stringtranslate.com

P110α

Фосфатидилинозитол -4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа ( официальный символ, одобренный HUGO = PIK3CA ; идентификатор HGNC, HGNC:8975 ), также называемый белком p110α, является каталитической субъединицей PI 3-киназы класса I. Человеческий белок p110α кодируется геном PIK3CA . [5]

Его роль была раскрыта молекулярной патологической эпидемиологией (МПЭ). [6]

Функция

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа (также называемая фосфатидилинозитол 3-киназой (PI3K)) состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования фосфатидилинозитолов (PtdIns), PtdIns4P и PtdIns(4,5)P2 . [7]

Участие p110α в раке человека предполагалось с 1995 года. Поддержка этой гипотезы пришла из генетических и функциональных исследований, включая открытие общих активирующих миссенс-мутаций PIK3CA в обычных опухолях человека. [8] Было обнаружено, что он является онкогенным и участвует в раке шейки матки. [9] Мутации PIK3CA присутствуют в более чем одной трети случаев рака молочной железы, с обогащением в люминальном и в рецепторе эпидермального фактора роста человека 2-положительных подтипах (HER2 +). Три позиции мутации горячей точки (GLU542, GLU545 и HIS1047) широко описаны до настоящего времени. [10] Хотя существенные доклинические данные показывают связь с надежной активацией пути и устойчивостью к обычным методам лечения, клинические данные не указывают на то, что такие мутации связаны с высокими уровнями активации пути или с плохим прогнозом. Неизвестно, предсказывает ли мутация повышенную чувствительность к агентам, нацеленным на путь P3K. [11]

В этом явлении PIK3CA участвует в сложном взаимодействии в микросреде опухоли . [12]

Клиническая характеристика

Из-за связи между p110α и раком, [13] он может быть подходящей целью для лекарств. Фармацевтические компании разрабатывают и характеризуют потенциальные ингибиторы, специфичные для изоформы p110α. [14] [15]

Наличие мутации [a] PIK3CA может предсказать ответ на терапию аспирином при колоректальном раке. [16] [17]

Соматические активирующие мутации в PIK3CA обнаруживаются при синдроме Клиппеля-Треноне и венозной мальформации . [18] [19]

Связанный с PIK3CA сегментарный разрастание включает в себя такие мозговые расстройства, как макроцефалия-капиллярная мальформация (MCAP) и гемимегалэнцефалия . Он также связан с врожденным липоматозным разрастанием сосудистых мальформаций, эпидермальными невусами и скелетными/позвоночными аномалиями ( синдром CLOVES ) и фиброадипозной гиперплазией (FH). Эти состояния вызваны гетерозиготными (обычно соматическими мозаичными) мутациями. [20]

Ингибирование

Все PI 3-киназы ингибируются препаратами вортманнином и LY294002 , но вортманнин показывает лучшую эффективность, чем LY294002, в позициях мутаций горячих точек. [21] [22]

Фармакология

В сентябре 2017 года препарат Копанлисиб , подавляющий преимущественно p110α и p110δ, получил одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей фолликулярной лимфомой (ФЛ), которые ранее прошли не менее двух курсов системной терапии. [23]

