Обзор ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) и их взаимодействие с путем PI3K/AKT/mTOR . Существуют ингибиторы PI3K пан-класса I, такие как копанлисиб , ингибиторы PI3K, специфичные к изоформам, такие как иделалисиб , и двойные ингибиторы PI3K/ mTOR, такие как дактолисиб . Обратите внимание, что фимепиностат и ригосертиб ингибируют путь PI3K/AKT/mTOR, но не сам PI3K. [1]
Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы ( ингибиторы PI3K ) представляют собой класс медицинских препаратов, которые в основном используются для лечения запущенных форм рака. Они действуют путем ингибирования одного или нескольких ферментов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), которые являются частью пути PI3K/AKT/mTOR . Этот сигнальный путь регулирует клеточные функции, такие как рост и выживание. Он строго регулируется в здоровых клетках, но всегда активен во многих раковых клетках, позволяя раковым клеткам лучше выживать и размножаться. Ингибиторы PI3K блокируют путь PI3K/AKT/mTOR и, таким образом, замедляют рост рака. [2] [3] Они являются примерами таргетной терапии . [4] Хотя ингибиторы PI3K являются эффективным лечением, они могут иметь очень серьезные побочные эффекты и поэтому используются только в том случае, если другие методы лечения не дали результата или не подходят. [5] [6]
После того, как ингибиторы PI3K в течение нескольких лет изучались в качестве противораковых препаратов, [7] [8] [9] [10] первым препаратом, одобренным для лечения в клинической практике, стал иделалисиб в 2014 году. [11] За ними последовало несколько других, и еще больше все еще находятся в стадии разработки (см. ниже). [3] [12]
Существуют различные классы и изоформы PI3K . [13] Класс 1 PI3K имеет каталитическую субъединицу, известную как p110, с четырьмя типами (изоформами) – p110 альфа (PIK3CA), p110 бета (PIK3CB), p110 гамма (PIK3CG) и p110 дельта (PIK3CD). [14] Все ингибиторы PI3K, которые в настоящее время одобрены, ингибируют одну или несколько изоформ p110 класса I PI3K. Ингибирование различных изоформ p110 может иметь различные эффекты, [15] например, PTEN -отрицательные опухоли могут быть более чувствительны к ингибиторам PIK3CB. [15]
Ингибиторы PI3K также исследуются в качестве лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей [13] [16] и используются для изучения роли пути PI3K в старении [17] .
Одобрено для лечения
Иделалисиб ( торговое название Zydelig ; кодовое название CAL-101, GS-1101; ингибитор PIK3CD): одобрен FDA в июле 2014 года для лечения трех типов рака крови: лечение рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) в сочетании с ритуксимабом , лечение рецидивирующей мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы после как минимум двух предыдущих системных терапий и лечение фолликулярной лимфомы (ФЛ) после как минимум двух предыдущих системных терапий. [11]
Копанлисиб (торговое название Aliqopa ; кодовое название BAY 80-6946; преимущественно ингибитор PIK3CA и PIK3CD): одобрен FDA в сентябре 2017 года для лечения рецидивирующей фолликулярной лимфомы после как минимум двух предыдущих системных терапий. [18]
Duvelisib (торговое название Copiktra ; кодовое название INK1197, IPI-145; ингибитор PIK3CD и PIK3CG): одобрен FDA 24 сентября 2018 года для лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфолейкоза/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (CLL/SLL) после как минимум двух предыдущих терапий и лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после как минимум двух предыдущих системных терапий. [19]
Алпелисиб (торговые названия Piqray и Pivikto ; кодовое название BYL719; ингибитор PIK3CA): одобрен FDA в мае 2019 года для лечения HR-положительного и HER2/neu-отрицательного рака молочной железы в сочетании с эндокринной терапией фулвестрантом . [20]
Умбралисиб (торговое название Ukoniq ; кодовое название TGR-1202, Rp-5264; ингибитор PIK3CD и казеинкиназы CSNK1E ): одобрен FDA в феврале 2021 года для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы маргинальной зоны (MZL) после по крайней мере одного предшествующего режима на основе анти-CD20, а также для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после по крайней мере трех предшествующих линий системной терапии. [21] [22] По состоянию на 31 мая 2022 года умбралисиб был отозван с рынка США из-за снижения общей выживаемости и увеличения серьезных нежелательных явлений при использовании умбралисиба. [23]
Лениолисиб (кодовое название CDZ173; ингибитор PIK3CD, торговое название Joenja ) был испытан в качестве потенциального лечения синдрома активированного PI3K дельта (APDS) / заболевания PASLI в плацебо-контролируемом исследовании фазы II/III ( NCT02435173 ). [24] [25] Испытание было завершено в августе 2021 года, а результаты стали доступны в марте 2022 года. [24] Другое исследование фазы II/III для APDS/PASLI, которое служит в качестве расширенного исследования ( NCT02859727 ), все еще продолжается, и результаты ожидаются в октябре 2026 года. [26] FDA одобрило лениолисиб 24 марта 2023 года.
