Галантамин представляет собой тип ингибитора ацетилхолинэстеразы . Это алкалоид , добываемый из луковиц и цветков Galanthus nivalis (подснежник обыкновенный), Galanthus caucasicus ( подснежник кавказский ), Galanthus woronowii (подснежник Воронова) и других представителей семейства Amaryllidaceae , таких как нарцисс ( нарцисс ), Leucojum aestivum ( снежинка) и Lycoris, включая Lycoris radiata (красная паутинная лилия). [4] Его также можно получить синтетическим путем .
Галантамин прежде всего известен своей способностью замедлять снижение когнитивных функций . Он используется в клинических целях для лечения ранней стадии болезни Альцгеймера и нарушений памяти , хотя его эффективность при более поздних стадиях деменции ограничена . [5] [6] [7] [8]
Он работает за счет увеличения количества нейромедиатора, называемого ацетилхолином , за счет ингибирующей активности фермента ацетилхолинэстеразы , известного как расщепитель ацетилхолина. Это повышает и продлевает уровень ацетилхолина, усиливая нейромодулирующую функциональность ацетилхолина , впоследствии улучшая функциональность различных когнитивных функций , в которых участвует ацетилхолин, таких как обработка памяти, рассуждение и мышление . [5] Это лекарство, отпускаемое по рецепту и принимаемое перорально, а также продается без рецепта. [5] [7] Галантамин может вызывать серьезные побочные эффекты , такие как желудочное кровотечение, повреждение печени или боль в груди. [5] [7] [8]
Галантамин был впервые выделен из луковиц Galanthus nivalis (подснежник обыкновенный) в Советском Союзе в 1940-х годах. [9] Активный ингредиент был извлечен, идентифицирован и изучен, в частности, в отношении свойств ингибирования ацетилхолинэстеразы (АХЭ). [10] [11] Первый промышленный процесс был разработан в 1959 году. [12] [13] Однако только в 1990-х годах полномасштабный синтез был масштабирован и оптимизирован. [14]
Галантамин показан для лечения легкой и умеренной сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. [5] [6] Первым, кто извлек галантамин и выдвинул теорию его полезности в медицине, был болгарский химик Димитар Пасков в 1959 году. В США он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами как безопасный и эффективный для лечения легкая и умеренная деменция. [7] [16] Как и другие ингибиторы холинэстеразы, галантамин может быть неэффективен для лечения легких когнитивных нарушений. [17]
FDA считает, что галантамин имеет двойной статус: как лекарство, отпускаемое по рецепту, и как безрецептурная пищевая добавка . [7] [18]
Болезнь Альцгеймера характеризуется нарушением холинергической функции. [5] [7] Одна из гипотез заключается в том, что это нарушение способствует когнитивному дефициту, вызванному заболеванием. Эта гипотеза лежит в основе использования галантамина в качестве холинергического усилителя при лечении болезни Альцгеймера. [5] [7] Галантамин ингибирует ацетилхолинэстеразу, фермент, гидролизующий ацетилхолин. [5] [7] В результате ингибирования ацетилхолинэстеразы галантамин увеличивает доступность ацетилхолина для синаптической передачи. [7] Кроме того, галантамин связывается с аллостерическими сайтами никотиновых рецепторов, что вызывает конформационные изменения. [19] Эта аллостерическая модуляция увеличивает реакцию никотиновых рецепторов на ацетилхолин. [7] Активация пресинаптических никотиновых рецепторов увеличивает высвобождение ацетилхолина, что еще больше увеличивает доступность ацетилхолина. [7] Конкурентное ингибирование галантамином ацетилхолинэстеразы и аллостерической никотиновой модуляции служит двойным механизмом действия. [19]
Чтобы снизить распространенность негативных побочных эффектов, связанных с галантамином, таких как тошнота и рвота , можно использовать схему повышения дозы. [20] Использование схемы повышения дозы было хорошо принято в странах, где используется галантамин. [20] Схема повышения дозы для лечения болезни Альцгеймера включает рекомендуемую начальную дозу галантамина в таблетках по 4 мг, принимаемую два раза в день (8 мг/день). [5] Минимум через 4 недели дозировка может быть увеличена до 8 мг два раза в день (16 мг/день). [5] Минимум через 4 недели приема 16 мг/день лечение можно увеличить до 12 мг два раза в день (24 мг/день). [5] Увеличение дозировки основано на оценке клинической пользы, а также переносимости предыдущей дозы. [5] Если лечение прерывается более чем на три дня, процесс обычно возобновляется, начиная с начальной дозы и увеличивая ее до текущей дозы. [5] Было обнаружено, что оптимальной дозой является дозировка 16–24 мг/день. [21]
В декабре 2023 года FDA одобрило NDA для пролекарства галантамина под названием ALPHA-1062. АЛЬФА-1062 всасывается в тонком кишечнике как инертный препарат. Связывание с АХЭ в желудочно-кишечной нервной системе блокируется добавлением бензоилового эфира к галантамину. Это уменьшает большинство распространенных побочных эффектов галантамина. После абсорбции АЛЬФА-1062 метаболизируется в печени до активного препарата и галантамина и переносится в мозг по системе кровообращения. [22]
