Восстановление Вольфа -Кишнера — это реакция, используемая в органической химии для преобразования карбонильных функциональных групп в метиленовые группы . [1] [2] В контексте синтеза сложных молекул его чаще всего используют для удаления карбонильной группы после того, как она выполнила свою синтетическую задачу по активации промежуточного соединения на предыдущем этапе. Таким образом, очевидного ретрона для этой реакции не существует . О реакции сообщили Николай Кишнер в 1911 году [3] и Людвиг Вольф в 1912 году. [4]
В общем, механизм реакции сначала включает образование гидразона in situ путем конденсации гидразина с кетоновым или альдегидным субстратом. Однако иногда выгодно использовать в качестве субстрата предварительно полученный гидразон (см. «Модификации»). Стадией, определяющей скорость реакции, является депротонирование гидразона алкоксидным основанием с образованием диимид-аниона посредством согласованной стадии протонирования/депротонирования, опосредованной растворителем. Распад этого алкилдиимида с потерей N 2 [2] приводит к образованию алкиланиона, который может быть протонирован растворителем с образованием желаемого продукта.
Поскольку восстановление Вольфа-Кишнера требует высокоосновных условий, оно не подходит для чувствительных к основанию субстратов. В некоторых случаях образование необходимого гидразона не происходит по пространственно-затрудненным карбонильным группам, что препятствует реакции. Однако этот метод может превосходить родственное восстановление Клемменсена для соединений, содержащих чувствительные к кислоте функциональные группы, таких как пирролы, и для высокомолекулярных соединений.
Восстановление Вольфа-Кишнера было открыто независимо Н. Кишнером [3] в 1911 г. и Людвигом Вольфом в 1912 г. [4] Кишнер обнаружил, что добавление предварительно образовавшегося гидразона к горячей гидроксид калия, содержащей измельченную платинированную пористую пластину, приводит к образованию соответствующей углеводород. В 2013 году была опубликована рецензия «Инвалидность, деспотизм, деоксигенация — от ссылки до академика: Николай Матвеевич Кижнер», описывающая жизнь и творчество Кишнера. [5]
Позже Вольф достиг того же результата, нагрев этанольный раствор семикарбазонов или гидразонов в запечатанной пробирке до 180 ° C в присутствии этоксида натрия.
Преимущество метода, разработанного Кишнером, состоит в том, что он позволяет избежать необходимости использования герметичной трубки, но обе методики страдают ненадежностью при применении ко многим затрудненным субстратам. Эти недостатки способствовали разработке процедуры Вольфа, в которой было реализовано использование высококипящих растворителей, таких как этиленгликоль и триэтиленгликоль, чтобы обеспечить высокие температуры, необходимые для реакции, без необходимости использования герметичной трубки. [6] [7] За этими первоначальными модификациями последовало множество других улучшений, как описано ниже.
Механизм восстановления Вольфа – Кишнера был изучен Шмантом и его сотрудниками. [8] [9] [10] [11] Согласно исследованиям Шманта, первым шагом в этой реакции является образование гидразон-аниона 1 путем депротонирования концевого азота MOH. Если в качестве субстратов используются семикарбазоны , то первоначальное превращение в соответствующий гидразон сопровождается депротонированием. [4] Ряд данных по механике позволяет предположить, что стадия, определяющая скорость, включает образование новой углерод-водородной связи на углеродном конце делокализованного гидразон-аниона. Этот захват протона происходит согласованно с отщеплением второго протона на азотном конце, вызванным растворителем. Открытие Шманта о том, что эта реакция имеет первый порядок как по гидроксид-иону, так и по кетон-гидразону, подтверждает это механистическое предположение. [12] Чтобы обеспечить согласованный процесс, в этом процессе должны участвовать несколько молекул растворителя. Подробный анализ Хэммета [8] арилальдегидов, метиларилкетонов и диарилкетонов показал нелинейную зависимость, которую авторы связывают со сложностью этапа определения скорости. Слабо акцепторные заместители способствуют образованию углерод-водородной связи, но сильно электроноакцепторные заместители уменьшают отрицательный заряд на концевом азоте и, в свою очередь, способствуют образованию более крупной и твердой сольватной оболочки, что затрудняет разрыв связи NH. Наблюдаемая исключительно высокая отрицательная энтропия значений активации может быть объяснена высокой степенью организации предполагаемого переходного состояния.