Бупарлисиб (кодовое название BKM120, NVP-BKM120; ингибитор PI3K I класса):
Испытание фазы III BURAN сравнивает бупарлисиб + паклитаксел с одним паклитакселом у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). Результаты ожидаются в декабре 2022 года. [27]
Испытания фазы III BELLE-2 [28] [29] и BELLE-3 [30] [31], сравнивающие бупарлисиб + фулвестрант с одним только фулвестрантом у пациентов с раком молочной железы, показали чрезмерные побочные эффекты. Испытание фазы II/III BELLE-4, сравнивающее бупарлисиб + паклитаксел с одним только паклитакселом у пациентов с раком молочной железы, не улучшило выживаемость без прогрессирования и было остановлено из-за бесполезности в конце фазы II. [32] [33] Эти результаты привели к тому, что спонсор, Novartis , отменил свою программу исследований рака молочной железы с бупарлисибом.
Копанлисиб (кодовое название BAY 80-6946; преимущественно ингибитор PIK3CA и PIK3CD) в настоящее время проходит три исследования III фазы, во всех из которых его проверяют на пациентах с индолентной неходжкинской лимфомой (iNHL):
Исследование CHRONOS-2 было запланировано как плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы III с участием около 190 пациентов. Однако набор был остановлен после включения 25 пациентов, и исследование продолжается как нерандомизированное одногрупповое исследование. Результаты ожидаются в ноябре 2022 года. [34]
Исследование фазы III CHRONOS-3 сравнивает копанлисиб + ритуксимаб с плацебо + ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей iNHL. Завершение исследования ожидается в январе 2023 года. [35] Предварительные результаты показывают сильное и значительное улучшение выживаемости без прогрессирования при лечении копанлисибом, но также значительно более серьезные побочные эффекты. [36]
Испытание фазы III CHRONOS-4 сравнивает копанлисиб + иммунохимиотерапию ( режим R-CHOP ) с плацебо + иммунохимиотерапию у пациентов с рецидивирующей iNHL, которые получили 1–3 предыдущих линии терапии. Результаты ожидаются в феврале 2023 г. [37]
Дактолисиб (кодовое название BEZ235, NVP-BEZ235; двойной ингибитор пан-класса I PI3K и mTOR) [38] был испытан в плацебо-контролируемом исследовании фазы III PROTECTOR 1 (RTB-101-204) для предотвращения клинически симптоматических респираторных заболеваний у в целом здоровых пожилых людей. [39] Однако исследование не достигло этой конечной точки. [40] Следовательно, связанное исследование фазы III PROTECTOR 2 (RTB-101-205) было прекращено спонсором. [41] Дактолисиб также прошел несколько испытаний фазы II в качестве потенциального лечения солидных опухолей, а также респираторных заболеваний, большинство из которых были прекращены по состоянию на 2022 год [обновлять]. [42]
Дувелисиб (кодовое название INK1197, IPI-145; ингибитор PIK3CD и PIK3CG):
Результаты завершенного основного исследования III фазы DUO , сравнивающего монотерапию дувелисибом с офатумумабом, привели к его одобрению для лечения ХЛЛ/СЛЛ [43]. Расширенное исследование DUO было завершено в 2020 году, но его результаты пока не опубликованы. [44]
Испытание фазы III BRAVURA, сравнивающее дувелисиб + ритуксимаб + бендамустин с ритуксимабом + бендамустином у пациентов с неходжкинской лимфомой, было отозвано спонсором, когда больше не ожидалось, что оно приведет к одобрению. [45]
Аналогичным образом, исследование фазы III DYNAMO + R, сравнивающее дувелисиб + ритуксимаб с одним ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой, было прекращено спонсором, когда больше не ожидалось, что оно приведет к одобрению. [46]
По состоянию на март 2022 года иделалисиб прошел одиннадцать клинических испытаний фазы III [обновлять]. [47] К ним относится основное испытание GS-US-312-0116 , которое привело к одобрению иделалисиба FDA и EMA для лечения пациентов с ХЛЛ. Все остальные испытания фазы III, в которых тестировалась терапия на основе иделалисиба в качестве экспериментального лечения, например, при ХЛЛ первой линии и НХЛ второй линии, были прекращены к концу 2016 года, в основном из-за повышенной токсичности и смертности. [48] Два испытания, сравнивающие новые экспериментальные методы лечения с иделалисибом в качестве компаратора, и исследование оптимизации дозы при ФЛ все еще продолжаются. [49] [50] [51]
Парсаклисиб (кодовое название INCB050465, INCB 50465; ингибитор PIK3CD) будет испытан в качестве потенциального средства лечения различных заболеваний в пяти исследованиях фазы III:
Paxalisib (кодовое название GDC-0084; ингибитор пан-класса I PI3K и mTOR) был протестирован в качестве потенциального лечения недавно диагностированной, неметилированной, а также рецидивирующей глиобластомы в исследовании фазы II/III GBM AGILE . Казия сообщила о положительных результатах исследования для недавно диагностированной, неметилированной популяции в параллельном анализе, который сравнивает пациентов, получавших паксалисиб в период с января 2021 года по март 2022 года, с пациентами, получавшими темозоломид в то же время. Результаты показали клинически значимое увеличение средней общей выживаемости на 3,8 месяца, что представляет собой увеличение на 33% по сравнению с группой темозоломида, которая в настоящее время является стандартом лечения. [57] Kazia PR Июль 2024 г.
