stringtranslate.com

Вортманнин

Вортманнин , стероидный метаболит грибов Penicillium funiculosum , Talaromyces wortmannii , является неспецифическим ковалентным ингибитором фосфоинозитид-3-киназ (PI3K). Он имеет in vitro ингибирующую концентрацию ( IC50 ) около 5 нМ, что делает его более мощным ингибитором, чем LY294002 , другой часто используемый ингибитор PI3K . Он проявляет аналогичную активность in vitro для членов класса I , II и III PI3K, хотя он также может ингибировать другие ферменты, связанные с PI3K, такие как mTOR , DNA-PKcs , некоторые фосфатидилинозитол-4-киназы , киназу легкой цепи миозина (MLCK) и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) в высоких концентрациях [1] [2] Также сообщалось, что вортманнин ингибирует членов семейства полоподобных киназ с IC50 в том же диапазоне, что и для PI3K. [3] Период полураспада вортманнина в культуре тканей составляет около 10 минут из-за присутствия высокореактивного углерода C20, который также отвечает за его способность ковалентно инактивировать PI3K. Вортманнин является широко используемым реагентом клеточной биологии , который ранее использовался в исследованиях для ингибирования репарации ДНК , рецептор-опосредованного эндоцитоза и пролиферации клеток. [4] [5]

Фосфоинозитид-3-киназа

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) активирует важный сигнальный путь выживания клеток, а конститутивная активация наблюдается при раке яичников, головы и шеи, мочевыводящих путей, шейки матки и мелкоклеточном раке легких. Сигнализация PI3K ослабляется фосфатазной активностью супрессора опухоли PTEN, который отсутствует в ряде видов рака у человека. Ингибирование PI3K дает возможность ингибировать основной сигнальный путь выживания раковых клеток и преодолеть действие важного удаленного супрессора опухоли, обеспечивая противоопухолевую активность и повышенную чувствительность опухоли к широкому спектру препаратов.

Вортманнин является ингибитором PI3K ; как таковой, он оказывает пагубное влияние на память и ухудшает способность к пространственному обучению. [6] [7] [8]

Производные

Исследования в области медицинской химии были проведены с целью выявления производных вортманнина , которые являются более стабильными, не теряя при этом своего терапевтического эффекта. [9]

Сонолисиб

Химическая структура сонолисиба

Один из них, сонолисиб (PX-866), показал себя как необратимый ингибитор киназы PI-3, эффективный при пероральном приеме. Сонолисиб был запущен в фазу 1 клинических испытаний компанией Oncothyreon. [10] [11] [12] План клинической разработки сонолисиба включает как отдельную, так и комбинированную терапию при основных видах рака у человека. [13] В 2010 году сонолисиб начал 4 фазы II испытаний для солидных опухолей . [14] Компания предоставила обновленную информацию о своих испытаниях фазы 2 в июне 2012 года. [15] Результаты фазы 1 (с доцетакселом) опубликованы в августе 2013 года. [16] В июле 2014 года опубликованные результаты испытания фазы 2 (для НМРЛ) пришли к выводу: «Добавление PX-866 к доцетакселу не улучшило ВБП, частоту ответов или общую выживаемость у пациентов с прогрессирующим рефрактерным НМРЛ без молекулярного предварительного отбора». [17] В сентябре 2015 года исследование фазы 2 рецидивирующей глиобластомы сообщило о не достижении своей первичной конечной точки. [18]

