Воспалительный синдром восстановления иммунитета

Медицинское состояние

Воспалительный синдром восстановления иммунитета ( ВСВИ ) — это состояние, наблюдаемое в некоторых случаях ВИЧ/СПИДа или иммуносупрессии , при котором иммунная система начинает восстанавливаться, но затем реагирует на ранее приобретенную оппортунистическую инфекцию подавляющей воспалительной реакцией, которая парадоксальным образом ухудшает симптомы инфекции. ^[1]

IRIS также может называться синдромом восстановления иммунитета, болезнью восстановления иммунитета, болезнью восстановления иммунитета и болезнью восстановления иммунитета. ^[2]

Системные или местные воспалительные реакции могут возникать при улучшении иммунной функции. Хотя эта воспалительная реакция обычно самоограничена, существует риск долгосрочных симптомов и смерти, особенно когда вовлечена центральная нервная система . ^{[3] [4]}

Лечение обычно включает в себя контроль симптомов и лечение основной инфекции. В тяжелых случаях IRIS обычно используются кортикостероиды . Важные исключения из использования кортикостероидов включают криптококковый менингит и саркому Капоши , поскольку они связаны с более плохими результатами. ^{[3] [4]}

Механизм

Существует два распространенных сценария IRIS. Первый — «разоблачение» скрытой оппортунистической инфекции. Второй — «парадоксальный» симптоматический рецидив предшествующей инфекции, несмотря на успех микробиологического лечения. Часто при парадоксальном IRIS микробиологические культуры стерильны. В любом сценарии предполагается восстановление антигенспецифического Т-клеточного иммунитета с активацией иммунной системы против сохраняющегося антигена, присутствующего в виде целых организмов, мертвых организмов или детрита. ^[5]

При ВИЧ-инфекции и иммуносупрессии

Подавление Т-клеток CD4 ВИЧ (или иммунодепрессантами) приводит к снижению нормальной реакции организма на определенные инфекции. Это не только затрудняет борьбу с инфекцией, но и может означать, что уровень инфекции, который обычно вызывает симптомы, вместо этого остается необнаруженным (субклиническая инфекция). Если количество CD4 быстро увеличивается (из-за эффективного лечения ВИЧ или устранения других причин иммунодепрессии), внезапное усиление воспалительной реакции вызывает неспецифические симптомы , такие как лихорадка, а в некоторых случаях и ухудшение повреждения инфицированной ткани. ^[5]

Хотя эти симптомы могут быть опасными, они также указывают на то, что у организма теперь больше шансов победить инфекцию. Лучшее лечение этого состояния неизвестно. При парадоксальных реакциях IRIS события обычно спонтанно улучшаются со временем без какой-либо дополнительной терапии. При выявлении IRIS наиболее распространенным лечением является назначение антибиотиков или противовирусных препаратов против инфекционного организма. В некоторых тяжелых случаях для подавления воспаления необходимы противовоспалительные препараты, такие как кортикостероиды , пока инфекция не будет устранена. ^[5]

Инфекции, наиболее часто связанные с IRIS, включают Mycobacterium tuberculosis и криптококковый менингит . Люди, живущие со СПИДом, более подвержены риску IRIS, если они начинают ВААРТПодсказка HAARTвпервые или если они недавно лечились от оппортунистической инфекции (ОИ). Обычно рекомендуется, чтобы, когда у пациентов на момент постановки диагноза ВИЧ изначально низкий уровень Т-клеток CD4 и ОИ, они получали лечение для контроля ОИ до начала ВААРТ примерно через две недели. Это справедливо для большинства ОИ, за исключением ОИ, связанных с центральной нервной системой . ^[5]

У лиц без ВИЧ/СПИДа

После эпидемии ВИЧ/СПИДа в 1980-х годах IRIS в настоящее время в основном ассоциируется с началом лечения ВИЧ с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), также называемой антиретровирусной терапией (АРТ). Однако IRIS все еще может возникнуть при следующих состояниях, которые не связаны с ВИЧ: ^{[3] [6]}