Таселисиб (кодовое название GDC-0032, RG7604; ингибитор PIK3CA): Разработка была прекращена из-за сильных побочных эффектов и лишь незначительного улучшения выживаемости в исследовании фазы III SANDPIPER у пациентов с раком молочной железы. [58] [59]
Zandelisib (кодовое название ME-401; ингибитор PIK3CD) будет испытан в качестве потенциального лечения iNHL в исследовании фазы III COASTAL . В настоящее время исследование набирает пациентов по состоянию на март 2022 года [обновлять]и будет сравнивать zandelisib + ритуксимаб с химиотерапией (режим CHOP) + ритуксимаб. Результаты ожидаются в апреле 2026 года. [60]
Инаволисиб (кодовое название GDC-0077; ингибитор PIK3CA) будет испытан в качестве потенциального лечения рака молочной железы с мутацией PIK3CA в исследовании фазы II/III ( NCT04191499 ). В настоящее время исследование набирает пациентов по состоянию на март 2022 года [обновлять]и будет сравнивать инаволисиб + палбоциклиб + фулвестрант с плацебо + палбоциклиб + фулвестрант. Результаты ожидаются в сентябре 2025 года. [61]
Апитолисиб (кодовое название GDC-0980, GNE 390, RG7422; ингибитор пан-класса I PI3K и mTOR) прошел четыре испытания фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, три из которых были завершены или прекращены по состоянию на март 2022 года [обновлять]. [62]
Бимиралисиб (кодовое название PQR309; проникающий в мозг двойной ингибитор PI3K/mTOR) прошел несколько испытаний фазы II в качестве потенциального средства для лечения различных солидных опухолей, все из которых были завершены или прекращены по состоянию на март 2022 года [обновлять]. [63]
Эганелисиб (кодовое название IPI-549; ингибитор PIK3CD) в настоящее время проходит три фазы испытаний II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, однако по состоянию на март 2022 года опубликованных результатов не было [обновлять]. [64]
Фимепиностат (кодовое название CUDC-907; ингибитор PI3K p110 и HDAC ): исследование II фазы у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL) было завершено в 2019 году, но его результаты еще не опубликованы. [65] Другие исследования II фазы с фимепиностатом были прекращены. [66]
Гедатолисиб (кодовое название PF-05212384, PKI-587; PIK3CA, PIK3CG и ингибитор mTOR) прошел несколько испытаний II фазы в качестве потенциального лечения различных видов рака, большинство из которых были прекращены по разным причинам. По состоянию на март 2022 года [обновлять]два испытания II фазы по раку молочной железы все еще набирают пациентов. [67]
Линперлисиб (кодовое название YY-20394; ингибитор PIK3CD) будет испытан в качестве потенциального средства лечения различных типов лимфомы в нескольких исследованиях фазы II, в которых в настоящее время проводится набор пациентов или набор пациентов запланирован на март 2022 года [обновлять]. [68]
Немиралисиб (кодовое название GSK2269557; ингибитор PIK3CD) прошел несколько испытаний фазы II в качестве потенциального средства для лечения различных респираторных заболеваний (астмы и ХОБЛ), а также APDS/PASLI, все из которых были завершены или прекращены по состоянию на март 2022 года [обновлять]. Результаты доступны для всех этих испытаний. [69]
Пиктилисиб (кодовое название GDC-0941; ингибитор PI3K пан-класса I) [70] прошел пять испытаний фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, но по состоянию на март 2022 года результаты не были опубликованы [обновлять]. [71]
Пиларалисиб (кодовое название SAR245408 и XL147; ингибитор PIK3CA, PIK3CD и PIK3CG) прошел несколько испытаний фазы II в качестве потенциального средства для лечения различных солидных опухолей, все из которых были завершены по состоянию на 2022 год [обновлять]. [72]
Самотолисиб (кодовое название GTPL8918, LY3023414; тройной ингибитор пан-класса I PI3K, mTOR и ДНК-PK ) прошел несколько испытаний фазы II в качестве потенциального средства лечения различных видов рака, три из которых были завершены или прекращены и имеют результаты по состоянию на март 2022 года [обновлять]. [73]
Селеталисиб (кодовое название UCB-5857; ингибитор PIK3CD) прошел одно исследование II фазы в качестве потенциального средства лечения синдрома Шегрена . Исследование было прекращено из-за проблем с набором. [74]