Ссылки

  1. ^ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC и др. (2001). «Синтез и функция 3-фосфорилированных инозитоловых липидов». Annual Review of Biochemistry . 70 : 535–602. doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.535. PMID  11395417.
  2. ^ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). "PAF-индуцированная активация MAPK ингибируется вортманнином в нейтрофилах и макрофагах". Фактор активации тромбоцитов и родственные липидные медиаторы 2. Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 416. С. 321–6. doi :10.1007/978-1-4899-0179-8_51. ISBN 978-1-4899-0181-1. PMID  9131167.
  3. ^ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (январь 2007 г.). «Polo-подобные киназы, ингибируемые вортманнином. Место маркировки и последующие эффекты». Журнал биологической химии . 282 (4): 2505–11. doi : 10.1074/jbc.M609603200 . PMID  17135248.
  4. ^ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS (январь 2005 г.). «Вортманнин, широко используемый ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, также сильно ингибирует полоподобную киназу млекопитающих». Химия и биология . 12 (1): 99–107. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.11.009 . PMID  15664519.
  5. ^ Ким SH, Джанг YW, Хванг P, Ким HJ, Хан GY, Ким CW (январь 2012 г.). «Ренопротекторный эффект ингибитора фосфоинозитид 3-киназы вортманнина на крысах с протеинурической болезнью почек, вызванной стрептозотоцином». Experimental & Molecular Medicine . 44 (1): 45–51. doi :10.3858/emm.2012.44.1.004. PMC 3277897 . PMID  22056625. 
  6. ^ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A и др. (февраль 2003 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа: молекула, опосредующая BDNF-зависимое формирование пространственной памяти». Молекулярная психиатрия . 8 (2): 217–24. doi :10.1038/sj.mp.4001215. PMID  12610654. S2CID  21168835.
  7. ^ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ и др. (сентябрь 2011 г.). «Ацетил-L-карнитин улучшает дефицит пространственной памяти, вызванный ингибированием фосфоинозитол-3-киназы и протеинкиназы C». Journal of Neurochemistry . 118 (5): 864–78. doi :10.1111/j.1471-4159.2011.07355.x. PMID  21689104. S2CID  45573586.
  8. ^ Кумар М., Бансал Н. (октябрь 2018 г.). «Фасудил гидрохлорид улучшает дефицит памяти в крысиной модели болезни Альцгеймера, вызванной стрептозотоцином: участие PI3-киназы, eNOS и NFκB». Behavioural Brain Research . 351 : 4–16. doi : 10.1016/j.bbr.2018.05.024. PMID  29807069. S2CID  44121036.
  9. ^ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren MI, Paine-Murrieta G и др. (Июль 2004 г.). «Молекулярная фармакология и противоопухолевая активность PX-866, нового ингибитора сигнализации фосфоинозитид-3-киназы». Molecular Cancer Therapeutics . 3 (7): 763–72. doi : 10.1158/1535-7163.763.3.7 . PMID  15252137.
  10. ^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K и др. (сентябрь 2007 г.). «Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, PX-866, является мощным ингибитором подвижности и роста раковых клеток в трехмерных культурах». Molecular Cancer Therapeutics . 6 (9): 2505–14. doi :10.1158/1535-7163.MCT-06-0698. PMID  17766839. S2CID  36657063.
  11. ^ PX-866 Июнь 2010 [ постоянная мертвая ссылка ]
  12. ^ Номер клинического испытания NCT00726583 для "Фазы I испытания перорального PX-866" на ClinicalTrials.gov
  13. ^ Онкотиреон начинает первую фазу испытаний противоракового соединения PX-866. 17/06/2008 lifesciencesworld news
  14. ^ «ONTY начинает программу испытаний четырехфазного II с пероральным ингибитором PI3K». 4 ноября 2010 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  15. ^ "Oncothyreon объявляет о презентации клинических данных PX-866 на ежегодном собрании Американской ассоциации клинической онкологии. Июнь 2012 г.". Архивировано из оригинала 24.03.2016 . Получено 17.03.2016 .
  16. ^ Многоцентровое исследование фазы 1 PX-866 в сочетании с доцетакселом у пациентов с запущенными солидными опухолями
  17. ^ Levy B, Spira A, Becker D, Evans T, Schnadig I, Camidge DR и др. (июль 2014 г.). «Рандомизированное исследование фазы 2 доцетаксела с или без PX-866, необратимого перорального ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы, у пациентов с рецидивирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких». Журнал торакальной онкологии . 9 (7): 1031–1035. doi : 10.1097/JTO.00000000000000183 . PMID  24926548.
  18. ^ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Easaw JC, Macdonald DR и др. (сентябрь 2015 г.). «Исследование II фазы PX-866 при рецидивирующей глиобластоме». Neuro-Oncology . 17 (9): 1270–4. doi :10.1093/neuonc/nou365. PMC 4588751 . PMID  25605819. 

Внешние ссылки

Медиа, связанные с Вортманнином на Wikimedia Commons