stringtranslate.com

вирус маммареновируса Ласса

Lassa mammarenavirus ( LASV ) — аренавирус , вызывающий геморрагическую лихорадку Ласса , [1] тип вирусной геморрагической лихорадки (VHF) у людей и других приматов . Lassa mammarenavirus — это новый вирус и селективный агент , требующий сдерживания, эквивалентного 4-му уровню биологической безопасности . Он эндемичен в странах Западной Африки, особенно в Сьерра-Леоне , Гвинейской Республике , Нигерии и Либерии , где ежегодная заболеваемость составляет от 300 000 до 500 000 случаев, что приводит к 5000 смертей в год. [2]

По состоянию на 2012 год открытия в районе реки Мано в Западной Африке расширили эндемичную зону между двумя известными эндемичными регионами Ласса, указывая на то, что LASV более широко распространен в экозоне тропических лесистых саванн в Западной Африке. [3] Не существует одобренных вакцин против лихорадки Ласса для использования у людей. [4]

Открытие

В 1969 году миссионерская медсестра Лора Уайн заболела загадочной болезнью, которой она заразилась от акушерской пациентки в Лассе, деревне в штате Борно , Нигерия. [5] [6] [1] Затем ее перевезли в Джос , где она умерла. Впоследствии заразились еще двое, одной из которых была пятидесятидвухлетняя медсестра Лили Пиннео, которая ухаживала за Лорой Уайн. [7] Образцы от Пиннео были отправлены в Йельский университет в Нью-Хейвене , где новый вирус, который позже станет известен как Lassa mammarenavirus , был впервые выделен Хорди Касальсом-Ариетом , Соней Бакли и другими. [8] [9] [10] Касальс заразился лихорадкой и едва не погиб; от нее умер один лаборант. [8] К 1972 году было обнаружено, что основным резервуаром вируса в Западной Африке является многососковая крыса Mastomys natalensis , способная выделять вирус с мочой и фекалиями, не проявляя видимых симптомов. [11] [12]

Вирусология

Структура и геном

Структура и геном вируса Ласса. Рисунок Фелинга и др., 2012 [13]

Вирусы Ласса [14] [15] представляют собой оболочечные, одноцепочечные, двухсегментные, амбисенсные РНК-вирусы . Их геном [16] содержится в двух сегментах РНК, каждый из которых кодирует два белка, по одному в каждом смысле, всего четыре вирусных белка. [17] Большой сегмент кодирует небольшой белок цинкового пальца (Z), который регулирует транскрипцию и репликацию, [18] [19] и РНК-полимеразу (L). Маленький сегмент кодирует нуклеопротеин (NP) и предшественник поверхностного гликопротеина (GP, также известный как вирусный шип ), который протеолитически расщепляется на оболочечные гликопротеины GP1 и GP2, которые связываются с рецептором альфа-дистрогликана и опосредуют проникновение в клетку-хозяина. [20]

Лихорадка Ласса вызывает геморрагическую лихорадку, часто проявляющуюся иммуносупрессией. Вирус маммарена Ласса реплицируется очень быстро и демонстрирует временной контроль репликации. [21] Первый этап репликации — транскрипция копий мРНК генома с отрицательным или минус-смыслом. Это обеспечивает достаточный запас вирусных белков для последующих этапов репликации, поскольку белки NP и L транслируются с мРНК. Геном с положительным или плюс-смыслом затем создает копии вирусной комплементарной РНК (vcRNA) самого себя. Копии РНК являются шаблоном для получения потомства с отрицательным смыслом, но из него также синтезируется мРНК. МРНК, синтезированная из vcRNA, транслируется для получения белков GP и Z. Этот временной контроль позволяет шиповидным белкам вырабатываться в последнюю очередь и, следовательно, задерживать распознавание иммунной системой хозяина. [ необходима цитата ]

Нуклеотидные исследования генома показали, что у Lassa есть четыре линии: три из них обнаружены в Нигерии, а четвертая — в Гвинее, Либерии и Сьерра-Леоне. Нигерийские штаммы, по всей видимости, являются предковыми для других, но для подтверждения этого требуются дополнительные исследования. [22]

Рецепторы

Механизмы проникновения аренавирусов Старого и Нового Света.