Серабелисиб (кодовое название MLN1117 и TAK-117; ингибитор PIK3CA) проходит несколько испытаний фазы II в качестве потенциального лечения различных видов рака. По состоянию на март 2022 года [обновлять]были получены результаты по почечно-клеточной карциноме и раку эндометрия . [75] [76]
Сонолисиб (кодовое название PX-866; производное вортманнина ) [77] прошел несколько испытаний фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, все из которых были завершены или прекращены по состоянию на 2022 год [обновлять]. [78]
Tenalisib (кодовое название RP6530; двойной ингибитор PIK3CD и PIK3CG) проходит несколько испытаний II фазы в качестве потенциального лечения различных видов рака. Два испытания с одной группой (при CLL и iNHL) дали результаты. [79] [80]
Voxtalisib (кодовое название SAR245409, XL765; ингибитор PI3K пан-класса I и более слабый ингибитор mTOR), проходит испытания для лечения В-клеточных лимфом, например, ХЛЛ и фолликулярной лимфомы . [81] [82]
AMG 319 (ингибитор PIK3CD) прошел фазу II испытаний в качестве потенциального лечения HNSCC. Испытание было прекращено в 2018 году по соображениям безопасности. [83]
AZD8186 (ингибитор PIK3CB и PIK3CD) будет испытан в качестве потенциального средства лечения рака желудка в исследовании фазы II, в котором в настоящее время проводится набор пациентов по состоянию на март 2022 года [обновлять]. [84]
GSK2636771 (ингибитор PIK3CB) прошел несколько испытаний фазы II в качестве потенциального средства лечения различных видов рака, одно из которых было завершено, но по состоянию на март 2022 года результаты не были опубликованы [обновлять]. [85]
SF1126 — это пептидное пролекарство, нацеленное на рецепторы интегрина , которое преобразуется в LY294002 , один из наиболее широко изученных двойных ингибиторов PI3K/mTOR. [86] Испытание фазы II с SF1126 было прекращено из-за медленного набора участников. [87]
Ранняя стадия
На ранней стадии клинических испытаний [9]
Acalisib (кодовое название CAL-120, GS-9820) завершил одно исследование фазы I в 2016 году. Данные по этому исследованию не были опубликованы, и по состоянию на март 2022 года никаких дальнейших исследований с тех пор не проводилось [обновлять]. [88]
Омипалисиб (кодовое название GSK2126458, GSK458) завершил два испытания фазы I в 2015 и 2016 годах соответственно. Данные по этим испытаниям не были опубликованы, и по состоянию на март 2022 года никаких дальнейших испытаний не проводилось [обновлять]. [89]
AZD8835 (ингибитор PIK3CA и PIK3CD) завершил одно исследование фазы I в 2016 году. Данные по этому исследованию не были опубликованы, и по состоянию на март 2022 года никаких дальнейших исследований с тех пор не проводилось [обновлять]. [90]
CAL263 (ингибитор PIK3CD) [91]
GSK1059615 (двойной ингибитор пан-класса I PI3K и mTOR): испытание I фазы этого препарата было прекращено из-за отсутствия достаточного воздействия после однократного и повторного приема. [92]
MEN1611 (CH5132799, PA799; в основном ингибитор PIK3CA) будет испытан в исследовании фазы I/II с участием пациентов с колоректальным раком, имеющим мутацию PIK3CA, в котором в настоящее время проводится набор пациентов по состоянию на март 2022 года [обновлять]. [93]
PWT33597 (двойной ингибитор PIK3CA и mTOR) [94]
TG100-115 (главным образом ингибитор PIK3CD и PIK3CG) [95]
ZSTK474 (в основном ингибитор PIK3CD) [96]
Не в клинических испытаниях
AEZS-136 (двойной ингибитор PI3K и ERK ) [97]
B591 (ингибитор PI3K пан-класса I) [98]
GNE-477 (двойной ингибитор PIK3CA и mTOR со значениями IC 50 4 нМ и 21 нМ) [99]
Гибискон С ( необратимый ингибитор PI3K)
IC87114 (в основном ингибитор PIK3CD) [16]
LY294002 ( обратимый ингибитор PI3K), [16] в основном используется как исследовательский инструмент
PI-103 (тройной пан-класс I ингибитор PI3K, mTOR и ДНК-PK ) [100]
Вортманнин ( необратимый ингибитор PI3K), в основном используемый в качестве исследовательского инструмента
P110δ#Фармакология , P110δ (PI3K-дельта) как мишень для лекарственных препаратов
Ссылки
^ Mishra R, Patel H, Alanazi S, Kilroy MK, Garrett JT (март 2021 г.). «Ингибиторы PI3K при раке: клинические последствия и побочные эффекты». International Journal of Molecular Sciences . 22 (7): 3464. doi : 10.3390/ijms22073464 . PMC 8037248. PMID 33801659 .