Кроме того, было обнаружено, что скорость реакции зависит от концентрации гидроксильного растворителя и катиона в алкоксидном катализаторе. Присутствие краун-эфира в реакционной среде может повысить реакционную способность гидразон-аниона 1 за счет диссоциации ионной пары и, следовательно, повысить скорость реакции. [11] Заключительной стадией восстановления Вольфа-Кишнера является распад диимид-аниона 2 в присутствии источника протонов с образованием углеводорода за счет потери диазота с образованием алкил-аниона 3 , который подвергается быстрому и необратимому кислотно-основному воздействию. реакция с растворителем с образованием алкана. Доказательства существования этого высокоэнергетического промежуточного соединения были получены Табером посредством внутримолекулярного захвата. Стереохимический результат этого эксперимента больше соответствовал промежуточному алкиланиону, чем альтернативной возможности алкильного радикала. [13] Общей движущей силой реакции является выделение газообразного азота из реакционной смеси.
Многие усилия, направленные на улучшение восстановления Вольфа-Кишнера, были сосредоточены на более эффективном образовании промежуточного гидразона за счет удаления воды и более высокой скорости разложения гидразона за счет повышения температуры реакции. [6] [7] Некоторые из новых модификаций обеспечивают более значительные достижения и позволяют проводить реакции в значительно более мягких условиях. В таблице показано краткое изложение некоторых модификаций, разработанных с момента первоначального открытия.
В 1946 году Хуан Минлон сообщил об модифицированной процедуре восстановления кетонов Вольфа-Кишнера, в которой избыток гидразина и воды удалялся путем перегонки после образования гидразона. [14] [20] Эффект снижения температуры воды, образующейся при образовании гидразона, обычно приводил к длительному времени реакции и жестким условиям реакции, даже если при образовании гидразона использовался безводный гидразин. Модифицированная процедура состоит из кипячения карбонильного соединения в 85%-ном гидразингидрате с тремя эквивалентами гидроксида натрия с последующей отгонкой воды и избытка гидразина и повышением температуры до 200 °С. С помощью этой модификации можно значительно сократить время реакции и повысить выходы. В первоначальном отчете Минлона описано восстановление β- ( п- феноксибензоил)пропионовой кислоты до γ- ( п -феноксифенил)масляной кислоты с выходом 95% по сравнению с выходом 48%, полученным традиционной процедурой.
Через девять лет после первой модификации Хуан Минлона Бартон разработал метод восстановления пространственно затрудненных карбонильных групп. [15] Этот метод отличается строгим исключением воды, более высокими температурами и более длительным временем реакции, а также натрия в диэтиленгликоле вместо алкоксидного основания. В этих условиях можно облегчить некоторые проблемы, которые обычно возникают со затрудненными кетонами - например, C 11 -карбонильная группа в стероидном соединении, показанном ниже, была успешно восстановлена в условиях Бартона, тогда как условия Хуанга-Минлона не смогли осуществить это преобразование.
Медленное добавление предварительно образованных гидразонов к трет -бутоксиду калия в ДМСО в качестве реакционной среды вместо гликолей позволяет успешно проводить образование углеводородов при температурах вплоть до 23 ° C. [16] Крам объяснил более высокую реакционную способность в ДМСО как растворителе более высокой силой основания трет -бутоксида калия в этой среде.
Эта модификация не нашла широкого применения в органическом синтезе из-за необходимости изолировать заранее полученные гидразонные субстраты и добавлять гидразон в течение нескольких часов к реакционной смеси.
Хенбест расширил процедуру Крама, кипятя карбонилгидразоны и трет -бутоксид калия в сухом толуоле. [17] Медленное добавление гидразона не является необходимым, и было обнаружено, что эта процедура лучше подходит для карбонильных соединений, склонных к побочным реакциям, индуцированным основаниями, чем модификация Крэма. Например, было обнаружено, что миграция двойной связи в α,β -ненасыщенных енонах и отщепление функциональных групп некоторых α -замещенных кетонов менее вероятно происходят в условиях Хенбеста. [21]
Обработка тозилгидразонов гидридодонорными реагентами с получением соответствующих алканов известна как реакция Кальоти. [18] [22] Первоначально сообщаемые условия реакции были изменены, и доноры гидрида, такие как цианоборгидрид натрия , триацетоксиборгидрид натрия или катехолборан, могут восстанавливать тозилгидразоны до углеводородов. [23] Реакция протекает в относительно мягких условиях и поэтому может переносить более широкий набор функциональных групп, чем исходная процедура. Восстановление цианоборгидридом натрия в качестве восстановителя можно проводить в присутствии сложных эфиров, амидов, циано-, нитро- и хлорзаместителей. Первичные бром- и иод-заместители в этих условиях замещаются нуклеофильным гидридом.
Путь восстановления чувствителен к pH, восстановителю и субстрату. [24] [25] Одна из возможностей, происходящая в кислых условиях, включает прямую гидридную атаку иминий- иона 1 после предварительного протонирования тозилгидразона. Полученное производное тозилгидразина 2 в дальнейшем подвергается отщеплению п- толуолсульфиновой кислоты и разлагается через дииминовый интермедиат 3 до соответствующего углеводорода.