Вирус маммарены Ласса проникает в клетку-хозяина с помощью рецептора клеточной поверхности альфа-дистрогликана (альфа-ДГ), [20] универсального рецептора для белков внеклеточного матрикса . Он разделяет этот рецептор с прототипическим вирусом лимфоцитарного хориоменингита Старого Света аренавируса . Распознавание рецептора зависит от специфической модификации сахара альфа-дистрогликана группой гликозилтрансфераз, известных как белки LARGE. Определенные варианты генов, кодирующих эти белки, по-видимому, находятся под положительным отбором в Западной Африке , где Ласса является эндемичным заболеванием. [23] Альфа-дистрогликан также используется в качестве рецептора вирусами клады C Нового Света аренавирусы (вирусы Оливерос и Латино). Напротив, аренавирусы Нового Света кладов A и B, которые включают важные вирусы Machupo , Guanarito , Junin и Sabia в дополнение к непатогенному вирусу Amapari, используют рецептор трансферрина 1. Небольшая алифатическая аминокислота в положении аминокислоты гликопротеина GP1 260 необходима для высокоаффинного связывания с альфа-DG. Кроме того, положение аминокислоты GP1 259 также, по-видимому, важно, поскольку все аренавирусы, демонстрирующие высокоаффинное связывание с альфа-DG, обладают объемной ароматической аминокислотой (тирозином или фенилаланином) в этом положении. [ необходима цитата ]

В отличие от большинства оболочечных вирусов, которые используют покрытые клатрином ямки для проникновения в клетку и связываются со своими рецепторами в зависимости от pH, вирус Ласса и лимфоцитарного хориоменингита вместо этого используют эндоцитозный путь, независимый от клатрина, кавеолина , динамина и актина . Попав внутрь клетки, вирусы быстро доставляются в эндосомы посредством везикулярного транспорта, хотя и в значительной степени независимого от малых ГТФаз Rab5 и Rab7. При контакте с эндосомой происходит слияние мембран, зависящее от pH, опосредованное гликопротеином оболочки, который при более низком pH эндосомы связывает лизосомный белок LAMP1, что приводит к слиянию мембран и выходу из эндосомы. [ необходима цитата ]

Жизненный цикл

Жизненный цикл вируса Ласса. Рисунок Фелинга и др., 2012 [13]

Жизненный цикл Lassa mammarenavirus похож на цикл аренавирусов Старого Света. Lassa mammarenavirus проникает в клетку посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза . Какой эндоцитозный путь используется, пока неизвестно, но, по крайней мере, проникновение в клетку чувствительно к истощению холестерина. Сообщалось, что интернализация вируса ограничивается истощением холестерина. Рецептором, используемым для проникновения в клетку, является альфа - дистрогликан , высококонсервативный и повсеместно экспрессируемый рецептор клеточной поверхности для белков внеклеточного матрикса. Дистрогликан, который позже расщепляется на альфа-дистрогликан и бета-дистрогликан, изначально экспрессируется в большинстве клеток для зрелых тканей и обеспечивает молекулярную связь между ECM и цитоскелетом на основе актина. [24] После того, как вирус проникает в клетку посредством эндоцитоза, опосредованного альфа-дистрогликаном, среда с низким pH запускает pH-зависимое слияние мембран и высвобождает комплекс RNP (вирусный рибонуклеопротеин) в цитоплазму. Вирусная РНК распаковывается, и репликация и транскрипция инициируются в цитоплазме. [24] Когда начинается репликация, геномы как S, так и L РНК синтезируют антигеномные S и L РНК, а из антигеномных РНК синтезируются геномные S и L РНК. Как геномные, так и антигеномные РНК необходимы для транскрипции и трансляции . S РНК кодирует белки GP и NP (вирусный нуклеокапсидный белок), в то время как L РНК кодирует белки Z и L. Белок L, скорее всего, представляет собой вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу. [25] Когда клетка инфицирована вирусом, L-полимераза связывается с вирусным РНП и инициирует транскрипцию геномной РНК. 5'- и 3'-концевые 19-нуклеотидные вирусные промотерные области обоих сегментов РНК необходимы для распознавания и связывания вирусной полимеразы . Первичная транскрипция сначала транскрибирует мРНК из геномных S- и L-РНК, которые кодируют белки NP и L соответственно. Транскрипция заканчивается на структуре стебель-петля (SL) в межгеномной области. Аренавирусы используют стратегию захвата кэпа , чтобы получить кэп-структуры из клеточных мРНК, и это опосредовано эндонуклеазной активностью L-полимеразы и активностью связывания кэпа NP. Антигеномная РНК транскрибирует вирусные гены GPC и Z, закодированные в геномной ориентации, из сегментов S и L соответственно. Антигеномная РНК также служит шаблоном для репликации. [4] После трансляции GPC он посттрансляционно модифицируется в эндоплазматическом ретикулуме.. GPC расщепляется на GP1 и GP2 на более поздней стадии секреторного пути. Сообщалось, что клеточная протеаза SKI-1/S1P отвечает за это расщепление. Расщепленные гликопротеины включаются в оболочку вириона , когда вирус отпочковывается и высвобождается из клеточной мембраны. [25]