^ Hoxhaj G, Manning BD (февраль 2020 г.). «Сеть PI3K-AKT на интерфейсе онкогенной сигнализации и метаболизма рака». Nature Reviews. Cancer . 20 (2): 74–88. doi :10.1038/s41568-019-0216-7. PMC 7314312. PMID 31686003 .
^ ab Sabbah DA, Hajjo R, Bardaweel SK, Zhong HA (октябрь 2021 г.). «Ингибиторы фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K): последние новости о разработке ингибиторов и клинических испытаниях (2016–2020 гг.)». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 31 (10): 877–892. doi : 10.1080/13543776.2021.1924150. PMID 33970742. S2CID 234360275.
^ Чжун, Лей; Ли, Юешань; Сюн, Лян; Ван, Вэньцзин; Ву, Мин; Юань, Тин; Ян, Вэй; Тянь, Чэньюй; Мяо, Чжуан; Ван, Тяньци; Ян, Шэнъён (2021). «Маленькие молекулы в таргетной терапии рака: достижения, проблемы и перспективы на будущее». Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 6 (1): 201. doi : 10.1038/s41392-021-00572-w. ПМК 8165101 . ПМИД 34054126.
^ Курильяно Г, Шах РР (февраль 2019 г.). «Безопасность и переносимость ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) в онкологии». Безопасность лекарств . 42 (2): 247–262. doi :10.1007/s40264-018-0778-4. PMID 30649751. S2CID 58657824.
^ Hanlon A, Brander DM (декабрь 2020 г.). «Управление токсичностью ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2020 (1): 346–356. doi :10.1182/hematology.2020000119. PMC 7727518. PMID 33275709 .
^ Фланаган (декабрь 2008 г.). "Zeroing in on PI3K Pathway". Архивировано из оригинала 24.01.2013.
^ Wu P, Liu T, Hu Y (2009). «Ингибиторы PI3K для терапии рака: чего удалось достичь на сегодняшний день?». Current Medicinal Chemistry . 16 (8): 916–930. doi :10.2174/092986709787581905. PMID 19275602.
^ ab Maira SM, Stauffer F, Schnell C, García-Echeverría C (февраль 2009 г.). «Ингибиторы PI3K для лечения рака: где мы находимся?». Biochemical Society Transactions . 37 (Pt 1): 265–272. doi :10.1042/BST0370265. PMID 19143644.
^ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID 24055012.
^ ab "FDA одобряет Зиделиг для трех типов рака крови". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 23 июля 2014 г.
^ Vanhaesebroeck B, Perry MW, Brown JR, André F, Okkenhaug K (октябрь 2021 г.). «Ингибиторы PI3K наконец-то достигли зрелости». Nature Reviews. Drug Discovery . 20 (10): 741–769. doi :10.1038/s41573-021-00209-1. PMC 9297732. PMID 34127844. S2CID 235437841 .
^ ab Ito K, Caramori G, Adcock IM (апрель 2007 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы при воспалительных респираторных заболеваниях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 321 (1): 1–8. doi :10.1124/jpet.106.111674. PMID 17021257. S2CID 1906947.
^ Результаты исследования обосновывают использование ингибиторов PI3K в терапевтических целях. News-medical.net. Получено 05.11.2010.
^ ab Edgar KA, Wallin JJ, Berry M, Lee LB, Prior WW, Sampath D и др. (февраль 2010 г.). «Ингибиторы изоформ-специфической фосфоинозитид-3-киназы оказывают различные эффекты на солидные опухоли». Cancer Research . 70 (3): 1164–1172. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-2525. PMID 20103642.
^ abc Crabbe T (апрель 2007 г.). «Изучение потенциала ингибиторов PI3K при воспалении и раке». Труды биохимического общества . 35 (ч. 2): 253–256. doi :10.1042/BST0350253. PMID 17371252.
^ Благосклонный МВ. Антивозрастные: сенолитики или геростатики (нетрадиционный взгляд). Oncotarget . 2021 31 авг.;12(18):1821-1835. doi :10.18632/oncotarget.28049 PMID 34504654
^ "FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивирующей фолликулярной лимфомой". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 сентября 2017 г.
^ «Одобрение FDA для дувелисиба (COPIKTRA, Verastem, Inc.) для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или мелкой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ)». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 24 сентября 2018 г.
^ "Таблетки Ukoniq (umbralisib), для приема внутрь" (PDF) . TG Therapeutics.