Небольшое изменение этого механизма происходит, когда таутомеризация азогидразона облегчается индуктивными эффектами . Переходный азогидразин 4 затем можно восстановить до производного тозилгидразина 2 и получить декарбонилированный продукт аналогично первому варианту. Этот механизм работает, когда используются относительно слабые доноры гидрида, такие как цианоборгидрид натрия . Известно, что эти цианоборгидрид натрия недостаточно силен для восстановления иминов , но может восстанавливать иминиевые ионы.
При использовании более сильных доноров гидрида действует другой механизм, позволяющий избежать использования кислых условий. Происходит доставка гидрида с образованием промежуточного соединения 5 с последующим отщеплением сульфината металла с образованием азо-промежуточного соединения 6 . Затем этот промежуточный продукт разлагается с потерей газообразного азота с образованием восстановленного соединения. Когда используются сильноосновные доноры гидрида, такие как алюмогидрид лития , то депротонирование тозилгидразона может произойти перед доставкой гидрида. Промежуточный анион 7 может подвергаться гидридной атаке, отщепляя сульфинат металла с образованием азоаниона 8 . Он легко разлагается до карбаниона 9 , который протонируется с образованием восстановленного продукта.
Как и в случае исходного восстановления Вольфа-Кишнера, реакция декарбонилирования часто может завершиться неудачей из-за неудачного образования соответствующего тозилгидразона. Это характерно для стерически затрудненных кетонов, как и в случае циклического аминокетона, показанного ниже. [26]
Альтернативные методы восстановления могут быть использованы, когда образование гидразона не удается, включая восстановление тиокетала никелем Ренея или реакцию с триэтилборгидридом натрия .
α,β -Ненасыщенные карбонилтозилгидразоны могут превращаться в соответствующие алкены с миграцией двойной связи. Восстановление протекает стереоселективно с образованием геометрического изомера E. [27]
Очень мягкий метод использует один эквивалент катехолборана для восстановления α,β -ненасыщенных тозилгидразонов. [28]
С помощью дейтериевого мечения исследован механизм восстановления NaBH 3 CN α,β -ненасыщенных тозилгидразонов. Образование алкена инициируется гидридным восстановлением иминий-иона с последующей миграцией двойной связи и экструзией азота, которые происходят согласованным образом. [29] Аллильная диазеновая перегруппировка как заключительная стадия восстановительной 1,3-транспозиции α,β- ненасыщенных тозилгидразонов в восстановленные алкены также может быть использована для создания sp 3 -стереоцентров из аллильных диазенов, содержащих прохиральные стереоцентры. Влияние алкоксистереоцентра приводит к диастереоселективному восстановлению α,β -ненасыщенного тозилгидразона. [30] Авторы предсказали, что диастереоселективный перенос диазенового водорода на одну сторону прохирального алкена может быть усилен во время супрафациальной перегруппировки.
В 2004 году Майерс и его коллеги разработали метод получения N-трет -бутилдиметилсилилгидразонов из карбонилсодержащих соединений. [19] Эти продукты могут быть использованы в качестве превосходной альтернативы гидразонам при превращении кетонов в алканы. Преимуществами этого метода являются значительно более мягкие условия реакции и более высокая эффективность, а также удобство работы. Конденсация 1,2-бис( трет -бутилдиметилсилил)гидразина с альдегидами и кетонами с использованием Sc(OTf) 3 в качестве катализатора протекает быстро и эффективно при температуре окружающей среды. Образование и восстановление N-трет -бутилдиметилсилилгидразонов можно проводить в одном реакторе с высоким выходом.
[Этот рисунок неправильный. Это должен быть TBS-N, а не TBSO-N] Недавно разработанный метод сравнивался непосредственно со стандартными условиями восстановления Хуанга-Минлона Вольфа-Кишнера (гидразингидрат, гидроксид калия, диэтиленгликоль, 195 °C) для стероидного кетона, показанного выше. . Продукт был получен с выходом 79% по сравнению с 91%, полученным при восстановлении через промежуточный N-трет -бутилдиметилсилилгидразон.
Восстановление Вольфа-Кишнера не подходит для чувствительных к основаниям субстратов и при определенных условиях может быть затруднено из-за стерических препятствий вокруг карбонильной группы. Некоторые из наиболее распространенных побочных реакций перечислены ниже.