Смотрите также

Взаимодействия

Было показано, что P110α взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000121879 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027665 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Hiles ID, Otsu M, Volinia S, Fry MJ, Gout I, Dhand R, Panayotou G, Ruiz-Larrea F, Thompson A, Totty NF (август 1992 г.). "Фосфатидилинозитол 3-киназа: структура и экспрессия каталитической субъединицы 110 кДа". Cell . 70 (3): 419–29. doi : 10.1016/0092-8674(92)90166-A . PMID  1322797.
  6. ^ Огино С., Локхед П., Джованнуччи Э., Мейерхардт JA, Фукс CS, Чан AT (2013). «Открытие мутации колоректального рака PIK3CA как потенциального предиктивного биомаркера: сила и перспективы молекулярной патологической эпидемиологии». Онкоген . 33 (23): 2949–2955. doi :10.1038/onc.2013.244. PMC 3818472. PMID  23792451 . 
  7. ^ "Ген Энтреза: PIK3CA".
  8. ^ Сэмюэлс Y , Вальдман T (2010-01-01). "Онкогенные мутации PIK3CA при раке человека". В Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt PK (ред.). Фосфоинозитид 3-киназа в здоровье и болезнях . Текущие темы в микробиологии и иммунологии. Том 347. Springer Berlin Heidelberg. стр. 21–41. doi :10.1007/82_2010_68. ISBN 9783642148156. PMC  3164550 . PMID  20535651.
  9. ^ Ma YY, Wei SJ, Lin YC, Lung JC, Chang TC, Whang-Peng J, Liu JM, Yang DM, Yang WK, Shen CY (май 2000 г.). «PIK3CA как онкоген при раке шейки матки». Oncogene . 19 (23): 2739–44. doi : 10.1038/sj.onc.1203597 . PMID  10851074.
  10. ^ Тирумал Кумар Д., Джордж Прия Досс К. (сентябрь 2016 г.). «Роль миссенс-мутаций E542 и E545 гена PIK3CA в раке груди: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 35 (12): 2745–2757. doi :10.1080/07391102.2016.1231082. PMID  27581627.
  11. ^ Zardavas D, Phillips WA, Loi S (январь 2014 г.). "Мутации PIK3CA при раке груди: согласование результатов доклинических и клинических данных". Breast Cancer Research . 16 (1): 201. doi : 10.1186 / bcr3605 . PMC 4054885. PMID  25192370. 
  12. ^ Фукс CS, Огино S (декабрь 2013 г.). «Терапия аспирином колоректального рака с мутацией PIK3CA: просто комплекс!». Журнал клинической онкологии . 31 (34): 4358–61. doi :10.1200/jco.2013.52.0080. PMID  24166520.
  13. ^ Сэмюэлс Ю, Ван З, Барделли А , Силлиман Н, Птак Дж, Сабо С, Ян Х, Газдар А, Пауэлл С.М., Риггинс Г.Дж., Уилсон Дж.К., Марковиц С., Кинцлер К.В. , Фогельштейн Б. , Велкулеску В.Е. (апрель 2004 г.). «Высокая частота мутаций гена PIK3CA при раке человека». Наука . 304 (5670): 554. doi :10.1126/science.1096502. PMID  15016963. S2CID  10147415.
  14. ^ Stein RC (сентябрь 2001 г.). «Перспективы ингибирования фосфоинозитид-3-киназы в качестве лечения рака». Эндокринный рак . 8 (3). Bioscientifica : 237–48. doi : 10.1677/erc.0.0080237 . PMID  11566615. S2CID  568427.
  15. ^ Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (январь 2008 г.). «Нацеливание на фосфоинозитид 3-киназу: переход к терапии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1784 (1): 159–85. doi :10.1016/j.bbapap.2007.10.003. PMID  17997386.
  16. ^ Ляо X, Локхед П., Нишихара Р., Морикава Т., Кучиба А., Ямаути М., Имамура Ю., Цянь З.Р., Баба Ю., Шима К., Сунь Р., Ношо К., Мейерхардт Дж.А., Джованнуччи Э., Фукс К.С., Чан А.Т., Огино С (октябрь 2012 г.). «Использование аспирина, мутация опухоли PIK3CA и выживаемость при колоректальном раке». Медицинский журнал Новой Англии . 367 (17): 1596–606. дои : 10.1056/nejmoa1207756. ПМЦ 3532946 . ПМИД  23094721. 
  17. ^ Domingo E, Church DN, Sieber O, Ramamoorthy R, Yanagisawa Y, Johnstone E, Davidson B, Kerr DJ, Tomlinson IP, Midgley R (декабрь 2013 г.). «Оценка мутации PIK3CA как предиктора пользы от нестероидной противовоспалительной терапии при колоректальном раке». Журнал клинической онкологии . 31 (34): 4297–305. doi : 10.1200/jco.2013.50.0322 . PMID  24062397.[ постоянная мертвая ссылка ]
  18. ^ Limaye N, Kangas J, Mendola A, Godfraind C, Schlögel MJ, Helaers R, Eklund L, Boon LM, Vikkula M (декабрь 2015 г.). «Соматические активирующие мутации PIK3CA вызывают венозную мальформацию». American Journal of Human Genetics . 97 (6): 914–21. doi :10.1016/j.ajhg.2015.11.011. PMC 4678782 . PMID  26637981. 