• Реципиенты трансплантатов цельных органов
  • После трансплантации солидных органов (печени, почек, поджелудочной железы и т. д.) пациентам назначают иммунодепрессанты , такие как такролимус или циклоспорин . Эти препараты воздействуют на иммунные клетки CD4 , подавляя их функцию. Считается, что IRIS у этих пациентов возникает из-за провоспалительной реакции после отмены иммунодепрессантов. Распространенными инфекциями, связанными с IRIS у этих пациентов, являются криптококкоз , цитомегаловирус (ЦМВ) и туберкулез . ^{[3] [6]}
• Пациенты с нейтропенией
  • Когда абсолютное количество нейтрофилов (ANC) составляет менее 500 на микролитр, существует повышенный риск грибковых и вирусных оппортунистических инфекций (OI), таких как Aspergillus или CMV . Пока у пациента подавлен иммунитет, эти инфекции могут оставаться латентными и бессимптомными. Однако, когда ANC улучшается, инфекции могут стать симптоматическими и проявиться как IRIS. Распространенными инфекциями, связанными с IRIS у этих пациентов, являются инвазивный легочный аспергиллез и хронический диссеминированный кандидоз . ^{[3] [6]}
• Пациенты после родов
  • Во время беременности иммунная система относительно подавлена, чтобы предотвратить отторжение плода или выкидыши . В непосредственном послеродовом периоде (от 3 до 6 недель) этот процесс обращается вспять, что приводит к относительному провоспалительному состоянию. В этот период существует повышенный риск IRIS. Распространенные инфекции, связанные с IRIS у этих пациентов, включают криптококкоз , реактивацию вируса папилломы человека , вирус герпеса , туберкулез , проказу , вирусный гепатит . В этот период также могут возникать вспышки аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит . ^{[3] [6]}
• Пациенты, принимающие антагонисты фактора некроза опухоли
  • Пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями ( болезнь Крона , язвенный колит , саркоидоз и т. д.) часто лечатся антагонистами ФНО , такими как инфликсимаб , адалимумаб и этанерцепт . Факторы некроза опухоли имеют решающее значение в активации макрофагов и последующем образовании гранулемы . Поэтому антагонисты ФНО ослабляют иммунный ответ хозяина против инфекций, таких как туберкулез . Пока пациент принимает антагонисты ФНО, эти инфекции могут оставаться латентными и бессимптомными. Однако, когда прием этих лекарств прекращается, может возникнуть сопутствующая провоспалительная реакция, приводящая к раскрытию инфекции. ^{[3] [6]}

При криптококковом менингите

ВСВИ особенно проблематичен при криптококковом менингите , поскольку ВСВИ встречается довольно часто и может привести к летальному исходу. ^[7]

IRIS был описан у иммунокомпетентных хозяев, у которых менингит вызван Cryptococcus gattii и Cryptococcus neoformans var. grubii , экологическими грибами, которые часто поражают иммунокомпетентных хозяев. Через несколько недель или даже месяцев после надлежащего лечения происходит внезапное ухудшение с ухудшением симптомов менингита и прогрессированием или развитием новых неврологических симптомов. ^{[ необходима цитата ]}

Магнитно-резонансная томография показывает увеличение размера поражений мозга, а также увеличение отклонений в СМЖ (количество лейкоцитов, белок, глюкоза). Культура СМЖ обычно стерильна, и нет увеличения титра криптококкового антигена в СМЖ. ^[8]

Усиливающееся воспаление может привести к повреждению мозга или стать причиной летального исхода. ^{[9] [10] [11]}

Общий механизм, лежащий в основе IRIS, заключается в усилении воспаления, поскольку восстанавливающаяся иммунная система распознает антигены грибка, поскольку иммуносупрессия отменяется. Криптококковый IRIS имеет три фазы:

1. до начала ВААРТ , при слабом воспалении спинномозговой жидкости (СМЖ) и дефектах клиренса антигенов;
2. во время первоначального восстановления иммунитета ВААРТ с провоспалительной сигнализацией антигенпрезентирующими клетками без эффекторного ответа; и
3. при IRIS, цитокиновый шторм с преобладающим ответом интерферона-гамма Т-хелперов 1-го типа . ^{[7] [8] [12]}

Три клинических предиктора риска парадоксального ВСВИ, связанного с криптококковой инфекцией, включают: ^{[ необходимая ссылка ]}

1. отсутствие начального плеоцитоза СМЖ (т.е. низкое количество лейкоцитов в СМЖ);
2. повышенный С-реактивный белок ;
3. неспособность стерилизовать цереброспинальную жидкость до восстановления иммунитета.