Часто встречающаяся побочная реакция при восстановлении Вольфа – Кишнера включает образование азина в результате реакции гидразона с карбонильным соединением. Образование кетона можно подавить путем энергичного исключения воды во время реакции. Некоторые из представленных процедур требуют выделения гидразонового соединения перед восстановлением. Это может быть осложнено дальнейшим превращением образующегося гидразона в соответствующий гидразин в процессе очистки продукта. Крам обнаружил, что образованию азина способствует быстрое присоединение предварительно образовавшихся гидразонов к трет -бутоксиду калия в безводном диметилсульфоксиде. [16]
Вторая основная побочная реакция — восстановление кетона или альдегида до соответствующего спирта. После первоначального гидролиза гидразона свободное карбонильное производное восстанавливается алкоксидом до карбинола. В 1924 году Эйзенлор сообщил, что значительные количества гидроксидекалина наблюдались во время попытки восстановления транс-β -декалона Вольфом-Кишнером. [31] В общем, образование спирта можно подавить, исключив воду или добавив избыток гидразина.
Кишнер отметил во время своих первоначальных исследований, что в некоторых случаях α -замещение карбонильной группы может привести к отщеплению с образованием ненасыщенных углеводородов в типичных условиях реакции. Позже Леонард развил эту реакцию и исследовал влияние различных α -заместителей на результат реакции. [21] [32] Он обнаружил, что степень элиминирования увеличивается с увеличением стерической массы уходящей группы. Более того, α -диалкиламинозамещенные кетоны обычно давали смесь продуктов восстановления и элиминирования, тогда как менее основные уходящие группы приводили к образованию исключительно алкенового продукта.
Фрагментация α,β -эпоксидных кетонов до аллильных спиртов превратилась в синтетически полезный процесс, известный как реакция Уортона . [33]
Перегруппировку Гроба напряженных колец, прилегающих к карбонильной группе, наблюдали Эрман и его коллеги. [34] Во время попытки восстановления транс-π- бромкамфоры Вольфа-Кишнера в условиях Крама в качестве единственного продукта был выделен лимонен.
Аналогичным образом может происходить расщепление напряженных колец, соседних с карбонильной группой. Когда 9 β ,19-цикло-5 α -прегнан-3,11,20-трион-3,20-диэтиленкеталь подвергали воздействию условий Хуанга-Минлона, вместо образования 11-дезоксосоединения наблюдалось расширение кольца. [35]
Восстановление Вольфа-Кишнера было применено к общему синтезу скопадульциевой кислоты B, [36], аспидоспермидина [37] [38] и дизидиолида. [39] Модификация Хуанг-Минлона восстановления Вольфа-Кишнера является одним из заключительных этапов синтеза (±)-аспидоспермидина. Карбонильная группа, восстановленная при восстановлении Вольфа – Кишнера, была необходима для предыдущих стадий синтеза. Третичный амид был стабилен в условиях реакции и впоследствии восстанавливался алюмогидридом лития. [38]
Амиды обычно не являются подходящими субстратами для восстановления Вольфа – Кишнера, как показано в приведенном выше примере. Однако Коу и его коллеги обнаружили, что скрученный амид можно эффективно восстановить в условиях Вольфа-Кишнера. [40] Авторы объясняют это наблюдение стереоэлектронным смещением субстрата, который предотвращает образование « анти-Бредтовских » иминиевых ионов и, следовательно, способствует выведению спирта и образованию гидразона. Амидную функциональность в этом напряженном субстрате можно рассматривать как изолированную аминную и кетоновую функциональность, поскольку резонансная стабилизация предотвращается из-за ограничений скручивания. Продукт получали с общим выходом 68% в двухстадийной процедуре.
Трициклическое карбонильное соединение восстанавливали с использованием модификации Хуанга Минлона восстановления Вольфа – Кишнера. [41] Несколько попыток декарбонилирования трициклического аллилацетата, содержащего кетон, не увенчались успехом, и ацетатную функциональность пришлось удалить, чтобы обеспечить восстановление Вольфа-Кишнера. Наконец, аллиловый спирт был установлен посредством оксиплюмбации.
Восстановление Вольфа-Кишнера также использовалось в килограммовом масштабе для синтеза функционализированного имидазольного субстрата. Было исследовано несколько альтернативных методов восстановления, но все протестированные условия остались безуспешными. Были решены проблемы безопасности при крупномасштабном восстановлении Вольфа-Кишнера, и высокооптимизированная процедура позволила получить продукт с хорошим выходом. [42]
Аллильная диазеновая перегруппировка была использована при синтезе фрагмента C 21 –C 34 антаскомицина B. [43] Гидразон селективно восстанавливали катехолбораном, а избыток восстановителя разлагали тиосульфатом натрия. Неочищенный продукт реакции затем обрабатывали ацетатом натрия и получали 1,4- син -изомер.