^ "FDA выдало ускоренное одобрение умбралисибу для лечения лимфомы маргинальной зоны и фолликулярной лимфомы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 5 февраля 2021 г. Получено 5 февраля 2021 г.В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
^ ab Номер клинического исследования NCT02435173 для "Исследования эффективности CDZ173 у пациентов с APDS/PASLI" на ClinicalTrials.gov
^ Rao VK, Webster S, Dalm VA, Šedivá A, van Hagen PM, Holland S и др. (ноябрь 2017 г.). «Эффективная терапия, направленная на «синдром активированного PI3Kδ», с использованием ингибитора PI3Kδ лениолисиба». Blood . 130 (21): 2307–2316. doi :10.1182/blood-2017-08-801191. PMC 5701526 . PMID 28972011.
^ Номер клинического исследования NCT02859727 для «Расширения исследования эффективности CDZ173 у пациентов с APDS/PASLI» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04338399 для «Исследования BURAN бупарлисиба у пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (BURAN)» на ClinicalTrials.gov
^ Baselga J, Im SA, Iwata H, Cortés J, De Laurentiis M, Jiang Z и др. (июль 2017 г.). «Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, progression breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial» (Беседа о раке молочной железы в постменопаузе, с положительным гормональным рецептором, HER2-отрицательным статусом): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы). The Lancet. Oncology . 18 (7): 904–916. doi :10.1016/S1470-2045(17)30376-5. PMC 5549667 . PMID 28576675.
^ Номер клинического исследования NCT01610284 для "Исследования фазы III BKM120/плацебо с фулвестрантом у пациенток в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к ингибиторам ароматазы (BELLE-2)" на ClinicalTrials.gov
^ Di Leo A, Johnston S, Lee KS, Ciruelos E, Lønning PE, Janni W и др. (январь 2018 г.). «Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, progressing up-maestrying on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-control, phase 3 trial» (Бупарлисиб плюс фулвестрант у женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам, HER2-отрицательным, прогрессирующим раком молочной железы на фоне или после ингибирования mTOR (BELLE-3): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 3 фазы). The Lancet. Oncology . 19 (1): 87–100. doi :10.1016/S1470-2045(17)30688-5. PMID 29223745.
^ Номер клинического исследования NCT01633060 для «Исследования фазы III BKM120 с фулвестрантом у пациентов с HR+, HER2-, AI-леченым, местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после mTORi (BELLE-3)» на ClinicalTrials.gov
^ Мартин М., Чан А., Дирикс Л., О'Шонесси Дж., Хегг Р., Манихас А. и др. (февраль 2017 г.). «Рандомизированное адаптивное исследование фазы II/III бупарлисиба, ингибитора пан-класса I PI3K, в сочетании с паклитакселом для лечения HER2-распространенного рака молочной железы (BELLE-4)». Annals of Oncology . 28 (2): 313–320. doi : 10.1093/annonc/mdw562 . PMID 27803006.
^ Номер клинического исследования NCT01572727 для «Исследования экспериментального препарата BKM120 с паклитакселом у пациентов с HER2-отрицательным, местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, с активацией PI3K (BELLE-4) или без нее» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02369016 для «Фазы III копанлисиба при ритуксимаб-рефрактерной иНХЛ (CHRONOS-2)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02367040 для «Копанлисиб и Ритуксимаб при рецидивирующей индолентной В-клеточной неходжкинской лимфоме (iNHL) (CHRONOS-3)» на ClinicalTrials.gov
^ Matasar MJ, Capra M, Özcan M, Lv F, Li W, Yañez E и др. (май 2021 г.). «Copanlisib плюс ритуксимаб против плацебо плюс ритуксимаб у пациентов с рецидивирующей индолентной неходжкинской лимфомой (CHRONOS-3): двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 3». The Lancet. Онкология . 22 (5): 678–689. doi :10.1016/S1470-2045(21)00145-5. PMID 33848462. S2CID 233234876.
^ Номер клинического исследования NCT02626455 для «Исследования копанлисиба в сочетании со стандартной иммунохимиотерапией при рецидивирующей индолентной неходжкинской лимфоме (iNHL) (CHRONOS-4)» на ClinicalTrials.gov
^ Liu TJ, Koul D, LaFortune T, Tiao N, Shen RJ, Maira SM и др. (август 2009 г.). "NVP-BEZ235, новый двойной ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы/млекопитающих мишень рапамицина, вызывает многогранную противоопухолевую активность в глиомах человека". Molecular Cancer Therapeutics . 8 (8): 2204–2210. doi :10.1158/1535-7163.MCT-09-0160. PMC 2752877 . PMID 19671762.
^ Номер клинического исследования NCT04668352 для «Исследования фазы 3 с целью определения того, предотвращает ли RTB101 клинически симптоматическое респираторное заболевание у пожилых людей» на ClinicalTrials.gov
^ Kaeberlein M (2020). «RTB101 и иммунная функция у пожилых людей: интерпретация неудачного клинического исследования». Трансляционная медицина старения . 4 : 32–34. doi : 10.1016/j.tma.2020.01.002 . S2CID 213379077.