Патогенез

Ложная цветная сканирующая электронная микрофотография вируса Ласса (оранжевый), отпочковывающегося от инфицированной клетки.

Лихорадка Ласса вызывается вирусом Lassa mammarenavirus . Симптомы включают гриппоподобное заболевание, характеризующееся лихорадкой, общей слабостью, кашлем, болью в горле, головной болью и желудочно-кишечными проявлениями. Геморрагические проявления включают сосудистую проницаемость. [4]

При попадании в организм вирус Lassa mammarenavirus заражает практически все ткани человеческого тела. Он начинает со слизистой оболочки , кишечника, легких и мочевыделительной системы, а затем переходит в сосудистую систему. [5]

Основными целями вируса являются антигенпрезентирующие клетки , в основном дендритные клетки и эндотелиальные клетки. [26] [27] [28] В 2012 году было сообщено, как нуклеопротеин (NP) вируса маммарены Ласса саботирует врожденный ответ иммунной системы хозяина . Как правило, когда патоген попадает в хозяина, врожденная система защиты распознает ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны (PAMP) и активирует иммунный ответ. Один из механизмов обнаруживает двухцепочечную РНК (dsRNA), которая синтезируется только вирусами с отрицательным смыслом . В цитоплазме рецепторы dsRNA, такие как RIG-I (ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой) и MDA-5 (ген 5, ассоциированный с дифференциацией меланомы), обнаруживают dsRNA и инициируют сигнальные пути , которые транслоцируют IRF-3 ( фактор регуляции интерферона 3) и другие факторы транскрипции в ядро. Транслоцированные факторы транскрипции активируют экспрессию интерферонов 𝛂 и 𝛃, и они инициируют адаптивный иммунитет . NP, закодированный в вирусе маммарена Ласса, необходим для репликации и транскрипции вируса, но он также подавляет врожденный ответ IFN хозяина, ингибируя транслокацию IRF-3. Сообщается, что NP вируса маммарена Ласса обладает экзонуклеазной активностью только по отношению к dsRNA. [29] экзонуклеазная активность dsRNA NP противодействует ответам IFN, переваривая PAMP, что позволяет вирусу избегать иммунных ответов хозяина. [30]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Frame JD, Baldwin JM, Gocke DJ, Troup JM (июль 1970 г.). «Лихорадка Ласса, новое вирусное заболевание человека из Западной Африки. I. Клиническое описание и патологические данные». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 19 (4): 670–6. doi :10.4269/ajtmh.1970.19.670. PMID  4246571.
  2. ^ "Лихорадка Ласса". www.who.int .
  3. ^ Sogoba N, Feldmann H, Safronetz D (сентябрь 2012 г.). «Лихорадка Ласса в Западной Африке: доказательства расширенного региона эндемичности». Зоонозы и общественное здравоохранение . 59 Suppl 2 (59): 43–7. doi : 10.1111/j.1863-2378.2012.01469.x . PMID  22958249. S2CID  27063493.
