stringtranslate.com

Вориностат

Вориностат ( rINN ), [3] также известный как субероиланилид гидроксамовая кислота ( субероил + анилид + гидроксамовая кислота , сокращенно SAHA ), является членом более крупного класса соединений, которые ингибируют гистондеацетилазы (HDAC). Ингибиторы гистондеацетилазы (HDI) обладают широким спектром эпигенетической активности.

Вориностат продается под названием Золинза ( / z oʊ ˈ l ɪ n z ə / zoh -LIN -zə ) компанией Merck для лечения кожных проявлений у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL), когда заболевание сохраняется, ухудшается или рецидивирует во время или после двух системных терапий. [2] [4] Соединение было разработано химиком Колумбийского университета Рональдом Бреслоу и исследователем Мемориального центра имени Слоуна-Кеттеринга Полом Марксом . [5] [6]

Медицинское применение

Вориностат был первым ингибитором гистондеацетилазы [7], одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения CTCL 6 октября 2006 года. [8]

Разработка

В 1966 году Шарлотта Френд опубликовала свое наблюдение, что суспензия клеток эритролейкемии мышей претерпела цитодифференциацию в нормальные эритроциты при обработке диметилсульфоксидом (ДМСО, распространенный лекарственный растворитель и криопротектор, часто используемый для замораживания клеточных культур ) в концентрации 280 ммоль. [9] [10] Исследователь Мемориального центра имени Слоуна-Кеттеринга Пол Маркс обратился к химику из Колумбийского университета Рональду Бреслоу по поводу этих результатов, и вместе они решили разработать более мощные аналоги ДМСО, чтобы использовать это свойство для лечения рака. Их процесс оптимизации привел к открытию субероиланилидгидроксамовой кислоты и ее свойства ингибировать HDAC. [6] [11]

Механизм действия

Было показано, что вориностат связывается с активным сайтом гистондеацетилаз и действует как хелатор для ионов цинка, также обнаруженных в активном сайте гистондеацетилаз. [12] Ингибирование вориностатом гистондеацетилаз приводит к накоплению ацетилированных гистонов и ацетилированных белков, включая факторы транскрипции, имеющие решающее значение для экспрессии генов, необходимых для индукции клеточной дифференцировки. [12] Он действует на классы I, II и IV гистондеацетилазы.

Клинические испытания

Вориностат также использовался для лечения синдрома Сезари , другого типа лимфомы, тесно связанного с CTCL. [13]

Недавнее исследование показало, что вориностат также обладает некоторой активностью против рецидивирующей мультиформной глиобластомы , что приводит к медиане общей выживаемости 5,7 месяцев (по сравнению с 4–4,4 месяцами в более ранних исследованиях). [14] Планируются дальнейшие испытания опухолей мозга, в которых вориностат будет сочетаться с другими препаратами.

Включение вориностата в лечение распространенного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) показало улучшение показателей ответа и увеличение медианной выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. [15]

Он дал обнадеживающие результаты в исследовании фазы II [16] для миелодиспластических синдромов в сочетании с идарубицином и цитарабином . [17] Он не смог продемонстрировать эффективность в лечении острого миелоидного лейкоза в более раннем исследовании фазы II. [18]

Доклинические исследования

Вориностат исследуется как потенциальное средство, обращающее латентность ВИЧ (LRA), в рамках исследовательской терапевтической стратегии, известной как «шок и убийство». [19] Было показано, что вориностат реактивирует ВИЧ в латентно инфицированных ВИЧ Т-клетках как in vitro , так и in vivo. [20] [21]

Вориностат также продемонстрировал некоторую активность против патофизиологических изменений при дефиците α 1 -антитрипсина [22] и муковисцидозе . [23] Последние данные также свидетельствуют о том, что вориностат может быть терапевтическим средством при болезни Ниманна-Пика типа C1 (NPC1), редком заболевании лизосомального накопления липидов. [24]