Продукт поставляется в рецептурной форме только в таблетках для приема два раза в день, в капсулах пролонгированного действия для приема один раз в день и в виде раствора для перорального применения. [5] Галантамин продается через Интернет в виде добавки в виде таблеток и капсул. [7]
Профиль побочных эффектов галантамина включает возможность аллергических реакций , включая крапивницу , отек лица или горла и кожную сыпь. [5] [23] Использование галантамина может вызвать боль в груди, кровавую мочу, желудочное кровотечение и повреждение печени, а также другие побочные эффекты. [5] [23] Распространенными побочными эффектами считаются тошнота, рвота, диарея, головокружение и головная боль. [24]
Постепенное титрование в течение более трех месяцев может обеспечить длительную переносимость у некоторых людей. [25]
Галантамин имеет широкий спектр взаимодействий с другими лекарствами и медицинскими расстройствами, что требует тщательной оценки между врачом и пациентом. [23]
Химическая структура галантамина содержит третичный амин . При нейтральном pH этот третичный амин часто связывается с водородом и проявляется главным образом в виде иона аммония. [5]
Галантамин является мощным аллостерическим потенцирующим лигандом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов человека (нАХР) α 4 β 2 , α 3 β 4 и α6β4 и куриных/мышиных нАХР α 7 / 5-НТ 3 в определенных областях мозга. [5] [26] При связывании с аллостерическим сайтом nAChR происходит конформационное изменение, которое увеличивает реакцию рецепторов на ацетилхолин. [7] Эта модуляция никотиновых холинергических рецепторов на холинергических нейронах, в свою очередь, вызывает увеличение количества высвобождаемого ацетилхолина. [27] Однако недавние исследования показывают, что галантамин функционально не действует на человеческие nAChR α 4 β 2 или α 7 в качестве положительного аллостерического модулятора. [28] [29]
Галантамин также действует как слабый конкурентный и обратимый ингибитор холинэстеразы во всех частях тела. [5] Ингибируя ацетилхолинэстеразу, он увеличивает концентрацию и, следовательно, действие ацетилхолина в определенных частях мозга. Эффекты галантамина на нАХР и дополнительное ингибирование ацетилхолинэстеразы представляют собой двойной механизм действия. Предполагается, что это действие может облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера.
Галантамин в чистом виде представляет собой белый порошок. Трехмерная структура с атомным разрешением комплекса галантамина и его мишени, ацетилхолинэстеразы, была определена методом рентгеновской кристаллографии в 1999 году (код PDB: 1DX6; см. комплекс). [30] Нет никаких доказательств того, что галантамин изменяет течение основного процесса деменции. [31]
Абсорбция галантамина быстрая и полная, фармакокинетика линейная. Он хорошо всасывается, его абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет от 80 до 100%. Конечный период полувыведения составляет семь часов. Пиковый эффект ингибирования ацетилхолинэстеразы был достигнут примерно через час после однократного перорального приема 8 мг у некоторых здоровых добровольцев.
Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания галантамина, но не влияет на степень всасывания. [19]
Связывание галантамина с белками плазмы составляет около 18%, что является относительно низким показателем.
Примерно 75% дозы галантамина метаболизируется в печени. Исследования in vitro показали, что печеночные CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в метаболизме галантамина. В течение 24 часов после внутривенного или перорального введения примерно 20% дозы галантамина выводится с мочой в непрореагировавшем виде. [19]
У человека существует несколько путей метаболизма галантамина. [26] Эти пути приводят к образованию ряда различных метаболитов. [26] Один из метаболитов, который может возникнуть, может образоваться в результате глюкуронидирования галантамина. [26] Кроме того, галантамин может подвергаться окислению или деметилированию по атому азота, образуя два других возможных метаболита. [26] Галантамин может подвергаться деметилированию по атому кислорода, образуя промежуточное соединение, которое затем может подвергаться глюкуронидации или сульфатной конъюгации. [26] Наконец, галантамин может окисляться, а затем восстанавливаться, прежде чем окончательно подвергнуться деметилированию или окислению по атому азота, или деметилированию и последующему глюкуронидированию по атому кислорода. [26]
Что касается Разадина ER, препарата для приема один раз в день, у лиц с медленным метаболизмом CYP2D6 воздействие препарата было примерно на 50% выше, чем у лиц с активным метаболизмом. Около 7% населения имеют эту генетическую мутацию; однако, поскольку препарат титруется индивидуально в зависимости от переносимости, для этой группы населения не требуется специальной корректировки дозы.
Поскольку галантамин метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4, ингибирование любого из этих изоферментов приведет к усилению холинергического эффекта галантамина. [19] Ингибирование этих ферментов может привести к побочным эффектам. [19] Было обнаружено, что пароксетин , ингибитор CYP2D6, увеличивает биодоступность галантамина на 40%. [19] Ингибиторы CYP3A4 кетоконазол и эритромицин увеличивали биодоступность галантамина на 30% и 12% соответственно. [19]
Поскольку алкалоид выделяют из растительных источников, содержащих небольшие количества (0,1%) по массе, выходы экстракции низкие. [32] Хотя галантамин можно производить из природных ресурсов, он также имеет множество промышленных синтезов, например, компаниями Janssen , Ortho-McNeil Pharmaceutical , Shire и Takeda Pharmaceutical Company . [33]
Токсичность органофосфатов обусловлена прежде всего их действием как необратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы. [34] Ингибирование ацетилхолинэстеразы приводит к увеличению уровня ацетилхолина, поскольку фермент больше не может катализировать его расщепление. [34] В периферической нервной системе накопление ацетилхолина может вызвать чрезмерную стимуляцию мускариновых рецепторов с последующей десенсибилизацией никотиновых рецепторов. [34] Это приводит к тяжелым фасцикуляциям скелетных мышц (непроизвольным сокращениям). [34] Воздействие на центральную нервную систему включает беспокойство , беспокойство, спутанность сознания , атаксию , тремор , судороги , кардиореспираторный паралич и кому . [34] Как обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, галантамин может служить эффективным средством лечения отравления фосфорорганическими соединениями, предотвращая необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы. [34] Кроме того, галантамин обладает противосудорожными свойствами, что может сделать его еще более желательным в качестве противоядия. [34]
Исследования, частично поддерживаемые армией США, привели к подаче заявки на патент США на использование галантамина и/или его производных для лечения отравлений фосфорорганическими соединениями . [34] Показания к использованию галантамина в заявке на патент включают отравление нервно-паралитическими веществами , «включая, помимо прочего, зоман , зарин , а также агенты VX , табун и «Новичок ». Галантамин изучался в исследовании, упомянутом в заявке на патент, для использования вместе с хорошо известным антидотом нервно-паралитического вещества атропином . По мнению исследователей, неожиданное синергическое взаимодействие произошло между галантамином и атропином в количестве 6 мг/кг и выше. Увеличение дозы галантамина с 5 до 8 мг/кг уменьшало дозу атропина, необходимую для защиты экспериментальных животных от токсичности зомана в дозах, в 1,5 раза превышающих дозу, обычно необходимую для гибели половины экспериментальных животных. [35]
Было показано, что галантамин, назначаемый в дополнение к рисперидону детям с аутизмом, улучшает некоторые симптомы аутизма, такие как раздражительность, летаргия и социальная изоляция. [36] Кроме того, считается, что холинергические и никотиновые рецепторы играют роль в процессах внимания. [37] Некоторые исследования отметили, что холинергическая и никотиновая терапия улучшают внимание у детей с аутизмом. [37] Таким образом, предполагается, что механизм двойного действия галантамина может иметь аналогичный эффект при лечении аутичных детей и подростков. [37]
Галантамин может иметь ограниченное применение для снижения побочных эффектов анестетиков кетамина и диазепама . В одном исследовании контрольной группе пациентов давали кетамин и диазепам , а затем перенесли анестезию и операцию. [38] Экспериментальной группе давали кетамин , диазепам и нивалин (активным ингредиентом которого является галантамин). [38] Степень сонливости и дезориентации в двух группах оценивалась через 5, 10, 15, 30 и 60 минут после операции. [38] Группа, принимавшая нивалин, оказалась более бодрой через 5, 10 и 15 минут после операции. [38]
Известно, что галантамин обладает онейрогенными свойствами. Исследования продемонстрировали его потенциал для улучшения запоминания снов , самосознания и яркости сновидений. Улучшение таких свойств сновидений может способствовать индукции осознанных сновидений . [39] [40]