IRIS может быть причиной парадоксально худших результатов криптококкового менингита у иммунокомпетентных по сравнению с иммунокомпрометированными хозяевами, у которых Cryptococcus neoformans является обычным патогеном. Лечение системными кортикостероидами во время IRIS может быть полезным для предотвращения смерти или прогрессирующего неврологического ухудшения. Назначение стероидов лицам с неэффективностью противогрибкового лечения/криптококковым рецидивом (у которых культуры СМЖ не стерильны) может быть фатальной ятрогенной ошибкой. ^[13]

Признаки и симптомы

Клинические проявления IRIS изменчивы и обычно зависят от основного OI . Общие признаки, которые могут присутствовать, включают клиническое ухудшение после начала АРТ и локализованное воспаление тканей . Системная воспалительная реакция может присутствовать или отсутствовать. ^[14] Большинство случаев IRIS возникают в течение 4–8 недель после начала или изменения АРТ. ^[15] Однако были зарегистрированы случаи от 3 дней до нескольких месяцев или даже лет после начала АРТ. ^[16]

В следующей таблице описываются основные и второстепенные проявления зарегистрированных основных ОИ. ^[4]

Диагноз

Диагноз синдрома восстановления иммунитета ставится на основании клинических данных. ^[17] Универсального определения синдрома восстановления иммунитета не существует, однако существует общее мнение, что для постановки диагноза необходимо наличие большинства из следующих критериев: ^[17]

• Наличие СПИДа с низким количеством CD4 до лечения , обычно <100 клеток/мкл. Исключением является наличие инфекции Mycobacterium tuberculosis , которая может быть реактивирована с количеством клеток CD4 >200 клеток/мкл. ^[17]
• Снижение уровня РНК ВИЧ-1 от исходного уровня или увеличение количества CD4 после начала АРТ ^[17]
• Нет доказательств лекарственно-устойчивой инфекции, бактериальной суперинфекции , нежелательной лекарственной реакции , несоблюдения пациентом режима лечения или снижения уровня препарата в сыворотке (из-за взаимодействия препаратов или мальабсорбции). ^[17]
• Клинические симптомы, соответствующие воспалительному состоянию ^[17]
• Временная связь между началом АРТ и появлением симптомов ^[17]

Дифференциальная диагностика синдрома восстановления иммунитета (СВИ) широка, учитывая его разнообразные проявления. ^[18] Состояния, которые могут проявляться аналогично СВИ, включают: побочные эффекты лекарственных препаратов, прогрессирование первоначального ОИ, вызванное резистентностью к лекарственным препаратам или несоблюдением пациентом режима лечения, а также развитие нового ОИ. ^[18]

Управление

Легкая форма ИРИС

• При легких симптомах лечение направлено на лечение основной инфекции и симптоматическое лечение. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут использоваться для облегчения воспалительных симптомов, таких как лихорадка или боль. Дренирование абсцесса, иссечение болезненных и воспаленных лимфатических узлов и ингаляционные кортикостероиды при бронхоспазме от легкого воспаления легких также могут использоваться при наличии показаний. ^{[3] [4]}

Тяжелая форма ИРИС

• При тяжелом IRIS симптомы могут привести к постоянной инвалидности или смерти. Лечение снова включает антимикробное лечение против основной инфекции. Кортикостероиды являются наиболее часто используемым вмешательством в этих случаях, поскольку они работают для подавления воспалительной реакции, наблюдаемой при IRIS, хотя существует ограниченное количество исследований их эффективности. Руководства рекомендуют проводить анализ риска/пользы до начала приема кортикостероидов, особенно принимая во внимание сопутствующие заболевания пациента. Распространенными побочными эффектами кортикостероидов являются гипергликемия , гипертония , изменения психического состояния , ухудшение существующей инфекции и повышенный риск новой инфекции. Важными исключениями являются случаи криптококкового IRIS с ухудшением симптомов менингита (дефекты черепных нервов, изменения слуха или зрения) и случаи саркомы Капоши . В этих случаях кортикостероиды не следует использовать, поскольку было показано, что они ухудшают результаты. ^{[3] [4]}
• Рекомендуется продолжать АРТ, за исключением самых тяжелых случаев ВСВИ. Прекращение АРТ может быть рассмотрено в случаях ВСВИ, представляющих угрозу для жизни, которые не улучшаются кортикостероидами, обычно при ВСВИ, связанном с центральной нервной системой. Прекращение АРТ увеличивает риск приобретения нового ОИ и повторного развития ВСВИ при возобновлении АРТ. ^{[3] [4]}

Прогноз

Уровень смертности при IRIS составляет 4,5%. ^[19] Уровень смертности варьируется и зависит от сопутствующего OI, степени иммуносупрессии , географии и доступа к лечению. IRIS, поражающий центральную нервную систему , обычно ассоциируется с самыми высокими показателями смертности (13-75%). ^{[19] [20]}

История

IRIS был обнаружен в 1980-х годах, когда врачи отметили парадоксальное симптоматическое ухудшение у пациентов, лечившихся от туберкулеза легких и проказы . ^[3] У пациентов с туберкулезом легких наблюдалось усиление лихорадки, потеря веса, одышка и утомляемость, а у пациентов с проказой — ухудшение поражений кожи. ^[3] Хотя механизм в то время был неясен, эти наблюдения были приписаны провоспалительному состоянию, вызванному началом лечения. ^[3]