  4. ^ abc Yun NE, Walker DH (октябрь 2012 г.). «Патогенез лихорадки Ласса». Вирусы . 4 (10): 2031–48. дои : 10.3390/v4102031 . ПМК 3497040 . ПМИД  23202452. 
  5. ^ ab Donaldson RI (2009). The Lassa Ward: One Man's Fight Against One of the World's Deadlies Diseases . St. Martin's Press. ISBN 978-0-312-37700-7.
  6. ^ "Лихорадка Ласса | CDC". www.cdc.gov . Получено 2016-09-23 .
  7. ^ Frame JD (май 1992). «История лихорадки Ласса. Часть I: Открытие болезни». New York State Journal of Medicine . 92 (5): 199–202. PMID  1614671.
  8. ^ ab Prono L (9 января 2008 г.). Чжан Ю (ред.). Энциклопедия глобального здравоохранения. Том. 1. МУДРЕЦ. п. 354. ИСБН 978-1-4129-4186-0. OCLC  775277696.
  9. ^ Buckley SM , Casals J, Downs WG (июль 1970 г.). "Выделение и антигенная характеристика вируса Ласса". Nature . 227 (5254): 174. Bibcode : 1970Natur.227..174B. doi : 10.1038/227174a0 . PMID  5428406. S2CID  4211129.
  10. ^ Орански И (2005-03-12). "Соня Бакли". Lancet . 365 (9463): 932. doi : 10.1016/S0140-6736(05)71068-0 . PMID  15786567. S2CID  5188080.
  11. ^ Fraser DW, Campbell CC, Monath TP, Goff PA, Gregg MB (ноябрь 1974 г.). «Лихорадка Ласса в Восточной провинции Сьерра-Леоне, 1970-1972 гг. I. Эпидемиологические исследования». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 23 (6): 1131–9. doi :10.4269/ajtmh.1974.23.1131. PMID  4429182.
  12. ^ Monath TP, Maher M, Casals J, Kissling RE, Cacciapuoti A (ноябрь 1974 г.). «Лихорадка Ласса в Восточной провинции Сьерра-Леоне, 1970-1972 гг. II. Клинические наблюдения и вирусологические исследования отдельных случаев в больнице». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 23 (6): 1140–9. doi :10.4269/ajtmh.1974.23.1140. PMID  4429183.
  13. ^ ab Fehling SK, Lennartz F, Strecker T (ноябрь 2012 г.). «Многофункциональная природа белка Z аренавируса RING finger». Вирусы . 4 (11): 2973–3011. doi : 10.3390/v4112973 . PMC 3509680. PMID  23202512 . 
  14. ^ Джейми Дайал и Бен Фонер Вирус Ласса Стэнфордский университет Люди и вирусы Класс 2005, дата обращения 9 мая 2018 г.
  15. ^ Лешли, Фелисса Р. и Джерри Д. Дарем. Новые инфекционные заболевания: тенденции и проблемы. Нью-Йорк: Springer Pub., 2002. Печать.
  16. ^ Ридли, Мэтт. Геном: автобиография вида в 23 главах. Нью-Йорк: HarperCollins, 1999. Печать.
  17. ^ "Геном вируса Ласса RefSeq".
  18. ^ Корню TI, де ла Торре JC (октябрь 2001 г.). «Белок Z RING Finger вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) ингибирует транскрипцию и репликацию РНК минигенома S-сегмента LCMV». Журнал вирусологии . 75 (19): 9415–26. doi : 10.1128/JVI.75.19.9415-9426.2001. ПМК 114509 . ПМИД  11533204. 
  19. ^ Джавани М., Лукашевич ИС., Санчес А., Николь СТ., Сальвато МС. (сентябрь 1997 г.). «Завершение последовательности вируса лихорадки Ласса и идентификация открытой рамки считывания RING-пальца на 5'-конце L РНК». Вирусология . 235 (2): 414–8. doi : 10.1006/viro.1997.8722 . PMID  9281522.