Доклинические эксперименты, проведенные исследователями из Университета Алабамы в Бирмингеме, показывают, что противораковые препараты вориностат, белиностат и панобиностат могут быть повторно использованы для лечения инфекций, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ). [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Отчет об оценке отзыва препарата Вориностат MSD 100 мг Твердые капсулы (вориностат)" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 23 октября 2008 г. стр. 9. Архивировано из оригинального (PDF) 15 сентября 2016 г. Получено 1 сентября 2016 г.
  2. ^ ab "Zolinza (vorinostat) Capsules. Полная информация по назначению препарата" (PDF) . Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889, США . Получено 1 сентября 2016 г. .
  3. ^ "Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: список 56" (PDF) . WHO Drug Information . 20 (3): 232. 2006. Архивировано из оригинала (PDF) 5 июля 2011 г. . Получено 1 сентября 2016 г. .
  4. ^ "ZOLINZA, исследовательский препарат компании Merck для лечения прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL), получит приоритетное рассмотрение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США" (пресс-релиз). Merck & Co. 7 июня 2006 г. Архивировано из оригинала 14 сентября 2006 г. Получено 6 октября 2006 г.
  5. ^ Lee JH, Mahendran A, Yao Y, Ngo L, Venta-Perez G, Choy ML и др. (сентябрь 2013 г.). «Разработка ингибитора гистондеацетилазы 6 и его биологические эффекты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (39): 15704–15709. Bibcode : 2013PNAS..11015704L. doi : 10.1073/pnas.1313893110 . PMC 3785767. PMID  24023063 . 
  6. ^ ab Marks PA, Breslow R (январь 2007 г.). «Диметилсульфоксид в вориностат: разработка этого ингибитора гистондеацетилазы в качестве противоракового препарата». Nature Biotechnology . 25 (1): 84–90. doi :10.1038/nbt1272. PMID  17211407. S2CID  12656582.
  7. ^ "Вориностат". База ингибиторов HDAC .
  8. ^ "Дозировка Золинзы (вориностата), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка на Medscape . WebMD . Получено 16 февраля 2014 г. .
  9. ^ Friend C, Patuleia MC, De Harven E (сентябрь 1966 г.). «Эритроцитарное созревание in vitro мышиных (Friend) вирус-индуцированных лейкемических клеток». Монография Национального института рака . 22 : 505–522. PMID  5923328.
  10. ^ Friend C, Scher W, Holland JG, Sato T (февраль 1971 г.). «Синтез гемоглобина в лейкозных клетках, индуцированных мышиным вирусом in vitro: стимуляция эритроидной дифференцировки диметилсульфоксидом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (2): 378–382. Bibcode : 1971PNAS...68..378F. doi : 10.1073/pnas.68.2.378 . PMC 388942. PMID  5277089 . 
  11. ^ Бреслоу Р. (2016-12-02). «От ДМСО к противораковому соединению SAHA, необычный интеллектуальный путь к разработке лекарств». В Фишер Дж., Чайлдерс В.Е. (ред.). Успешное открытие лекарств . Вайнхайм, Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр. 1–11. doi :10.1002/9783527800315.ch1. ISBN 978-3-527-80031-5. Получено 18.11.2022 .
  12. ^ ab Marks PA, Dokmanovic M (декабрь 2005 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: открытие и разработка в качестве противораковых средств». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 14 (12): 1497–1511. doi :10.1038/sj.bjc.6603463. PMC 2360770. PMID  16307490 . 