У летучих мышей, выздоравливающих от синдрома белого носа

Летучие мыши, выздоравливающие от синдрома белого носа (WNS), могут быть первым известным естественным проявлением IRIS, согласно отчету, опубликованному USGS. ^[21] WNS типично характеризуется кожной инфекцией грибка Pseudogymnoascus destructans во время спячки, когда иммунная система естественным образом подавляется, чтобы сохранить энергию в течение зимы. Это исследование предполагает, что летучие мыши, подвергающиеся интенсивному воспалению в месте инфекции после возвращения к эутермии, являются формой IRIS. ^[22]

Смотрите также

• Список кожных заболеваний
• Реакция Яриша-Герксгеймера , еще один системный воспалительный синдром, возникающий после лечения антимикробными препаратами.

Ссылки

1. Shelburne SA, Visnegarwala F, Darcourt J, Graviss EA, Giordano TP, White AC, Hamill RJ (март 2005 г.). «Частота возникновения и факторы риска воспалительного синдрома восстановления иммунитета во время высокоактивной антиретровирусной терапии». AIDS . 19 (4): 399–406. doi : 10.1097/01.aids.0000161769.06158.8a . PMID  15750393. S2CID  2062992.
2. Wolfe C (2023). Post TW (ред.). Воспалительный синдром восстановления иммунитета . Уолтем, Массачусетс: UpToDate.
3. Thapa S, Shrestha U (2022). "Воспалительный синдром восстановления иммунитета". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  33620872. Получено 2023-02-09 .
4. Brust JC, McGowan JP, Fine SM, Merrick ST, Radix AE, Vail RM и др. (2021). Лечение воспалительного синдрома восстановления иммунитета (IRIS). Клинические рекомендации Института СПИДа Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк. Балтимор (Мэриленд): Университет Джонса Хопкинса. PMID  34029021.
5. Bohjanen PR, Boulware DR (2008). "ВИЧ-иммунный воспалительный синдром восстановления". Global HIV/AIDS Medicine . стр. 193–205. doi :10.1016/B978-1-4160-2882-6.50022-8. ISBN 978-1-4160-2882-6.
6. Sun HY, Singh N (август 2009). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета у пациентов с иммунодефицитом, не являющихся ВИЧ». Current Opinion in Infectious Diseases . 22 (4): 394–402. doi :10.1097/QCO.0b013e32832d7aff. PMID  19483618. S2CID  206001177.
7. Boulware DR, Meya DB, Bergemann TL, Wiesner DL, Rhein J, Musubire A и др. (декабрь 2010 г.). «Клинические особенности и сывороточные биомаркеры при воспалительном синдроме восстановления иммунитета ВИЧ после криптококкового менингита: проспективное когортное исследование». PLOS Medicine . 7 (12): e1000384. doi : 10.1371/journal.pmed.1000384 . PMC 3014618 . PMID  21253011. 
8. Boulware DR, Bonham SC, Meya DB, Wiesner DL, Park GS, Kambugu A и др. (сентябрь 2010 г.). «Недостаток начального воспаления спинномозговой жидкости при криптококковом менингите связан с последующим воспалительным синдромом восстановления иммунитета». Журнал инфекционных заболеваний . 202 (6): 962–970. doi :10.1086/655785. PMC 2924457 . PMID  20677939. 
9. Лейн М., Макбрайд Дж., Арчер Дж. (август 2004 г.). «Позднее ухудшение, реагирующее на стероиды, при менингите, вызванном Cryptococcus neoformans variation gattii». Неврология . 63 (4): 713–714. doi :10.1212/01.wnl.0000134677.29120.62. PMID  15326249. S2CID  42308361.
10. Эйнзидель Л., Гордон Д.Л., Дайер-младший (октябрь 2004 г.). «Парадоксальная воспалительная реакция при лечении менингита Cryptococcus neoformans var. gattii у ВИЧ-серонегативной женщины». Клинические инфекционные болезни . 39 (8): e78–e82. дои : 10.1086/424746 . PMID  15486830.
11. Ecevit IZ, Clancy CJ, Schmalfuss IM, Nguyen MH (май 2006 г.). «Плохой прогноз криптококкоза центральной нервной системы среди пациентов без иммунодефицита: призыв к лучшему распознаванию заболевания и оценке дополнительных средств к противогрибковой терапии». Clinical Infectious Diseases . 42 (10): 1443–1447. doi : 10.1086/503570 . JSTOR  4484756. PMID  16619158.