  20. ^ ab Cao W, Henry MD, Borrow P, Yamada H, Elder JH, Ravkov EV, et al. (декабрь 1998 г.). «Идентификация альфа-дистрогликана как рецептора для вируса лимфоцитарного хориоменингита и вируса лихорадки Ласса». Science . 282 (5396): 2079–81. Bibcode :1998Sci...282.2079C. doi :10.1126/science.282.5396.2079. PMID  9851928.
  21. ^ Лэшли Ф. (2002). Тенденции и проблемы новых инфекционных заболеваний . Springer Publishing Company.
  22. ^ Боуэн, доктор медицинских наук, Роллин П.Е., Ксиазек Т.Г., Хустад Х.Л., Бауш Д.Г., Демби А.Х. и др. (август 2000 г.). «Генетическое разнообразие штаммов вируса Ласса». Журнал вирусологии . 74 (15): 6992–7004. doi : 10.1128/JVI.74.15.6992-7004.2000. ПМЦ 112216 . ПМИД  10888638. 
  23. ^ «Эндемия: Медицинская энциклопедия MedlinePlus».
  24. ^ ab Rojek JM, Kunz S (апрель 2008 г.). «Проникновение в клетку патогенных для человека аренавирусов». Cellular Microbiology . 10 (4): 828–35. doi : 10.1111/j.1462-5822.2007.01113.x . PMID  18182084.
  25. ^ ab Drosten C, Kümmerer BM, Schmitz H, Günther S (январь 2003 г.). «Молекулярная диагностика вирусных геморрагических лихорадок». Antiviral Research . 57 (1–2): 61–87. doi :10.1016/s0166-3542(02)00201-2. PMID  12615304.
  26. ^ Levene MI, Gibson NA, Fenton AC, Papathoma E, Barnett D (июль 1990 г.). «Использование блокатора кальциевых каналов, никардипина, для новорожденных с тяжелой асфиксией». Developmental Medicine and Child Neurology . 32 (7): 567–74. doi :10.1111/j.1469-8749.1990.tb08540.x. PMID  2391009. S2CID  38807245.
  27. ^ Mahanty S, Hutchinson K, Agarwal S, McRae M, Rollin PE, Pulendran B (март 2003 г.). «Передовой опыт: нарушение дендритных клеток и адаптивного иммунитета вирусами Эбола и Ласса». Журнал иммунологии . 170 (6): 2797–801. doi : 10.4049/jimmunol.170.6.2797 . PMID  12626527.
  28. ^ Baize S, Kaplon J, Faure C, Pannetier D, Georges-Courbot MC, Deubel V (март 2004 г.). «Инфекция вирусом Ласса человеческих дендритных клеток и макрофагов продуктивна, но не активирует клетки». Журнал иммунологии . 172 (5): 2861–9. doi : 10.4049/jimmunol.172.5.2861 . PMID  14978087.
  29. ^ Hastie KM, King LB, Zandonatti MA, Saphire EO (август 2012 г.). «Структурная основа специфичности дцРНК экзонуклеазы NP вируса Ласса». PLOS ONE . 7 (8): e44211. Bibcode : 2012PLoSO ...744211H. doi : 10.1371/journal.pone.0044211 . PMC 3429428. PMID  22937163. 
  30. ^ Hastie KM, Bale S, Kimberlin CR, Saphire EO (апрель 2012 г.). «Сокрытие доказательств: две стратегии уклонения от врожденного иммунитета вирусами геморрагической лихорадки». Current Opinion in Virology . 2 (2): 151–6. doi :10.1016/j.coviro.2012.01.003. PMC 3758253. PMID  22482712 .