  13. ^ Castoldi G, Cuneo A (май 2005 г.). "Грибовидный микоз/синдром Сезари". Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Получено 15 февраля 2008 г.
  14. ^ "Вориностат проявляет противораковую активность при рецидивирующих глиомах" (пресс-релиз). Клиника Майо. 3 июня 2007 г. Получено 03.06.2007 .
  15. ^ Ramalingam SS, Maitland ML, Frankel P, Argiris AE, Koczywas M, Gitlitz B, et al. (Январь 2010). «Карбоплатин и паклитаксел в сочетании с вориностатом или плацебо для терапии первой линии распространенного немелкоклеточного рака легких». Журнал клинической онкологии . 28 (1): 56–62. doi :10.1200/JCO.2009.24.9094. PMC 2799233. PMID  19933908 . 
  16. ^ Garcia-Manero G, Tambaro FP, Bekele NB, Yang H, Ravandi F, Jabbour E и др. (июнь 2012 г.). «Испытание фазы II вориностата с идарубицином и цитарабином для пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом». Журнал клинической онкологии . 30 (18): 2204–2210. doi :10.1200/JCO.2011.38.3265. PMC 4879705. PMID  22585696 . 
  17. ^ Langholtz J, Haehle M (11 января 2012 г.). "Комбинация Золинзы, Идарубицина и Цитарабина обеспечивает высокие показатели ответа у пациентов с МДС (ASH 2011)". The MDS Beacon . Архивировано из оригинала 2014-10-30 . Получено 2012-01-17 .
  18. ^ Schaefer EW, Loaiza-Bonilla A, Juckett M, DiPersio JF, Roy V, Slack J, et al. (Октябрь 2009). "Исследование 2 фазы вориностата при остром миелоидном лейкозе". Haematologica . 94 (10): 1375–1382. doi :10.3324/haematol.2009.009217. PMC 2754953 . PMID  19794082. 
  19. ^ Номер клинического исследования NCT01319383 для "Влияния Вориностата на экспрессию РНК ВИЧ в покоящихся Т-клетках CD4+ пациентов ВИЧ+ на стабильной АРТ" на ClinicalTrials.gov
  20. ^ Archin NM, Espeseth A, Parker D, Cheema M, Hazuda D, Margolis DM (февраль 2009 г.). «Экспрессия латентного ВИЧ, вызванная мощным ингибитором HDAC субероиланилид гидроксамовой кислотой». AIDS Research and Human Retroviruses . 25 (2): 207–212. doi :10.1089/aid.2008.0191. PMC 2853863. PMID  19239360 . 
  21. ^ Contreras X, Schweneker M, Chen CS, McCune JM, Deeks SG, Martin J, Peterlin BM (март 2009 г.). «Субероиланилидгидроксамовая кислота реактивирует ВИЧ из латентно инфицированных клеток». Журнал биологической химии . 284 (11): 6782–6789. doi : 10.1074/jbc.M807898200 . PMC 2652322. PMID  19136668 . 
  22. ^ Bouchecareilh M, Hutt DM, Szajner P, Flotte TR, Balch WE (ноябрь 2012 г.). «Ингибитор гистондеацетилазы (HDACi) субероиланилид гидроксамовая кислота (SAHA)-опосредованная коррекция дефицита α1-антитрипсина». Журнал биологической химии . 287 (45): 38265–38278. doi : 10.1074/jbc.M112.404707 . PMC 3488095. PMID  22995909 . 
  23. ^ Hutt DM, Herman D, Rodrigues AP, Noel S, Pilewski JM, Matteson J, et al. (Январь 2010). «Сниженная активность гистондеацетилазы 7 восстанавливает функцию неправильно свернутого CFTR при муковисцидозе». Nature Chemical Biology . 6 (1): 25–33. doi :10.1038/nchembio.275. PMC 2901172 . PMID  19966789. 
  24. ^ Alam MS, Getz M, Haldar K (февраль 2016 г.). «Хроническое введение ингибитора HDAC лечит как неврологическую, так и системную болезнь Ниманна-Пика типа C в мышиной модели». Science Translational Medicine . 8 (326): 326ra23. doi :10.1126/scitranslmed.aad9407. PMID  26888431. S2CID  5762569.
  25. ^ "Лекарство от рака может помочь в лечении инфекций, вызванных вирусом папилломы человека". ScienceDaily . 30 ноября 2018 г. Получено 30 ноября 2018 г.

Внешние ссылки