^ Номер клинического исследования NCT04139915 для «Влияния RTB101 на заболевания, связанные с инфекциями дыхательных путей у пожилых людей» на ClinicalTrials.gov
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с Дактолисибом на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-04 .
^ Номер клинического исследования NCT02004522 для «Исследования фазы 3 дувелисиба против офатумумаба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ/SLL (DUO)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02049515 для «Расширенного исследования фазы 3 дувелисиба и офатумумаба у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ, ранее включенных в исследование IPI-145-07» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02576275 для «Исследования дувелисиба в сочетании с ритуксимабом и бендамустином по сравнению с плацебо в сочетании с ритуксимабом и бендамустином у пациентов с ранее леченной индолентной неходжкинской лимфомой (BRAVURA)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02204982 для «Исследования дувелисиба в сочетании с ритуксимабом по сравнению с ритуксимабом у пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой (DYNAMO + R)» на ClinicalTrials.gov
^ "Поиск клинических испытаний фазы 3 с CAL-101 на clinicaltrials.gov" . Получено 21.03.2022 .
^ "Zydelig: EPAR - Научные выводы" (PDF) . 2016-11-21.{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
^ Номер клинического исследования NCT02970318 для «Исследования акалабрутиниба против выбора исследователем иделалисиба плюс ритуксимаб или бендамустина плюс ритуксимаб при рецидивирующем/рецидивирующем ХЛЛ» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04666038 для «Исследования LOXO-305 в сравнении с выбором исследователя (IdelaR или BR) у пациентов с ранее леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/мелкоклеточной лимфомой (МЛЛ) (BRUIN CLL-321)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02536300 для «Исследования оптимизации дозы иделалисиба при фолликулярной лимфоме» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04796922 для «Оценки эффективности и безопасности парсаклисиба плюс ритуксимаб или обинутузумаб при рефрактерной фолликулярной лимфоме (FL) и лимфоме маргинальной зоны (MZL) (CITADEL-302)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04849715 для «Исследования парсаклисиба, ингибитора PI3Kδ, в сочетании с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с недавно диагностированной мантийноклеточной лимфомой (CITADEL-310)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04551053 для «Оценки эффективности и безопасности парсаклисиба и руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом, имеющих субоптимальный ответ на руксолитиниб (LIMBER-304)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04551066 для «Оценки эффективности и безопасности парсаклисиба и руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом (LIMBER-313)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT05073458 для «Исследования эффективности и безопасности парсаклисиба у пациентов с первичной тепловой аутоиммунной гемолитической анемией (PATHWAY)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT03970447 для «Исследования по оценке множественных схем лечения недавно диагностированной и рецидивирующей глиобластомы (GBM AGILE)» на ClinicalTrials.gov
^ «Roche прекращает разработку препарата PhIII PI3K в пользу таселисиба после того, как исследователи выявили у него низкую выживаемость и серьезные побочные эффекты при раке молочной железы».
^ Номер клинического исследования NCT02340221 для «Исследования таселисиба + фулвестранта по сравнению с плацебо + фулвестрантом у участников с запущенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование заболевания во время или после терапии ингибиторами ароматазы (SANDPIPER)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04745832 для «Исследования фазы 3 занделисиба (ME-401) в сочетании с ритуксимабом у пациентов с iNHL - (COASTAL)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04191499 для «Исследования оценки эффективности и безопасности инаволисиба + палбоциклиба + фулвестранта по сравнению с плацебо + палбоциклибом + фулвестрантом у пациентов с мутацией PIK3CA, положительным по гормональным рецепторам, отрицательным по Her2, местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы» на ClinicalTrials.gov
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с GDC-0980 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-17 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с PQR309 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-17 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с IPI-549 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-07 .
^ Номер клинического исследования NCT02674750 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности CUDC-907 у пациентов с RR DLBCL, включая пациентов с изменениями MYC» на ClinicalTrials.gov
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с CUDC-907 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-04 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с PKI-587 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-17 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с YY-20394 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-18 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с GSK2269557 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-17 .
^ Sarker D, Ang JE, Baird R, Kristeleit R, Shah K, Moreno V и др. (январь 2015 г.). «Первое исследование фазы I пиктилисиба (GDC-0941), мощного ингибитора пан-класса I фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), на людях у пациентов с запущенными солидными опухолями». Clinical Cancer Research . 21 (1): 77–86. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-0947. PMC 4287394 . PMID 25370471.
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с IPI-549 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-07 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с SAR245408 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-09 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с LY3023414 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-17 .