  19. ^ Лукс В.Л., Камитаки Н., Виверо М.П., ​​Уллер В., Раб Р., Бове Дж.В., Риалон К.Л., Гевара С.Дж., Аломари А.И., Грин А.К., Фишман С.Дж., Козакевич Х.П., Маклеллан Р.А., Малликен Дж.Б., Рахбар Р., Спенсер С.А., Тренор CC, Аптон Дж., Зураковски Д., Перкинс Дж.А., Кирш А., Беннетт Дж.Т., Добинс В.Б., Курек К.С., Уорман М.Л., МакКэрролл С.А., Мурильо Р. (апрель 2015 г.). «Лимфатические и другие сосудистые пороки развития/нарушения избыточного роста вызваны соматическими мутациями в PIK3CA». Журнал педиатрии . 166 (4): 1048–54.e1–5. doi : 10.1016/j.jpeds.2014.12.069. PMC 4498659. PMID  25681199 . 
  20. ^ Mirzaa G, Conway R, Graham JM Jr, Dobyns WB (1993-01-01). "Спектр разрастания, связанный с PIK3CA". В Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Fong CT, Mefford HC (ред.). Сегментарный разрастание, связанный с PIK3CA . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  23946963.
  21. ^ Тирумал Кумар Д., Джордж Прия Досс К. (сентябрь 2016 г.). «Роль миссенс-мутаций E542 и E545 гена PIK3CA в раке груди: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 35 (12): 2745–2757. doi :10.1080/07391102.2016.1231082. PMID  27581627.
  22. ^ Kumar DT, Doss CG (2016-01-01). «Исследование ингибирующего эффекта вортманнина в мутации горячей точки в кодоне 1047 домена киназы PIK3CA: подход молекулярной стыковки и молекулярной динамики». Достижения в области белковой химии и структурной биологии . 102 : 267–97. doi :10.1016/bs.apcsb.2015.09.008. PMID  26827608.
  23. ^ "FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивирующей фолликулярной лимфомой". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 сентября 2017 г.
  24. ^ Холинстат М, Мехта Д, Козаса Т, Миншалл РД, Малик АБ (август 2003 г.). «Фосфорилирование p115RhoGEF, вызванное протеинкиназой Кальфа, сигнализирует о перестройке эндотелиального цитоскелета». Журнал биологической химии . 278 (31): 28793–8. doi : 10.1074/jbc.M303900200 . PMID  12754211.
  25. ^ Zemlickova E, Dubois T, Kerai P, Clokie S, Cronshaw AD, Wakefield RI, Johannes FJ, Aitken A (август 2003 г.). «Centaurin-alpha(1) ассоциируется с изоформами протеинкиназы C и фосфорилируется ими». Biochemical and Biophysical Research Communications . 307 (3): 459–65. doi :10.1016/s0006-291x(03)01187-2. PMID  12893243.
  26. ^ Luo B, Prescott SM, Topham MK (октябрь 2003 г.). «Протеинкиназа C альфа фосфорилирует и отрицательно регулирует диацилглицеролкиназу дзета». Журнал биологической химии . 278 (41): 39542–7. doi : 10.1074/jbc.M307153200 . PMID  12890670.
  27. ^ Vargiu P, De Abajo R, Garcia-Ranea JA, Valencia A, Santisteban P, Crespo P, Bernal J (январь 2004 г.). «Малый GTP-связывающий белок Rhes регулирует передачу сигнала от рецепторов, сопряженных с G-белком». Oncogene . 23 (2): 559–68. doi : 10.1038/sj.onc.1207161 . PMID  14724584.
  28. ^ Li W, Han M, Guan KL (апрель 2000 г.). «Богатый лейцином повторный белок SUR-8 усиливает активацию киназы MAP и образует комплекс с Ras и Raf». Genes & Development . 14 (8): 895–900. doi :10.1101/gad.14.8.895. PMC 316541 . PMID  10783161. 
  29. ^ Rodriguez-Viciana P, Warne PH, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD, Downward J (май 1996). «Активация фосфоинозитид-3-киназы взаимодействием с Ras и точечной мутацией». The EMBO Journal . 15 (10): 2442–51. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00602.x. PMC 450176. PMID  8665852 . 
  30. ^ Саде Х., Кришна С., Сарин А. (январь 2004 г.). «Антиапоптотический эффект Notch-1 требует p56lck-зависимой, Akt/PKB-опосредованной сигнализации в Т-клетках». Журнал биологической химии . 279 (4): 2937–44. doi : 10.1074/jbc.M309924200 . PMID  14583609.
  31. ^ Prasad KV, Kapeller R, Janssen O, Repke H, Duke-Cohan JS, Cantley LC, Rudd CE (декабрь 1993 г.). «Фосфатидилинозитол (PI) 3-киназа и PI 4-киназа, связывающиеся с комплексом CD4-p56lck: домен p56lck SH3 связывается с PI 3-киназой, но не с PI 4-киназой». Молекулярная и клеточная биология . 13 (12): 7708–17. doi :10.1128/mcb.13.12.7708. PMC 364842. PMID  8246987 . 

Дальнейшее чтение