12. Wiesner DL, Boulware DR (декабрь 2011 г.). «Синдром воспалительной реконструкции иммунитета, связанный с криптококком (IRIS): патогенез и его клинические проявления». Current Fungal Infection Reports . 5 (4): 252–261. doi :10.1007/s12281-011-0064-8. PMC 3289516 . PMID  22389746. 
13. Мусубире АК, Мейя Б.Д., Майанджа-Кизза Х., Луканде Р., Виснер Л.Д., Бохьянен П., Р. Боулвар Р.Д. (июнь 2012 г.). «Проблемы диагностики и лечения криптококкового воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) в условиях ограниченных ресурсов». Африканские науки о здоровье . 12 (2): 226–230. дои : 10.4314/ahs.v12i2.23. ПМЦ 3462548 . ПМИД  23056032. 
14. Walker NF, Scriven J, Meintjes G, Wilkinson RJ (февраль 2015 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов». HIV/AIDS: Research and Palliative Care . 7 : 49–64. doi : 10.2147/HIV.S42328 . PMC 4334287. PMID  25709503 . 
15. Бретон Г., Дюваль Х., Эстелла К., Поалетти Х., Бонне Д., Мвондо Мвондо Д. и др. (декабрь 2004 г.). «Детерминанты воспалительного синдрома восстановления иммунитета у пациентов с туберкулезом, инфицированных ВИЧ типа 1, после начала антиретровирусной терапии». Клинические инфекционные заболевания . 39 (11): 1709–1712. doi : 10.1086/425742 . PMID  15578375.
16. Лортолари О, Фонтане А, Мемен Н, Мартин А, Ситбон К, Дромер Ф (июль 2005 г.). «Заболеваемость и факторы риска воспалительного синдрома восстановления иммунитета, осложняющего ВИЧ-ассоциированный криптококкоз во Франции». AIDS . 19 (10): 1043–1049. doi : 10.1097/01.aids.0000174450.70874.30 . PMID  15958835. S2CID  20343917.
17. Хэддоу Л.Дж., Истербрук П.Дж., Мосам А., Ханиле Н.Г., Парбузинг Р., Мудли П., Муса М.Ю. (ноябрь 2009 г.). «Определение воспалительного синдрома восстановления иммунитета: оценка мнения экспертов по сравнению с двумя определениями случаев в когорте из Южной Африки». Клинические инфекционные болезни . 49 (9): 1424–1432. дои : 10.1086/630208 . ПМИД  19788360.
18. Shelburne SA, Hamill RJ, Rodriguez-Barradas MC, Greenberg SB, Atmar RL, Musher DW и др. (май 2002 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета: возникновение уникального синдрома во время высокоактивной антиретровирусной терапии». Medicine . 81 (3): 213–227. doi : 10.1097/00005792-200205000-00005 . PMID  11997718. S2CID  39597801.
19. Müller M, Wandel S, Colebunders R, Attia S, Furrer H, Egger M (апрель 2010 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета у пациентов, начинающих антиретровирусную терапию при ВИЧ-инфекции: систематический обзор и метаанализ». The Lancet. Инфекционные заболевания . 10 (4): 251–261. doi :10.1016/S1473-3099(10)70026-8. PMC 4183458. PMID  20334848 . 
20. Bahr N, Boulware DR, Marais S, Scriven J, Wilkinson RJ, Meintjes G (декабрь 2013 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета центральной нервной системы». Current Infectious Disease Reports . 15 (6): 583–593. doi :10.1007/s11908-013-0378-5. PMC 3883050. PMID  24173584 . 
21. «Восстановление летучих мышей с синдромом белого носа может представлять трудности, аналогичные тем, которые возникают у некоторых выздоравливающих пациентов со СПИДом» (пресс-релиз). USGS. 19 ноября 2012 г. Архивировано из оригинала 26 апреля 2020 г. Получено 22 февраля 2020 г.
22. Meteyer CU, Barber D, Mandl JN (ноябрь 2012 г.). «Патология у эутермных летучих мышей с синдромом белого носа предполагает естественное проявление воспалительного синдрома восстановления иммунитета». Вирулентность . 3 (7): 583–588. doi :10.4161/viru.22330. PMC 3545935. PMID  23154286 . 

Дальнейшее чтение

• Чан РК, Чио МТ, Ко ХЙ (2018). «Кожные проявления ВИЧ-инфекции». В Bolognia J, Schaffer JV, Cerroni L (ред.). Дерматология . Elsevier Health Sciences. стр. 1378. ISBN 978-0-7020-6342-8OCLC 1016978099. Воспалительный  синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)