^ Номер клинического исследования NCT02610543 для «Исследования подтверждения концепции UCB у пациентов с первичным синдромом Шегрена» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02724020 для «MLN0128 и MLN0128 + MLN1117 в сравнении с эверолимусом при лечении взрослых с прогрессирующей или метастатической светлоклеточной почечно-клеточной карциномой» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02725268 для «Исследования сапанисертиба, комбинации сапанисертиба с MLN1117, паклитаксела и комбинации сапанисертиба с паклитакселом у женщин с раком эндометрия» на ClinicalTrials.gov
^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, Abraham RT (сентябрь 2007 г.). «Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, PX-866, является мощным ингибитором подвижности и роста раковых клеток в трехмерных культурах». Molecular Cancer Therapeutics . 6 (9): 2505–2514. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0698 . PMID 17766839.
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с PX-866 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-04 .
^ Номер клинического исследования NCT04204057 для «Эффективности и безопасности Теналисиба (RP6530) у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT03711578 для «Исследования эффективности и безопасности Теналисиба (RP6530), нового двойного ингибитора PI3K δ/γ у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (iNHL)» на ClinicalTrials.gov
^ "В фокусе: Voxtalisib при ХЛЛ и В-клеточных лимфомах". Cancer Therapy Advisor . 27 марта 2018 г.
^ Номер клинического исследования NCT01403636 для «Исследования SAR245409 у пациентов с определенной лимфомой или лейкемией» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT02540928 для "AMG 319 при HPV-положительном и отрицательном HNSCC" на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04001569 для «AZD8186 и паклитаксел при прогрессирующем раке желудка» на ClinicalTrials.gov
^ "Поиск клинических испытаний фазы 2 с GSK2636771 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-17 .
^ Garlich JR, Becker MD, Shelton CF, Qi W, Liu X, Cooke L, Mahadevan D (2010). "Исследование фазы I нового пролекарственного двойного ингибитора PI3K/MTOR SF1126 при злокачественных новообразованиях B-клеток". Blood . 116 (21): 1783. doi :10.1182/blood.V116.21.1783.1783.
^ Номер клинического исследования NCT02644122 для "SF1126 при рецидивирующем или прогрессирующем плоскоклеточном раке головы и шеи и мутациях в гене PIK3CA и/или генах пути киназы PI-3" на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT01705847 для «Исследования фазы 1b по оценке GS-9820 у пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями» на ClinicalTrials.gov
^ "Поиск клинических испытаний с GSK2126458 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-17 .
^ Номер клинического исследования NCT02260661 для «Фазы I, исследование дозировки для изучения безопасности и фармакокинетики AZD8835 у пациентов с запущенными солидными опухолями» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT01066611 для «Исследования эффектов CAL-263 у пациентов с аллергическим ринитом, подвергшихся воздействию аллергена в климатической камере» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT00695448 для «Фазы I открытого исследования с повышением дозы препарата GSK1059615 у пациентов с солидными опухолями или лимфомой» на ClinicalTrials.gov
^ Номер клинического исследования NCT04495621 для "MEN1611 с цетуксимабом при метастатическом колоректальном раке (C-PRECISE-01)" на ClinicalTrials.gov
^ "Поиск клинических испытаний фазы 1 с PWT33597 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-09 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 1 с TG100-115 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-09 .
^ "Поиск клинических испытаний фазы 1 с ZSTK474 на clinicaltrials.gov" . Получено 2022-03-09 .
^ Locatelli SL, Stirparo GG, Tartari S, Saba E, Rubino L, Brusamolino E, Castagna L, Santoro A, Carlo-Stella C (2013). "Двойной ингибитор PI3K/ERK AEZS-136 вызывает ROS-зависимую некроптотическую гибель клеток и оказывает мощное противоопухолевое действие у мышей NOD/SCID с ксенотрансплантатами линии клеток лимфомы Ходжкина". Blood . 122 (21): 3067. doi :10.1182/blood.V122.21.3067.3067.
^ Zhou H, Yu C, Kong L, Xu X, Yan J, Li Y и др. (май 2019 г.). «B591, новый специфический ингибитор пан-PI3K, преимущественно нацелен на стволовые клетки рака». Oncogene . 38 (18): 3371–3386. doi :10.1038/s41388-018-0674-5. PMC 6756013 . PMID 30635656.
^ Heffron TP, Berry M, Castanedo G, Chang C, Chuckowree I, Dotson J, et al. (апрель 2010 г.). «Идентификация GNE-477, мощного и эффективного двойного ингибитора PI3K/mTOR». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (8): 2408–2411. doi :10.1016/j.bmcl.2010.03.046. PMID 20346656.
^ Raynaud FI, Eccles SA, Patel S, Alix S, Box G, Chuckowree I и др. (июль 2009 г.). «Биологические свойства мощных ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназ класса I: от PI-103 через PI-540, PI-620 до перорального агента GDC-0941». Molecular Cancer Therapeutics . 8 (7): 1725–1738. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-1200. PMC 2718129 . PMID 19584227.
Дальнейшее чтение
Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Biochemical Society Transactions . 37 (Pt 4): 615–626. doi :10.1042/BST0370615. PMID 19614567.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .