективным компонентом некоторых схем химиотерапии, особенно при использовании с блеомицином и метотрексатом в химиотерапии VBM для лимфом Ходжкина стадии IA или IIA. Включение винбластина позволяет использовать более низкие дозы блеомицина и снизить общую токсичность с более длительными периодами отдыха между циклами химиотерапии. [15]

Механизм действия

Комплекс тубулина и винбластина. Винбластин показан желтым цветом.

Сообщалось, что препараты, разрушающие микротрубочки, такие как винбластин, колцемид и нокодазол, действуют по двум механизмам. [16] При очень низких концентрациях они подавляют динамику микротрубочек, а при более высоких концентрациях они уменьшают полимерную массу микротрубочек. Недавние открытия показывают, что они также производят фрагменты микротрубочек, стимулируя отсоединение минус-концов микротрубочек от их организующих центров. Исследования зависимости реакции от дозы далее показывают, что усиленное отсоединение микротрубочек от полюсов веретена лучше всего коррелирует с цитотоксичностью. [17] Но исследования механизма все еще продолжаются, поскольку недавние исследования также показывают, что винбластин вызывает апоптоз, который не зависит от фазы при некоторых лейкозах. [18]

Фармакокинетика

Винбластин, по-видимому, является периферически селективным препаратом из-за ограниченного поглощения мозгом , вызванного связыванием с P-гликопротеином . [19] [20]

Выделение и синтез

Винбластин может быть выделен из барвинка мадагаскарского ( Catharanthus roseus ), его единственного известного биологического производителя, [21] вместе с несколькими его предшественниками, катарантином и виндолином . Экстракция является дорогостоящей, а выходы винбластина и его предшественников низкие, хотя были разработаны процедуры для быстрого выделения с улучшенными выходами, избегающими автоокисления. Энантиоселективный синтез представляет значительный интерес в последние годы, поскольку природная смесь изомеров не является экономичным источником для требуемой стереохимии C16'S, C14'R биологически активного винбластина. Первоначально подход зависит от энантиоселективного эпоксидирования Шарплесса , которое устанавливает стереохимию на уровне C20. Затем желаемая конфигурация вокруг C16 и C14 может быть зафиксирована в ходе последующих этапов. В этом пути винбластин конструируется с помощью серии реакций циклизации и сочетания, которые создают требуемую стереохимию. Общий выход может достигать 22%, что делает этот синтетический подход более привлекательным, чем экстракция из природных источников, общий выход которых составляет около 10%. [22] Стереохимия контролируется с помощью смеси хиральных агентов (катализаторов Шарплесса) и условий реакции (температуры и выбранных энантиомерно чистых исходных материалов). [23] Из-за сложности стереохимических ограничений в общих синтетических процессах продолжают разрабатываться другие полусинтетические методы из прекурсоров, катарантина и виндолина . [24]

История

Винбластин был впервые выделен Робертом Ноблом и Чарльзом Томасом Биром в Университете Западного Онтарио из растения барвинка мадагаскарского . Полезность винбластина как химиотерапевтического средства была впервые предложена по его воздействию на организм, когда экстракт растения был введен кроликам для изучения предполагаемого антидиабетического эффекта растения. (Чай, приготовленный из растения, был народным средством от диабета.) Кролики умерли от бактериальной инфекции из-за снижения количества белых кровяных телец , поэтому была выдвинута гипотеза, что винбластин может быть эффективен против рака белых кровяных телец, такого как лимфома . [25] Он был одобрен FDA в 1965 году. [13]

Ссылки

  1. ^ abcdefghij "Vinblastine Sulfate". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2 января 2015 г. Получено 2 января 2015 г.
  2. ^ ab Ravina E (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам (1. Aufl. ed.). Weinheim: Wiley-VCH. стр. 157. ISBN 9783527326693. Архивировано из оригинала 1 августа 2017 года.
  3. ^ Liljefors T, Krogsgaard-Larsen P, Madsen U (2002). Учебник по разработке и открытию лекарств (третье изд.). CRC Press. стр. 550. ISBN 9780415282888. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года.
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  5. ^ Rueda Dominguez A, Márquez A, Gumá J, Llanos M, Herrero J, de Las Nieves MA и др. (декабрь 2004 г.). «Лечение лимфомы Ходжкина I и II стадии с помощью химиотерапии ABVD: результаты после 7 лет проспективного исследования». Annals of Oncology . 15 (12): 1798–1804. doi : 10.1093/annonc/mdh465 . PMID  15550585.
  6. ^ Lee YS, Joo MW, Shin SH, Hong S, Chung YG (январь 2024 г.). «Современные концепции лечения фиброматоза экстраабдоминального десмоидного типа: обзор повествования». Раковые заболевания . 16 (2): 273. doi : 10.3390 / cancers16020273 . PMC 10813957. PMID  38254764. 
  7. ^ "Винбластин сульфат- инъекция винбластина сульфата". DailyMed . 31 декабря 2019 г. Получено 15 апреля 2020 г.
  8. ^ "Винбластин". Chemocare . Получено 12 ноября 2021 г. .
  9. ^ van Der Heijden R, Jacobs DI, Snoeijer W, Hallard D, Verpoorte R (март 2004 г.). «Алкалоиды катарантуса: фармакогнозия и биотехнология». Current Medicinal Chemistry . 11 (5): 607–628. doi :10.2174/0929867043455846. PMID  15032608.
  10. ^ Купер Р., Дикин Дж. Дж. (2016). «Подарок Африки миру». Ботанические чудеса: химия растений, изменивших мир . CRC Press . стр. 46–51. ISBN 9781498704304. Архивировано из оригинала 1 августа 2017 года.
  11. ^ Keglevich P, Hazai L, Kalaus G, Szántay C (май 2012). «Модификации основных скелетов винбластина и винкристина». Molecules . 17 (5): 5893–5914. doi : 10.3390/molecules17055893 . PMC 6268133 . PMID  22609781. 
  12. ^ Sears JE, Boger DL (март 2015 г.). «Полный синтез винбластина, родственных природных продуктов и ключевых аналогов и разработка вдохновенной методологии, подходящей для систематического изучения их структурно-функциональных свойств». Accounts of Chemical Research . 48 (3): 653–662. doi :10.1021/ar500400w. PMC 4363169 . PMID  25586069. 
  13. ^ ab Altmann KH (2009). «Доклиническая фармакология и исследования структуры и активности эпотилонов». В Mulzer JH (ред.). Эпотилоны: выдающееся семейство противоопухолевых агентов: от почвы до клиники . Springer Science & Business Media . стр. 157–220. ISBN 9783211782071. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 года.
  14. ^ Starling D (январь 1976). «Два ультраструктурно отличных паракристалла тубулина, индуцированных в яйцах морского ежа сульфатом винбластина» (PDF) . Journal of Cell Science . 20 (1): 79–89. doi :10.1242/jcs.20.1.79. PMID  942954. Архивировано (PDF) из оригинала 13 января 2014 г.
  15. ^ Gobbi PG, Broglia C, Merli F, Dell'Olio M, Stelitano C, Iannitto E и др. (декабрь 2003 г.). «Химиотерапия винбластином, блеомицином и метотрексатом плюс облучение для пациентов с ранней стадией благоприятной лимфомы Ходжкина: опыт Gruppo Italiano Studio Linfomi». Cancer . 98 (11): 2393–2401. doi :10.1002/cncr.11807. hdl : 11380/4847 . PMID  14635074. S2CID  21376280.
  16. ^ Jordan MA, Wilson L (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противораковых препаратов». Nature Reviews. Cancer . 4 (4): 253–265. doi :10.1038/nrc1317. PMID  15057285. S2CID  10228718.
  17. ^ Yang H, Ganguly A, Cabral F (октябрь 2010 г.). «Ингибирование миграции клеток и деления клеток коррелирует с различными эффектами препаратов, ингибирующих микротрубочки». Журнал биологической химии . 285 (42): 32242–32250. doi : 10.1074/jbc.M110.160820 . PMC 2952225. PMID  20696757 . 
  18. ^ Salerni BL, Bates DJ, Albershardt TC, Lowrey CH, Eastman A (апрель 2010 г.). «Винбластин вызывает острый, независимый от фазы клеточного цикла апоптоз при некоторых лейкозах и лимфомах и может вызывать острый апоптоз при других, когда Mcl-1 подавлен». Molecular Cancer Therapeutics . 9 (4): 791–802. doi :10.1158/1535-7163.MCT-10-0028. PMC 2852489 . PMID  20371726. 
  19. ^ Шинкель AH (апрель 1999). «P-гликопротеин, привратник гематоэнцефалического барьера». Adv Drug Deliv Rev. 36 ( 2–3): 179–194. doi :10.1016/s0169-409x(98)00085-4. PMID  10837715.
  20. ^ Tsuji A (октябрь 1998 г.). «Опосредованный P-гликопротеином эффлюксный транспорт противораковых препаратов через гематоэнцефалический барьер». Ther Drug Monit . 20 (5): 588–90. doi :10.1097/00007691-199810000-00024. PMID  9780140.
  21. ^ Zhu J, Wang M, Wen W, Yu R (январь 2015 г.). «Биосинтез и регуляция терпеноидных индольных алкалоидов в Catharanthus roseus». Pharmacognosy Reviews . 9 (17): 24–28. doi : 10.4103/0973-7847.156323 . PMC 4441158. PMID  26009689 . 
  22. ^ Kuehne ME, Matson PA, Bornmann WG (1991). «Энантиоселективные синтезы винбластина, лейросидина, винковалина и 20'- эпи -винковалина». Журнал органической химии . 56 (2): 513–528. doi :10.1021/jo00002a008.
  23. ^ Йокошима С., Токуяма Х., Фукуяма Т. (2009). «Полный синтез (+)-винбластина: контроль стереохимии в C18′». The Chemical Record . 10 (2): 101–118. doi :10.1002/tcr.200900025. PMID  20394103.
  24. ^ Verma A, Laakso I, Seppänen-Laakso T, Huhtikangas A, Riekkola ML (июль 2007 г.). «Упрощенная процедура извлечения индольного алкалоида из Catharanthus roseus в сочетании с полусинтетическим процессом производства винбластина». Molecules . 12 (7): 1307–1315. doi : 10.3390/12071307 . PMC 6149338 . PMID  17909486. 
  25. ^ Noble RL, Beer CT, Cutts JH (декабрь 1958 г.). «Роль случайных наблюдений в химиотерапии: Vinca rosea». Annals of the New York Academy of Sciences . 76 (3): 882–894. Bibcode : 1958NYASA..76..882N. doi : 10.1111/j.1749-6632.1958.tb54906.x. PMID  13627916. S2CID  34879726.